亲核氟化反应的研究进展

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氟化反应的机理及其在有机合成中的应用

氟化反应的机理及其在有机合成中的应用一、氟化反应与氟原子的电性氟原子的电性极强，正因其直接的泡利排斥（Pauli repulsion）表现出极高的亲核性，给化学反应带来了独特的特点。

1. 物种的亲核性有机化学合成中氟化反应沿袭了传统的核磁作用，与分子的亲核性质相关。

若电子云密度高，空间较宽松，较容易受到亲核反应的影响。

2. 电子亲合性和反应物的电名称由于氟原子具有极高的电子亲合性，电子爱在亲电子反应中流失快速。

而反应物种的电名称则对反应态的不同产物类型产生直接影响。

二、有机化合物中氟化反应的分类根据反应特点和产品类型，氟化反应可分为许多种类。

1. 消除反应消除反应是最古老和普遍应用的氟化合成反应之一，通过与邻位的氢离子热力竞争，削弱了醇或醚，醛或酮等种类中已有的氢键作用，将 FL 引入产物中。

示例：2. 亲电性氟化反应亲电性氟化反应是负电性物种介导下的氟化合成的一种类型。

在这类反应中，FL 对 C=C 或 C=O 化奇的亲末基团反应，其产物通常是α-氟化物。

示例：3. 难度较大氟化反应虽然在现有的加氟剂条件下，氟化反应已经能够做到目标产品较为具体化，但仍存在许多反应难点，如硬度问题、瓶颈阻力以及选择性等。

这种类型的氟化反应通常被称为“特殊氟化反应”。

示例：三、氟化反应在有机合成中的应用氟是最具腕力的元素之一，其在许多有机合成实践中有着广泛的应用前景。

虽然这种元素的高度反应性需要更高难度的化学技术，但目前已有越来越多的化学公司致力于研究氟化反应技术，包括在有机合成和药物研究中的应用。

在核药物、药物抗癌疗法、草药提取、农药和化妆品工业中的应用更是越来越多。

在药学研究中，氟原子已成为属于的典型基团，并被广泛应用于化学类似物的设计和制造中。

此外，氟原子还能提高化合物的溶解度和生物利用率，并减少毒性，因此对于从头合成（de novo synthesis）衍生药物方案是至关重要的。

在化学工业与农业中，有机氟化合物的化学性更为强劲，其可有效地对硬化电阻、催化剂、晶格表面和很多其他需要通过强大检测技术和特殊氟碳化合物进行替代的难性材料进行研究。

碱促进氟代芳烃亲核取代反应的应用研究

碱促进氟代芳烃亲核取代反应的应用研究碱促进氟代芳烃亲核取代反应是一种重要的有机化学反应，它可以把氟代芳烃（如氟化苯）取代到亲核中，从而产生不同的结构。

在近年来，碱促进氟代芳烃亲核取代反应在有机合成中发挥着越来越重要的作用，并且在金属有机化学和合成生物学领域得到了广泛应用。

因此，有必要开展碱促进氟代芳烃亲核取代反应的研究，深入了解其机理和应用。

碱促进氟代芳烃亲核取代反应是一种可以将氟代芳烃（如氟化苯）与活性的碳原子（如醇、醛、酮、腙等）取代的反应。

碱促进剂通常是碘化钠或碘化钾，用来加速反应，以降低反应的活化能。

一般而言，碱促进反应的活性有好几种，如烷基芳基醚、芳基醚、芳基腙等碳原子。

碱促进氟代芳烃亲核取代反应速度很快，反应活性高，但也有一些缺点，如反应分子杂质和溶剂。

碱促进氟代芳烃亲核取代反应有广泛的应用。

它可以用来合成活性分子，如有机染料、有机半导体、药物、杀虫剂等，并且可用于合成复杂的芳香烃、碳酸酯和酯等有机分子。

此外，这种反应还可以用来制备聚合物，从而制备药物载体。

在碱促进氟代芳烃亲核取代反应的研究中，研究人员着重关注活性中间体的形成与氟代芳烃的取代等方面的研究，以及中间体与产物的转化机理，并尝试对其进行机理的探索。

此外，研究人员还从各种角度探索碱促进反应，如反应温度、活性取代基、反应时间和催化剂等参数的影响。

同时，研究人员还尝试利用催化剂及其他促进剂来增强反应效率，并建立不同类型的反应模式，以更好地掌握反应机理。

除了以上研究，研究人员还进行了生物合成中的碱促进氟代芳烃亲核取代反应的研究，以期获得更多的应用。

生物合成中，碱促进反应可以在更低的温度下进行，使得在脂质体中存在的脂肪酸和脂肪醇不会发生反应。

因此，生物合成中采用碱促进氟代芳烃亲核取代反应可以避免与脂肪酸和脂肪醇发生反应而受损，从而提高产物收率。

研究表明，碱促进氟代芳烃亲核取代反应可以有效地合成大量有机分子，在有机合成及生物合成中得到了广泛应用。

suzuki反应的研究和应用进展

Suzuki反应的研究和应用进展李健摘要：近年来suzuki偶联反应在有机合成中体现出了越来越重要的作用，也是有机合成研究的热点。

本文综述了该反应的研究和应用进展。

关键词：suzuki反应，研究，应用Abstract:In recent years, the Suzuki coupling reaction incarnates more and more important role in organic synthesis research. And it is one of the central issues of organic synthesis. In this paper the latest study of the Suzuki coupling reaction and their applications are reviewed.Key words: Suzuki coupling reaction, research, application一、前言芳基—芳基的偶联反应是现在合成中重要的手段之一，这些片段在天然产物的合成中是和常见的（例如生物碱），在制药和农药，染料中都是经常见的。

[27]近几年来Mizoroki–Heck反应和Suzuki–Miyaura反应已经成为芳基偶联的常用的方法，传统的方法都是通过活化C—H键来实现C-C键的形成，而直接偶联的方法更具原子经济性。

[40]现在通过许多的金属试剂都可以实现偶联反应，这种方法提供了一种基础普通的合成方法。

1972年，Kumada、Tamato和Corriu独自报道了烯基或芳基的卤化物与有机镁的反应可以被Ni（Ⅱ）的化合物显著的催化。

Kochi报道了Fe（Ⅲ）可以有效的催化格氏试剂和卤代烯烃的偶联反应。

Murahashi 首先报道了Pd催化的格氏试剂的反应，然后这种催化效用随后被Negishi应用在有机铝试剂，锌试剂和锆试剂上。

有机氟化合物的合成及应用研究

有机氟化合物的合成及应用研究有机氟化合物是一类具有重要应用价值的化合物，广泛用于医药、农药、材料科学和有机光电器件等领域。

随着有机化学的不断发展，有机氟化合物的合成方法也日益丰富和研究深入。

本文将探讨有机氟化合物的合成方法和应用研究。

首先，有机氟化合物的合成方法多种多样，其中最常用的方法是亲电氟化和亲核氟化。

亲电氟化是指通过亲电试剂与底物反应，将氟离子引入有机分子中。

这种方法常用于合成含氟有机化合物，如芳香氟化合物和氟代醇等。

亲核氟化是指通过亲核试剂与底物反应，引入氟离子。

这种方法常用于合成含氟氨基化合物和含氟碳酸酯等。

除了亲电氟化和亲核氟化，还有一些其他的合成方法，如芳烃和氟化剂反应、有机锂试剂和氟化试剂反应等。

有机氟化合物的合成方法不仅仅限于以上几种，根据具体的底物和要求，可以选择不同的反应路线。

例如，可以通过氟化巴铁和有机锂试剂反应，得到含氟有机铁配合物；可以通过氟烷和亲核试剂反应，得到含氟醇；还可以通过交叉偶联反应，将有机氟化合物与其他官能团连接在一起。

这些合成方法的发展，为有机氟化合物的合成提供了更多的选择和可能性。

除了合成方法的研究，有机氟化合物的应用也是一个重要研究方向。

有机氟化合物在医药领域的应用尤为广泛。

一些含氟药物被证明具有良好的活性和药代动力学性质，能够用于治疗癌症、糖尿病、心血管疾病等疾病。

例如，含氟醇类抗癌药物已经成为化疗的常用药物，其抗癌活性和生物利用度优于传统的抗癌药物。

此外，有机氟化合物还可以用于合成荧光探针、放射性示踪剂和核磁共振成像剂等，为生物医学研究提供了重要工具。

在农药领域，有机氟化合物也发挥着重要作用。

一些含氟农药被广泛应用于农作物保护，能够有效地控制害虫和病原菌的繁殖。

这些农药具有高效、低毒性和环境友好的特点，有助于提高农作物产量和质量。

此外，有机氟化合物在材料科学和有机光电器件领域也有广泛的应用。

由于氟原子的特殊性质，有机氟化合物可以提高材料的热稳定性、电子传输性能和光学性能。

有机化合物氟化反应的研究进展

有机化合物氟化反应的研究进展
杨艳丽;马耀;李惠静;吴彦超
【期刊名称】《化学研究与应用》
【年(卷),期】2023(35)1
【摘要】有机氟化物具有独特的物理、化学性质及生理活性,在医学、农业化学、材料科学等领域引起了广泛关注。

本文综述了氟气直接氟化、Balz-Schiemann反应、亲核氟化、亲电氟化和自由基氟化等氟化反应的优缺点,旨在为相关有机氟化物的化学合成提供新思路。

【总页数】11页(P10-20)
【作者】杨艳丽;马耀;李惠静;吴彦超
【作者单位】哈尔滨工业大学威海海洋生物医药产业技术研究院
【正文语种】中文
【中图分类】O622
【相关文献】
1.含氟有机化合物氟化反应研究进展
2.Pd 催化的有机氟化反应研究进展
3.含氯挥发性有机化合物催化燃烧反应中非贵金属氧化物催化剂的研究进展
4.含氟化合物异构化反应的研究进展
5.全氟化合物污染现状及与有机污染物联合毒性研究进展
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selectfluor氟化反应机理

selectfluor氟化反应机理一、selectfluor是什么selectfluor是一种用于有机合成中的氟化反应的试剂，其分子式为electfluorTM F-TEDA-BF4，是一种新型的氟化试剂，能够在常温下与卤代烃发生氟化反应，可以用于直接在有机化合物中引入氟原子。

二、selectfluor氟化反应的机理selectfluor的氟化反应机理主要包括反应的起始步骤、氟原子的引入以及反应的终结步骤。

1. 反应的起始步骤selectfluor试剂与碘代烷发生置换反应，生成中间体[selectfluor-F]。

这个中间体是氟离子的有效供应体，可以为有机化合物提供氟原子。

2. 氟原子的引入selectfluor-F中间体与有机化合物发生亲电取代反应，将氟原子引入有机分子中。

通过这一步骤，可以在有机分子中引入氟原子，完成氟化反应。

3. 反应的终结步骤氟原子引入之后，通常需要对产物进行注意处理以完成反应。

这个过程常常包括中和剩余的selectfluor试剂以及将剩余的离子去除。

三、selectfluor氟化反应的应用selectfluor作为氟离子供体，可以用于实现有机化合物中的氟化反应。

其应用范围非常广泛，包括药物合成、材料合成等多个领域。

1. 药物合成在药物合成中，氟原子通常可以改变化合物的性质，包括毒性、代谢和药效。

使用selectfluor进行氟化反应，可以为药物设计提供新的思路。

2. 材料合成在材料合成中，氟化反应可以改变材料的表面性质、疏水性等特性，使得材料具有更广泛的应用。

四、selectfluor氟化反应的优势相比传统的氟化试剂，selectfluor具有几个显著的优势。

1. 试剂的活性高selectfluor-F中间体的活性非常高，可以在常温下与有机化合物发生反应，效率高。

2. 反应条件温和与传统的氟化试剂相比，selectfluor反应条件更温和，可以在常温下进行，减少能量消耗。

氟化剂的研究进展

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ＤＩ１．９９ｊｉｎ１０－９２２１．１０８Ｏ０３６／．ｓ．０１８７．００２．ｓ６
氟化剂的研究进展
杨燕刘骞峰西安建筑科技大学理学院应用化学专业西安瑞联近代电子材料有限责任公司
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７Ｏ７１７Ｏ
ＦＣ１３ｘｅＦ２１５１、Ｘ、ＦＮ、Ｏ、ｅＦ２Ｏ
氟原子的引入导致有机及无机化合物具有独特的物理、化学性能及生理活性。
地研究了它在制备有机氟化合物上的应
用：二乙胺基三氟化硫（ＤＡＳ、二甲氧Ｔ）
发展史上是很重要的一种氟代剂，最重
其它胺基硫氟试剂和ＤＡｓＴ大多相似。ＤＡＳＴ是液体，在干燥情况下室温或冰箱能长期保存，ＤＡＳＴ在分解温度９￣０Ｃ，爆炸温度Ｉ７℃，处理不当会有爆炸的危４
险。由于ＢＡＳＴ比ＤＡＴ稳定，易于操Ｓ－作，常用ＢＡＳＴ替代ＤＡＳＴ。此试剂能将羟基化合物转化为单氟代化合物，醛和酮转化为二氟代化合物，而对羧酸及其衍生物的羰基则没有影响。
亲电氟化反应研究进展较快，主要
原因之一是发现了大量氮一氟亲电氟化剂。从１９９５年以来出现的亲电氟化剂绝
Байду номын сангаас
基乙基胺基三氟化硫（ＡＳ、４ＢＴ）－吗啉三氟化硫（ａ、１）吡咯烷酮三氟化硫（ｂ、１）氮杂
环己烷三氟化硫（ｃ。１）作为氟化剂，类化此合物除具有反应速度快，条件温和、收率对温度的适应范围较大，操作方便，消除

烯烃的氟化反应-概述说明以及解释

烯烃的氟化反应-概述说明以及解释1.引言1.1 概述烯烃是一类含有碳碳双键的碳氢化合物，在有机化学领域具有重要的地位。

烯烃的特殊结构赋予其许多独特的化学性质，使其在合成有机化合物中扮演着重要的角色。

氟化反应是一种常见的有机合成反应，可以在烯烃分子上引入氟原子，从而改变其化学性质和功能。

本文将重点探讨烯烃的氟化反应，包括氟化反应的机理、反应条件以及相关应用和意义。

通过对烯烃的氟化反应深入研究，不仅可以拓展我们对有机合成的认识，还能为合成新型有机化合物提供理论基础和实践指导。

希望通过本文的介绍，读者能对烯烃的氟化反应有更深入的了解，并在实践中运用这一重要的有机合成方法。

1.2 文章结构本文将从以下几个方面展开对烯烃的氟化反应进行深入探讨：首先，我们将介绍烯烃的定义和性质，包括其结构特点、物化性质等方面，为后续的研究奠定基础。

其次，我们将详细探讨氟化反应的机理，包括反应过程中可能涉及的中间体和反应机制，以便更好地理解该反应的进行过程。

然后，我们将介绍烯烃的氟化反应条件，包括催化剂的选择、反应溶剂的种类以及反应温度和压力等因素对反应的影响，以帮助读者更好地掌握该反应的操作要点。

最后，我们将从总结烯烃的氟化反应、探讨其应用和意义、展望未来研究方向等方面进行综合性的分析，为读者提供更为全面和深入的了解。

1.3 目的本文的目的是探讨烯烃的氟化反应在有机合成领域的重要性和应用价值。

通过对烯烃的定义和性质进行介绍，以及氟化反应的机理和条件进行详细讨论，希望能够揭示烯烃氟化反应的重要性和特点。

同时，总结烯烃的氟化反应在药物合成、材料化学等领域的应用，展望未来对氟化反应研究的发展方向，从而为相关领域的研究者提供参考和启发。

通过本文的撰写，旨在深化对烯烃的氟化反应的理解，促进相关领域的研究和应用。

2.正文2.1 烯烃的定义和性质烯烃是一类碳氢化合物，其分子中含有至少一个碳碳双键的有机化合物。

烯烃的一般式为CnH2n，其中n为整数。

烯烃的氟化反应

烯烃的氟化反应全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：烯烃是一个具有双键结构的碳氢化合物，具有许多重要的化学性质和用途。

烯烃的氟化反应是一种重要的有机合成反应，可以在烯烃分子中引入氟原子，从而得到具有特定性质和用途的氟化烃化合物。

氟化反应是一种重要的有机合成反应，它可以引入氟原子到有机分子中，从而改变其性质和功能。

氟是一种具有特殊性质的化学元素，具有较小的原子半径和较强的电负性，因此引入氟原子可以改变有机分子的电性质和亲水性。

氟化反应的发展历史可以追溯到19世纪，最早的氟化反应是通过氟气或氟化剂直接引入氟原子到有机分子中的方法。

氟气具有高度腐蚀性和危险性，且氟原子的引入受到立体位阻等因素的限制，因此需要开发更加安全高效的氟化反应方法。

近年来，有机合成化学家们陆续开发了许多新型的氟化反应方法，包括氟化试剂催化的氟化反应、金属催化的氟化反应、光化学氟化反应等。

这些新型的氟化反应方法不仅具有高效、高选择性和高产率的优点，而且还可以在室温和大气压下进行，避免了高温高压条件下的不安全性和不稳定性。

烯烃的氟化反应可以分为加成型氟化反应和氟化消除反应两种类型。

加成型氟化反应是指通过氟化试剂将氟原子直接加到烯烃双键上，生成氟化烯烃化合物。

氟化消除反应是指在适当的条件下，通过消除反应将氟原子引入到烯烃分子中，生成氟代醇、氟代胺等氟化产物。

在烯烃的氟化反应中，选择合适的氟化试剂和催化剂是至关重要的。

一般来说，常用的氟化试剂包括氟化氢、三氟甲磺酸、氟化硼等，常用的催化剂包括过渡金属催化剂、氮氧化合物催化剂、有机酸催化剂等。

通过合理选择氟化试剂和催化剂，可以实现对烯烃的高效、高选择性的氟化反应。

烯烃的氟化反应具有广泛的应用价值，可以用于合成药物、农药、聚合物和功能性化学品等多种领域。

氟化反应可以用来引入氟原子到有机分子中，从而增加分子的稳定性和亲水性；氟化反应还可以用来合成具有特定生物活性和药物效应的氟代药物分子。

烯烃的氟化反应是一种重要的有机合成反应，具有广泛的应用前景和研究价值。

芳基氟化物的亲核取代反应

芳基氟化物的亲核取代反应【知识科普】芳基氟化物的亲核取代反应1. 引言芳基氟化物是有机化学中常见的化合物，广泛应用于药物合成、材料科学等多个领域。

在有机合成中，芳基氟化物的亲核取代反应是一种重要的合成方法，可以实现芳香化合物的功能化改造。

本篇文章将从简单到复杂，由浅入深，依次介绍芳基氟化物的亲核取代反应的基本原理、反应类型、反应机理以及应用案例。

2. 芳基氟化物的基本原理芳基氟化物是一类含有芳环和氟基的有机化合物。

芳基氟化物具有较强的碳-氟键，这种键的强度和稳定性使得芳基氟化物在有机化学反应中具有特殊的性质。

亲核取代反应是一类反应，其中亲核试剂（如亚胺、胺等）取代芳基氟化物中的氟原子，形成新的化学键。

3. 芳基氟化物的亲核取代反应类型芳基氟化物的亲核取代反应可以分为苯环上的亲核取代和芳烃环上的亲核取代两类。

3.1 苯环上的亲核取代苯环上的亲核取代是指亲核试剂和芳基氟化物在苯环上发生反应。

常见的亲核试剂包括亚胺、胺等。

这类反应可以用来引入功能基团，并实现苯环上的化学修饰。

通过苯磺酰胺对苯基氟化物进行取代反应，可以得到苯基磺酰亚胺。

3.2 芳烃环上的亲核取代芳烃环上的亲核取代是指亲核试剂和芳基氟化物在芳烃环上发生反应。

这类反应通常需要较强的亲核试剂，如氨基试剂和硫氰试剂。

通过芳烃环上的亲核取代反应，可以引入新的取代基，并实现芳烃环的修饰。

利用苯胺和苯基氟的亲核取代反应，可以得到二苯胺化合物。

4. 芳基氟化物的亲核取代反应机理芳基氟化物的亲核取代反应机理可以分为两步：亲核试剂的攻击和氟离去。

4.1 亲核试剂的攻击亲核试剂通过电子密度较高的部位攻击芳基氟化物，形成临时的化学键。

亲核试剂攻击芳基氟化物的位置取决于芳基氟化物的反应性和亲核试剂的亲核性质。

4.2 氟离去在亲核试剂攻击后，产生的中间体会经历氟离去，形成新的化学键。

氟离去的反应条件和速率常常会影响反应的选择性和收率。

5. 应用案例芳基氟化物的亲核取代反应在有机合成中有广泛的应用。

羟基负离子与一氟甲烷双分子亲核取代反应的量子化学研究

羟基负离子与一氟甲烷双分子亲核取代反应的量子化学研究
随着科学技术的快速发展，常用的化学反应现已被精确地计算出来，以提高效率。

最近，研究人员们发现了一氟甲烷双分子亲核取代反应（SN2FR）的量子化学研究，可在碳氟化合物衍生物的合成中发挥重要作用。

该反应的动力学研究已得到很多报道，以更深入地了解本反应的机制。

然而，迄今仍未有关于一氟甲烷双分子亲核取代反应（SN2FR）反应与羟基负离子之间相互作用的研究。

一氟甲烷双分子亲核取代反应（SN2FR）是一种常见的化学反应，可以植根于碳氟化合物催化剂的反应机理。

先前的研究表明，一氟甲烷（CF3）就是一种比较稳定的碳氟化合物，在碳氟化反应中发挥着至关重要的作用。

为了深入研究羟基负离子参与的一氟甲烷双分子亲核取代反应（SN2FR），研究人员着手进行了量子化学计算研究。

他们首先基于羟基负离子改变了一氟甲烷（CF3）模型，然后通过量子化学计算研究其参与一氟甲烷双分子亲核取代反应（SN2FR）的动力学曲线。

他们的研究发现，一氟甲烷双分子亲核取代反应（SN2FR）的动力学优势有所降低，从而减慢了反应的速度。

此外，研究者预计，反应热计算将更进一步控制反应的化学反应路径和非平衡性。

总的来说，该最新的量子化学研究深入地研究了一氟甲烷双分子亲核取代反应（SN2FR）与羟基负离子之间的相互作用，发现了反应活性的新机理。

通过这项研究，将进一步丰富我们对碳氟化合物衍生物的合成机理的认知，为合成复杂的有机分子提供更好的参考。

Fluolead试剂在有机氟化领域中的应用进展

r e d u c t i o no fC O 2b yg -C 3N 4b a s e d c a t a l y s tw e r e d e m o n s t r a t e d .K e y wo r d s :g r a p h i t e p h a s e c a r b o nn i t r i d e ;p h o t o c a t a l y t i c ;r e d u c t i o n ;c a r b o nd i o x i d e ;r e a c t i o nm e c h a -n i s mF l u o l e a d 试剂在有机氟化领域中的应用进展许雯,初晓东,冯柏成*(青岛科技大学化工学院,山东青岛266042)摘要:F l u o l e a d 试剂是一种新型氟化试剂,其制备简单㊁稳定性好㊁活性高㊁应用范围广(能与含有醇㊁醛㊁酮㊁羧酸等基团的物质发生反应合成相应的含氟化合物)㊁易处理㊁安全易操作等优点㊂从F l u o l e a d 对羟基的氟化㊁对羰基(包括醛基)的氟化㊁对羧基的氟化㊁对硫代碳酸酯基(包含硫代羰基)的氟化,F l u o l e a d 用于基团保护,F l u o l e a d 制备五氟化硫方面综述了F l u o l e a d 试剂在有机氟化领域的新进展㊂关键词:F l u o l e a d 氟化试剂有机氟化领域中图分类号:T Q 213 文献标识码:A含氟的天然有机产物少,将氟原子或含氟基团选择性地引入有机分子中一直是有机化学界非常感兴趣的研究领域㊂而将氟原子引入有机化合物的方法分为直接氟化法(亲电氟化㊁亲核氟化)和含氟砌块法㊂直接氟化法就是直接利用亲核或亲电氟化试剂直接向有机分子中引入氟原子或含氟基团㊂含氟砌块法即是制备一些含氟中间体用作含氟砌块,并利用含氟砌块上原有的官能团选择性地与其它分子结合从而合成特定结构的含氟化合物㊂经典的氟化试剂存在着一些缺点,如:高毒性㊁反应不易控制㊁稳定性低等等㊂因此,人们致力于研究低毒性㊁高稳定性㊁使用方便(尤其是在实验室中)的氟化试剂,F l u o l e a d 试剂便是其中之一㊂F l u o l e a d 是一种已商品化的氟化试剂,其化学名称为:4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫㊂该试剂是一种新型亲核性氟化试剂,其化学性质类似于D A S T (二乙胺基三氟化硫)和S F 4,但S F 4具有高毒性㊁难处理㊁且对反应容器有一定的要求,D A S T 稳定性低(受热易分解㊁易爆炸)㊁应用范围有限;而F l u o l e a d 具有高稳定性㊁高反应活性㊁使用简单㊁应用范围广泛等优点㊂F l u o l e a d 试剂最早是由Um e m o t o 等[1]于2007年合成(图1);而后在2008年又报道了新的合成方法[2](图2),并且这几种方法沿用至今㊂文献[3-4]对该试剂的合成㊁性质㊁反应机制和立体化学进行了评述,本文拟对F l u o l e a d 试剂应用于有机氟化合物合成的进展进行了评述㊂图1 F l u o l e a d 合成图2 F l u o l e a d 新合成路线1 F l u o l e a d 对羟基的氟化2010年,Um e m o t o 等[5-6]报道了一种用简易收稿日期:20180113;修改稿收到日期:20190326㊂作者简介:许雯(1994),硕士在读,主要从事精细化工中间体方向的研究与开发㊂E -m a i l :x w i n g s l l @163.c o m ㊂*通信联系人,E -m a i l :1355816347@q q.c o m ㊂87 精　细　石　油　化　工S P E C I A L I T YP E T R O C H E M I C A L S第36卷第3期2019年5月的方法制备具有光学活性的含氟中间化合物,在装有化合物(1)和干燥的二氯甲烷的聚四氟乙烯容器内缓慢滴加二氯甲烷和F l u o l e a d的混合物,在0ħ搅拌1h后室温搅拌60h即可得到反应得到了化合物(2),收率85%㊂F l u o l e a d与化合物(1)发生亲核加成反应,带负电荷的氟离子继续进攻化合物(1)中带有正电荷的碳原子发生S N2亲核取代反应最终得到含氟构型反转的化合物(2),其反应机理如图3㊂图3光学活性的含氟中间化合物的合成及反应机理H u g e n b e r g等[7]报道了脱硫氟化应用于含氟含氮砌块合成,其中化合物(3)与氟化试剂反应合成具有光学活性化合物(4)对比了氟化试剂D A S T,d e s-o x o f l u o r T M和F l u o l e a d对反应收率的影响,发现F l u o l e a d合成化合物(4)只有5%未被重排生成化合物(5),比其他氟化试剂反应收率高很多㊂F l u o l e a d与化合物(3)发生亲核取代反应,化合物(3)脱去氧原子,使得原来连接氧的碳带正电荷与带负电荷的氮形成新的碳-氮键,这与文献[8-9]提出的扩环反应机理类似,其反应机理如图4㊂图4硫醚的氧化脱硫氟化的合成及反应机理W a l k o w i a k等[10]报道了一㊁二和三氟化苯乙烯单体的合成(图5)㊂F l u o l e a d与伯醇室温下反应6h引入氟原子合成一氟化苯乙烯单体,对比了氟化试剂D A S T与伯醇反应合成一氟化苯乙烯单体,从最终收率来看,两种氟化试剂的氟化效果大致相同,但是F l u o l e a d较D A S T使用简单㊁安全㊂化合物(6)与F l u o l e a d先发生亲核加成反应,带负电荷的氟离子进攻化合物(6)中带有正电荷的碳原子发生亲核取代反应,碳氧键断裂反应最终得到含氟化合物(7);而且反应效率高,选择性好㊂图5合成一氟化苯乙烯单体H i t o s h i等[11]报道了新型的三环醌衍生物, F l u o l e a d与化合物(8)在二氯甲烷溶剂中0ħ反应1h通过亲核取代反应生成相应含氟化合物(9),用于新型的诱导体,改善药物分子对正常细胞的副作用,增强分子的药物活性㊂此反应机理和光学活性的含氟中间化合物的反应机理类似, F l u o l e a d与化合物(8)先发生亲核加成反应,然后带负电荷的氟离子进攻化合物(8)中带有正电荷的碳原子发生亲核取代反应,碳氧键断裂最终得到含氟化合物(9)㊂图6新型的三环醌衍生物合成2F l u o l e a d对羰基(包括醛基)的氟化K e r i m等[12]报道了合成2-喹啉基乙酸衍生物作为H I V抗病毒化合物的方法,在以无水二氯甲烷溶剂中0ħ条件下,F l u o l e a d与化合物(10)中的醛基通过亲核取代反应,最终得到澄清油状液体二氟化合物(11)作为含氟的H I V㊁A I D S或A R C抗病毒化合物㊂F l u o l e a d与化合物(10)发生亲核加成反应,带负电荷的氟离子进攻化合物(10)中的醛基上的碳原子,碳氧双键中π键断裂,同时与F l u o l e a d上的带有正电的硫原子形成氧硫单键,此时,带负电荷的氟原子继续进攻醛基上的带正电的碳原子发生亲核取代反应,最终得到化合物(11),反应机理如图7㊂G a b o r等[13]报道了反向抑制剂化合物的合成方法及其用途,其合成的化合物主要用于治疗97第36卷第3期许雯，等.F l u o l e a d试剂在有机氟化领域中的应用进展　或预防Aβ相关病变如唐氏综合症,β-淀粉样血管病其中化合物(12)在0ħ条件下缓慢滴加至含有F l u o l e a d的二氯甲烷中,室温搅拌过夜,先通过亲核加成反应再通过亲核取代反应即可得到含二氟化合物(13)㊂其反应机理同2-喹啉基乙酸衍生物与F l u o l e a d反应机理类似㊂图72-喹啉基乙酸衍生物合成及反应机理图8反向抑制剂化合物的合成方法W e n报道了[14]制备他含氟前列素及其中间体的方法,对D A S T㊁二(甲氧基乙基)氨基三氟化硫(D e o x o f l u o r)㊁F l u o l e a d等几种氟化试剂制备化合物(14)进行对比,从最终收率来看,氟化效果一样,但是就氟化试剂安全性方面考虑,用F l u-o l e a d作为氟化试剂与化合物(14)中的羰基先发生亲核加成反应,再发生亲核取代反应合成含氟化合物(15)更加合适㊂其反应机理同2-喹啉基乙酸衍生物与F l u o l e a d反应机理类似㊂图9含氟前列素及其中间体合成文献[15]报道了液晶组合物和液晶显示装置中以3,3-二氟-1-丙烯氧基的化合物为单体的合成方法,用F l u o l e a d与化合物(16)通过亲核取代反应合成含二氟的化合物(17),并将含二氟的化合物(17)作为反应中间体再与其他含有羟基的化合物反应即可引入3,3-二氟-1-丙烯氧基衍生物,该方法制备化合物(17)工艺简单,在二氯甲烷为溶剂,室温条件下反应3h即可的到产物,可直接用于下一步反应且安全高效㊂其反应机理同2-喹啉基乙酸衍生物与F l u o l e a d反应机理类似㊂文献[16]报道了液晶组合物和包含该液晶组合物的液晶显示器中化合物的合成方法,以F l u-o l e a d为氟化试剂,与化合物(18)羰基反应引入偕二氟化合物(19),并利用该方法合成一系列偕二氟化合物,且该类化合物作为液晶材料中间体,具有比非含氟化合物的黏度低㊁电阻率高㊁响应速度较快㊁介电常数较高等优点,非常适合薄膜场效应㊂其反应机理同2-喹啉基乙酸衍生物与F l u-o l e a d反应机理类似㊂图103,3-二氟-1-丙烯氧基的化合物合成图11液晶显示器中化合物合成3F l u o l e a d对羧基的氟化S i n g h等[17]用F l u o l e a d制备4-氟吡咯烷-2-羰基氟化物及其类似物,4-氟吡咯烷衍生物可应用于药物化学,如二肽基肽酶Ⅳ抑制剂㊂用F l u-o l e a d与(2S,4R)-4-羟基脯氨酸通过亲核取代反应合成(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-羰基氟化物,而且4-氟吡咯烷-2-酮羰基氟化物作为药物中间体转化为4-氟吡咯烷-2-甲酰胺,N-甲氧基-N-甲基甲酰胺(W e i n r e b酰胺),4-氟吡咯烷甲酸酯甲酯和4-氟吡咯烷腈都有极好的收率㊂其中结晶N-F m o c-顺式-4-氟吡咯烷-2-羰基氟化物(21a)由于其高产率的制备和易于通过结晶分离为对映体纯的化合物㊂其具有光学活性的羟基与F l u o l e a d反应生成构型翻转的C F键的反应机理和化合物(1)与F l u-o l e a d反应机理类似,而羧基上的羟基生成氟与化合物(6)与F l u o l e a d反应机理类似㊂图124-氟吡咯烷-2-羰基氟化物及其类似物合成D o l b i e r等[18]在芳基三氟化碳(原位合成和使用的改进方法脱氧氟化剂)中,用2.5倍浓度的F l u o l e a d与苯甲酸在100ħ下反应2h即可得到89%收率的三氟甲苯㊂其反应机理是F l u o l e a d 与苯甲酸中羧基中的羟基先发生亲核加成反应,再发生亲核取代反应生成苯酰氟,苯酰氟再次与F l u o l e a d先发生亲核加成反应,再发生亲核取代反应生成三氟甲苯㊂08 精　细　石　油　化　工2019年5月图13合成三氟甲苯4F l u o l e a d对硫代碳酸酯基(包含硫代羰基)的氟化Um e m o t o等[3]在探讨F l u o l e a d的合成㊁性质㊁反应机制时对F l u o l e a d的应用也通过相关实验数据加以说明,它的应用较广泛可以与羟基㊁羧基㊁羰基㊁氨基㊁硫代羰基㊁硫代碳酸酯基基团在某种特定的环境进行亲核取代反应,生成一氟㊁二氟㊁三氟取代物㊂其中F l u o l e a d与含有硫代碳酸酯基的化合物进行反应主要生成三氟取代物㊂其反应机理与三氟甲苯的合成机理类似,先将硫代碳酸酯基先通过亲核加成反应,再通过亲核取代反应转化为硫代酰氟基,然后再与F l u o l e a d先发生亲核加成反应,再发生亲核取代反应生成目标产物三氟甲基烷基醚㊂图14含有硫代碳酸酯基的化合物制备三氟取代物方法5F l u o l e a d用于基团保护2010年,Um e m o t o等[19]报道了用于制备氟烷基芳基亚磺酰基化合物和氟化化合物的方法(图15)㊂其中,与化合物(22)结构类似的化合物可以与芳基三氟化硫通过亲核取代反应( O R X 被取代为-F,R Y被芳基亚磺酰基取代)生成如化合物(24)结构的类似物,R Y被芳基亚磺酰基取代直接与A'相连,可以保护A'免被其他取代基取代,同时另一端可生成一氟带取代物,最终通过水解即可得到一端含氟,另外一端为氨基或羟基的化合物㊂具体实例如化学反应式(1)和(2)㊂6F l u o l e a d制备五氟化硫F l u o l e a d可以用来制备另一种五氟化硫试剂㊂Um e m o t o等[20]在过量的氯气和K F条件下用F l u o l e a d制备含氯的四氟化硫,四氟化硫再与其他氟源反应即可制备五氟化硫试剂㊂S F5是已知最吸电子的基团之一,具有出色的亲脂性化合物的性质,以及化学和热稳定性㊂因为S F5它可能是C F3的下一个替代品,吸引了特殊化学领域的关注,如药品和农用化学品,所以被称为超级C F3组目前正在应用于化学合成领域㊂图15制备氟烷基芳基亚磺酰基化合物和氟化化合物的方法图16五氟化硫试剂合成方法7结论与展望F l u o l e a d试剂是一种新型氟化试剂,由于其制备简单㊁稳定性好㊁活性高㊁应用范围广(能与含有醇㊁醛㊁酮㊁羧酸等基团的物质发生反应合成相应的含氟化合物)㊁易处理㊁安全易操作等优点F l u o l e a d试剂越来越受到人们的关注和重视㊂随着对氟化机理的深入研究,它必将对有机氟化合物及其他氟化试剂的制备发挥更大的作用㊂参考文献[1] Um e m o t oT,S i n g hR P.S u b s t i t u t e d p h e n y l s u l f u r t r i f l u o-r i d e a n do t h e r l i k ef l u o r i n a t i n g a g e n t s:U S,7265247[P].2007-09-04.[2]U m e m o t o T.P r o c e s sf o r p r o d u c i n g a r y l s u l f u r p e n t a f l u o-r i d e s:U S,20080234520[P].2008-09-25.[3] U m e m o t oT,S i n g hRP,X uY o n g,e t a l.D i s c o v e r y o f4-t e r t-b u t y l-2,6-d i m e t h y l p h e n y l s u l f u r t r i f l u o r i da sad e o x o-f l u o r i n a t i ng a g e n tw i t hhi g h t h e r m a l s t a b i l i t y a sw e l l a s u n-u s u a l r e s i s t a n c e t o a q u e o u s h y d r o l y s i s,a n d i t d i v e r s e f l u o r i-n a t i o n c a p a b i l i t i e si n c l u d i n g d e o x o f l u o r o-a r y l s u l f i n y l a t i o nw i t hh i g hs t e r e o s e l e c t i v i t y[J].J o u r n a lo ft h e A m e r i c a nC h e m i c a l S o c i e t y,2010,132(51):18199-18205.[4] X u W e i,M a r t i n e zH,D o l b i e r J r W R.A r y l s u l f u r t r i f l u o-r i d e s:I m p r o v e dm e t h o do f s y n t h e s i sa n du s ea s i ns i t ud e-o x o f l u o r i n a t i o n r e a g e n t s[J].J o u r n a l o f t h eF l u o r i n eC h e m-i s t r y S o c i e t y,2011,132(7):482-488.[5] Um e m o t oT,S i n g hRP.M e t h o d s f o r p r o d u c t i o n o f o p t i c a l-l y a c t i v ef l u o r o p y r r o l i d i n ed e r i v a-t i v e s:U S,20100174096[P].2010-07-08.18第36卷第3期许雯，等.F l u o l e a d试剂在有机氟化领域中的应用进展　[6] Um e m o t oT,S i n g h R P.N o v e l4-f l u o r o p y r r o l i d i n e-2-c a r-b o n y lf l u o r i d ec o m p o ud sa n dt he i r p r e p a r a t i v e m e t h o d s:WO,2010081014[P].2010-07-15.[7] V e r e n aH,R o l a n dF,G u n t e rH.O x i d a t i v e d e s u l f u r i z a t i o n-f l u o r i n a t i o no f t h i o e t h e r s.A p-p l i c a t i o n f o r t h e s y n t h e s i so ff l u o r i n a t e dn i t r og e nc o n t a i n i n g b u i l d i n g b l o c k s[J].O r g a n i c&B i o m o l e c u l a rC h e m i s t r y,2010,8(24),5682-5691.[8] Y eC h e n g f e n g,S h r e e v eJ e a n n e M.R e a r r a n g e m e n t sa c-c o m p a n y i n g f l u o r i n a t i o no f2-a m i n oa l c o h o l sa n d1,2-d i o l sw i t hD e x o-F l u o r T M.J o u r n a l o fF l u o r i n eC h e m i s t r y,2004, 125:1869-1872.[9] D e c h a m p s I,G o m e zPD,C o s s y J.R i n g e x p e n s i o n i n d u c e db y D A S T:S y n t h e s i s o f s u b s t i t u t e d3-f l u o r o p i p e r d i n e s f r o mp r o l i n o l sa n d3-f l u o r o a z e p a n e sf r o m2-h y d r o x y-m e t h y l p i p-e r i d i n e s.E u r o p e a n J o u r n a lof O rg a n i c Ch e mi s t r y,2007(25),4224-4234.[10] W a l k o w i a k J,C a m p oT Md e l,A m e d u r i B,e t a l.S y n t h e-s e so f m o n o-,d i-,a n dt r i-f l u o r i n a t e ds t y r e n i c m o n o m e r s[J].S y t h e s i s,2010,2010(11):1883-1890. [11] B a n H i t o s h i,K a m i l k aS e i j i,R iS h o u k o u.N e wt r i c y c l i cq u i n o n e d e r i v a t i v e:WO,2015151490[P].2015-10-08.[12] B a b a o g l uK e r i m,B j o r s o n K y l a,G u o H o n g y a n,e t a l.2-Q u i n o l i n y l-a c e t r i c a c i dd e r i v a t i v e sa s H I Va n t i v i r a l c o m-p o u n d s:WO,2012003498[P].2010-01-05. [13] G a b o rC s j e r n y i k,S o f l a K a r l s t r o m,K e r s A n n i k a,e ta l.C o m p o u n d s a n d t h e i r u s e a s b a c k i n h i b i t o r s:WO,2012087237[P].2012-06-28.[14] W e nW e n-H s i e n.P r o c e s s f o r p r e p a r a t i o no f t a f l u p r o s t a n d i n-t e r m e d i a t e s t h e r e o f:W O,2014023256[P].2014-02-13.[15] G o t o hY a s u y u k i,Y a n oM a s a k a z u.C o m p o u n dh a v i n g3,3-d i f l u o r o-1-p r o pe n y l o x y,l i q u i d c r y s t a l c o m p o s i t i o na n d l i q-u i d c r y s t a ld i s p l a y d e v i c e:U S,20150060732[P].2015-03-05.[16] T a k e s h i t a F u s a y u k i,L y uJ a e j i n,K i m S i h e u n.L i q u i dc r y s t a lc o m p o s i t i o n a nd l i q u i d c r y s t a l d i s p l a y c o m p r i s i n g t he l i q u i dc r y s t a l c o m p o s i t i o n:U S,20160083654[P].2016-03-24.[17] S i n g hR P,U m e m o t oT.4-F l u o r o p y r r o l i d i n e-2-c a r b o n y lf l u o r i d e s:U s e f u ls y n t h o n sa n dt h e i rf a c i l e p r e p a r a t i o nw i t h4-t e r t-B u t y l-2,6-d i m e t h y l p h e n y l s u l f u rt r i f l u o r i d e[J].T h eJ o u r n a lo fO r g a n i cC h e m i s t r y,2011,76(9),3113-3121.[18] D o l b i e r J rW R,M a r t i n e zH,X u W e i.M e t h o do f s y n t h e-s i s o f a r y l s u l f u r t r i f l u o r i d e s a n du s e a s i ns i t ud e x o f l u o r i-n a t i o n r e a g e n t:U S,2012083627[P].2012-04-05. [19]S i n g hRP,Um e m o t oT.M e t h o d s f o r p r e p a r i n g f l u o r o a l-k y la r y l s u l f i n y lc o m p o u n d sa n df l u o r i n a t e d c o m p o u n d st h e r e t o:WO,2010022001[P].2010-02-25. [20] U m e m o t oT,S i n g hRP.S u b s t i t u t e d p h e n y l s u l f u r t r i f l u o-r i d e a n do t h e r l i k e f l u o r i n a t i n g a g e n t s:U S,20080221364[P].2008-08-11.A P P L I C A T I O NP R O G R E S S I NT H EF I E L DO FO R G A N I CF L U O R I N A T I O N W I T HF L U O L E A DX u W e n,C h uX i a o d o n g,F e n g B a i c h e n g(C o l l e g e o f C h e m i c a lE n g i n e e r i n g,Q i n g d a oU n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y,Q i n g d a o266042,S h a n d o n g,C h i n a)A b s t r a c t:F l u o l e a d i s a n e wt y p e o f f l u o r i n a t i n g r e a g e n t.I t h a s v a r i e t i e sm e r i t s s u c h a s s i m p l e p r e p a r a-t i o n,g o o d s t a b i l i t y,h i g h a c t i v i t y,w i d e a p p l i c a t i o n r a n g e,w h i c h r e a c t sw i t h s u b s t a n c e s c o n t a i n i n g a l-c o h o l,a l d e h y d e,k e t o n e,c a r b o x y l i ca c i da n do t h e r g r o u p s t os y n t h e s i z e t h ec o r r e s p o n d i n g f l u o r i n e-c o n t a i n i n g c o m p o u n d s.T h i s a r t i c l em a i n l y f r o ms i x a s p e c t s(F l u o l e a d f l u o r i n a t i o n o f h y d r o x y l g r o u p s, f l u o r i n a t i o no f c a r b o n y l(i n c l u d i n g a l d e h y d e g r o u p s),f l u o r i n a t i o no f c a r b o x y l g r o u p s,f l u o r i n a t i o no f t h i o c a r b o n a t e g r o u p s(i n c l u d i n g t h i o c a r b o n y l g r o u p s),F l u o l e a du s e d i n G r o u pp r o t e c t i o n,F l u o l e a d p r e p a r a t i o no f s u l f u r p e n t a f l u o r i d e)r e v i e w e d t h e r e c e n t a d v a n c e s i n t h e f i e l d o f o r g a n i c f l u o r i n a t i o no f F l u o l e a d.K e y w o r d s:F l u o l e a d;f l u o r i n a t i o n r e a g e n t;t h e f i e l do f o r g a n i c f l u o r i n a t i o n28 精　细　石　油　化　工2019年5月。

含氟药物研究进展和芳_杂_环氟化_省略__n_1_2_3_氟甲基化新方法_张霁

Zhang, Ji* Jin, Chuanfei Zhang, Yingjun
(HEC Pharm Group, HEC Research and Development Center, Dongguan 523871) Abstract This review outlines the recent advances of fluorinated drugs and latest research overview from the perspective of a medicinal chemist wherein the synthesis and use of trifluoromethylation, difluoromethylation, monofluoromethylation and fluorinated aromatic (heterocyclic) compounds are highlighted. It is pointed out that the full use of the latest progress in fluorine chemistry provides a shortcut to new fluorinated compounds or previously difficult to prepare compounds which is worth exploring for drug discovery. Keywords fluorine; fluorinated drugs; fluorination; trifluoromethylation; difluoromethylation; monofluoromethylation; drug design
* E-mail: zhangji@ Received October 29, 2013; revised December 9, 2013; published online December 19, 2013. Project supported by the Introduction of Innovative R&D Team Program of Guangdong Province. 广东省引进创新科研团队计划资助项目.

氟化试剂的研究进展及Selectfluor在有机合成中的应用

关键词：氟化试剂； Selectfluor
0 前言
氟是自然界中电负性最大的元素，碳氟单键比
碳与其他元素原子结合形成的单键都要强，故 C—F 键很难断裂［1］。同时，由于氟原子半径最小，恰好
能把碳链骨架紧紧包住，起到了良好的屏蔽保护作
用，使之不易受其他原子的进攻而发生化学反应。
而其原子半径又与氢原子最接近，因此，有机化合物
的 C—H 键变为 C—F 键不会影响分子的大小。研
究发现，在药物分子中引入氟原子常常可以提高药效［2］。但由于氟元素本身活性高、电负性大，使其在特定的位置上引入氟原子难度增大，所以含氟有机化合物的合成研究具有极大的挑战性。
图 2 亲核氟化试剂
在传统的亲核氟化试剂中，氢氟酸比较便宜并且容易获得。但氟化氢毒性大且腐蚀性强，具有一定的危险性。因此，为了弥补 HF 的缺陷，以 HF 为基体的系列氟化试剂得以不断发展，其中应用最为广泛的是胺－ HF 类。1973 年，Olah 等［5］合成了聚氢氟酸吡啶（ PPHF），它与纯的无水氟化氢相比具有一定的优越性，反应式见 Scheme 1。
·54·
有机氟工业 Organo － Fluorine Industry
2018 年第 3 期
氟化试剂的研究进展及 Selectfluor 在有机合成中的应用
刘园园1 赵翊晓1 陈焱锋2 杨先金1
（ 1．华东理工大学化学与分子工程学院，上海 200237； 2．上海三爱富新材料科技有限公司，上海 200025 ）
图 3 亲电氟化试剂
Umemoto 等［13］在 1990 年就开始报道使用氮－氟吡啶－ 2 －磺酸酯作亲电氟化剂，其缺点是在有机溶剂中稳定性较差而影响其氟化能力。近年来通过改变吡啶环上的取代基，合成了一系列氟化剂，其结构通式如下：

氟取代氯的反应

氟取代氯的反应
氟取代氯的反应通常发生在有机化学领域。

氟化反应可以使用不同的试剂和条件，具体的选择取决于底物和反应条件。

以下是一些常见的氟取代氯的反应：
1. Nucleophilic Substitution (亲核取代)：
•亲核取代是一种常见的取代反应，其中氟离子（F^-）取代了氯离子（Cl^-）。

•典型试剂包括氟化氢（HF）或氟化钠（NaF）等。

•示例反应：R-Cl + NaF → R-F + NaCl。

2. Sandmeyer反应：
• Sandmeyer反应是一种通过氟化试剂将氯化物转化为氟化物的方法，通常用于芳香化合物。

•典型试剂包括氟化氢酸（HF）或三氟乙酸（CF3COOH）等。

•示例反应：Ar-Cl + KF → Ar-F + KCl。

3. Balz-Schiemann反应：
• Balz-Schiemann反应是一种将芳香氯化物转化为芳香氟化物的方法，通常在气相条件下进行。

•典型试剂包括亚氟化银（AgF2）。

•示例反应：Ar-Cl + AgF2 → Ar-F + AgCl。

4. 有机金属试剂反应：
•有机金属试剂，如亚铁（Fe），可以被用于取代有机卤化物中的氯。

•示例反应：R-Cl + Fe(CO)5 → R-F + Fe(CO)4Cl。

请注意，这些反应的适用性取决于底物的结构和反应条件。

在进行任何化学反应之前，请仔细阅读文献或咨询专业意见，以确保选择适当的试剂和条件。

氟化反应的特点

氟化反应的特点
1. 氟化反应那可是相当有特点呀！你看，就像给分子穿上了一件特殊的“氟铠甲”。

比如说在生产含氟聚合物的时候，氟化反应能让材料具备超级厉害的耐腐蚀性。

这岂不是超棒？
2. 氟化反应的选择性很强哦！就如同精确的导航，能准确地引导氟原子去到该去的地方。

想想看，在药物合成中，有了这种精准的氟化反应，不就能更好地发挥药效了么，这多牛啊！
3. 氟化反应的活性也不一般啊！简直像个充满活力的小精灵。

你知道么，在一些化工过程中，这种高活性让反应能快速进行，大大提高效率呢，你说神奇不神奇！
4. 氟化反应还有个特点就是反应条件比较苛刻呢，这真像一个挑剔的公主。

就拿氟气来说，它可是很危险的呀，处理起来得格外小心，对吧？
5. 氟化反应有时候会带来意想不到的变化哦，就似一个会变魔法的巫师。

比如一些物质经过氟化后，性质会发生巨大的改变，这是不是很有意思呀？
6. 氟化反应在某些领域可太重要啦！好比是一把关键的钥匙。

像在电子行业中，氟化的材料可是有很多独特的用途呢，厉害吧！
7. 氟化反应可以说是化学世界里独特的存在呀！它如同璀璨的星星在化学的天空中闪耀。

我们一定要好好研究和利用它呀，让它为我们的生活带来更多的惊喜和好处！
我的观点结论就是：氟化反应有着各种各样独特且重要的特点，我们要充分认识和利用这些特点，推动相关领域的发展。

不对称催化亲电氟化反应研究进展

不对称催化亲电氟化反应研究进展汪忠华;巫辅龙;吴范宏【摘要】在有机氟化学领域中,α-氟代羰基化合物具有特异的生物活性,在有机合成中也可以作为合成砌块,其合成方法学的研究是目前研究的热点和难点之一.不对称亲电氟代反应是直接构建α-氟代羰基骨架的有效方法,主要用到的催化剂包括钌、铜、钪为催化中心的金属催化剂和奎宁、手性有机磷酸为主的有机小分子催化剂.介绍了最近催化对映体选择性亲电氟化反应领域研究情况.【期刊名称】《上海应用技术学院学报（自然科学版）》【年(卷),期】2015(015)001【总页数】10页(P9-18)【关键词】不对称催化;对映体选择性亲电氟化反应;金属催化剂;有机催化剂【作者】汪忠华;巫辅龙;吴范宏【作者单位】上海应用技术学院化学与环境工程学院,上海 201418;上海应用技术学院化学与环境工程学院,上海 201418;上海应用技术学院化学与环境工程学院,上海 201418【正文语种】中文【中图分类】O622氟元素是地球上第十三大丰富的元素，但自然界中的含氟天然产物却很少，这可能是由于氟原子的强电负性和低的亲核性导致的.氟原子的引入，能诱导化合物的物理化学和生物特性，如生物活性、新陈代谢的稳定和药动力学的特性发生显著改变.氟原子的大小介于氢原子和氧原子之间［1］，C—F键长也相似地介于C—H和C—O键之间，但C—F键能在三者中最强.因此，当分子中氢原子被氟原子取代后，其空间大小并不会有显著变化，但分子的电子云分布、偶极矩、脂溶性、稳定性等都有明显改变.分子中引入氟的方法很多，不对称催化亲电氟化反应是其中之一，它是制备手性α-氟代羰基化合物的一种有效途径，α-氟代羰基结构常常在药物分子中出现.氟红霉素（Flurithromycin）是法玛西亚公司（Pharmacia）开发的一种新型大环内酯类呼吸道感染的主要致病菌肺炎链球菌抗生素［2］.氟林卡那（Flindokalner，MaxiPost）是百时美施贵宝公司（Bristol Myers Squibb）开发的一种大钾离子通道开放剂［3］.氟红霉素和氟林卡那的结构式见图1.不对称催化亲电氟化反应主要通过手性催化剂作用，亲电氟代试剂作用于底物羰基的邻位并引入氟原子而完成.2000年，Hintermann等［4-5］报道了第一个对映选择性催化氟化反应，使用氟化试剂Selectfluor和催化量为5 mol%的手性四价钛配合物，对不同取代基的β-酮酸酯进行了对映选择性氟化反应研究，对映体选择性最好的为82%.2005年，Enders等［6］报道了第一例以（S）-脯氨酸衍生物为手性有机催化剂，Selectfluor为氟化试剂诱导的对映选择性氟化反应，研究了醛、酮的不对称氟化反应，但对映体过量率并不理想，只有34%，之后发现，氟化试剂的选择性对反应非常重要，同时必须抑制氟化产物的烯醇化.同样，2005年，Beeson等［7］研究发现了一种普遍能够对醛类衍生物氟代后得到很高的对映体选择性（ee值）的有机催化剂咪唑烷酮化合物.在23°C反应中N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）为氟化试剂，催化量为2.5 mol%的咪唑烷酮化合物为有机催化剂，氟代后也能得到很高的ee值，可达到98%.随后，Mauro等［8］以NFSI为氟化试剂，采用不同手性催化剂对直链脂肪醛的不对称氟化反应进行了系统研究，筛选出高效催化剂咪唑烷酮化合物并应用于含有不同取代基的脂肪醛的氟化，得到较高对映选择性的α-氟代醛衍生物（86%～96%ee）.Steiner等［9］同样也在2005年报道了对于不是很稳定的咪唑烷酮化合物催化生成苯乙醛，也能够以高收率和高对映体选择率得到相应的氟化产物，进而将醛基还原，可制备更稳定的、高光学纯度的2-氟代醇衍生物.在不对称亲电氟代反应中，常用的亲电氟代试剂有Selectfluor、氟代吡啶、NFSI 等［10-18］，具体结构如图2所示.所用催化剂主要包括钌、铜、钪为催化中心的金属催化剂和奎宁、手性磷酸为主的有机小分子催化剂.本文报道自2009年以来，金属催化剂、有机金属催化剂和有机小分子催化剂对α-羰基化合物不对称亲电氟代反应的研究进展.1.1 钌为催化中心在有关文献报道中，有效的氟代试剂大多只有3种，分别为Selectfluor，N-fluoropyridinium和N-fluorobenzenesulfonimide（NFSI）.2009年，Martin 等［19］报道了以Ag HF2为氟代试剂，钌为催化剂的2-烷基苯基乙醛不对称氧化α-氟化反应如图3所示.反应过程中氟化试剂Ag HF22.4倍物质的量，催化剂［RuCl2（PNNP）］SbF6量为5 mol%，1，2-二氯乙烷为溶剂，反应温度为60°C，反应时间为24 h，对不同α-位上的苯基乙醛进行了研究，不同苯乙醛衍生物经过氟代反应后最高的收率可达35%，ee值为27%，见表1.R的取代基位阻变大后，相应的产率和ee值也会变小，表明产物的反应受位阻的影响.虽然在反应过程中产率和ee值都比较低，但新氟化试剂的研究为今后研究和发展提供了更广阔的空间.1.2 铜为催化中心2009年，Assalit等［20］报道了以Cu（OTf）2与胺手性配体形成的复合物为催化剂，酮酯化合物在二氯甲烷中经NFSI作用的不对称亲电氟代反应（见图4），得到相对应产物6a、6b和6c的ee值和较好的收率，不同配体4和5b对应的产物产率和ee值分别为75%（9%ee）和78%（17%ee）、77%（27%ee）和60%（32%ee）、54%（18%ee）和55%（27%ee）.手性配体5b和化合物4相比，不同反应底物6a、6b和6c对应产物的收率影响不大，但手性配体5b得到对应产物的ee值明显高于化合物4，这很可能取决于配体的空间位阻，如表2、图5所示.除此之外，研究还发现，当以化合物5a为配体，化合物6b为反应底物时，氟化试剂NFSI与Selectfluor和N，N-difluoro-2，2’-bipyridinium bis-（tetrafluoroborate）相比，具有反应时间短和收率高的优势（分别对应的收率和时间为64%迅速反应，63%反应3 d和13 d后仍无反应），如表2所示.对不同金属催化剂的考察发现，二价铜的催化效果优于其他金属催化试剂（收率为77%，27%ee），如表3所示.1.3 钪为催化剂的氟化反应2012年，Li等［21］以一步法直接在吲哚酮五元环的N原子相对的C3位置上引入氟原子，完成氟代亲电反应，如图6所示.在反应过程中，Li等以NFSI（1.2 mol）作为氟化试剂，5 mol%～10 mol%的9-Sc（OTf）3（见图6）为催化剂，120 mol%Na2CO3为碱，CHCl3为溶剂，得到的收率最高达98%和99%ee.还研究了以化合物9为配体（见图7）的不同金属（如：Ni（ClO4）2· 6H2O、Mg（OTf）2、（OTf）3和La（OTf）3）催化剂对反应收率和ee的影响，结果表明，反应收率和ee普遍偏低.在5种金属催化剂中钪的催化效果最好，9f为配体时ee值最高可以到达88%（见图8和表4）.这也同样体现出了不同金属配体化合物的几何构型的差异对对映体选择性的影响［22］.当改变配体取代基的空间位阻后，发现小位阻的配体反而得到的ee有所下降（取代基位阻大小：9b＞9c＞9d＞9e，对应的ee值分别为87%、75%、50%和13%，见表4）.化合物12为Bristol Meyer Squibb为治疗中风研发的氟化羟吲哚［23］，其合成须经过3步反应.但在Li的报道中提出了一种一步合成化合物12（Maxipost）的方法，还对化合物12的合成进行了条件优化，以81%的收率和96%的ee值得到化合物12，如图9所示.2.1 奎宁生物碱为催化剂奎宁生物碱是一种作为不对称亲电氟代反应的主要催化剂，这主要是由于奎宁生物碱具有高效的催化效果.但在反应过程中，奎宁生物碱必须先和氟化试剂结合，才能和氟代底物发生反应得到较好的对映体选择性［24］，如图10和表5所示.通过X-ray对DHQB的结构分析如图11所示，研究者认为晶体结构表现出来的DHQB其中的一部分（右下方）和另一部分（左上方）相比空间位阻比较大，故左上方部分能够容易地诱导来自氟试剂的一个氟原子.这样空间结构就像口袋一样，处在DHQB之间，能够形成对对映体选择性氟化转变的有利手性环境.金鸡纳碱DHQB和Selectfluor组合的氟代反应机理大致如图12所示.在过去大部分以奎宁生物碱为催化剂的亲电氟化反应中，使用的氟化试剂普遍为Selectfluor、N-fluoropyridinium和NFSI.2011年，Yasui等［25］报道了一种新的氟化试剂N-Fluoro-（3，5-di-tertbutyl-4-methoxy）benzenesulfonimide（NFBSI），如图13所示.NFBSI与NFSI相比位阻大大增加，但是当NFSBSI和NFSI在相同的反应条件下反应时，能够提高对映体的选择性，增加幅度可高达18%，比如：1.2倍物质的量的氟化试剂NFSI和NFBSI分别与硅醚衍生物15a和15b在10 mol%的奎宁生物碱催化剂，6.0倍物质的量的K2CO3，乙腈为溶剂，反应温度为0°C到室温，反应时间为2 d的情况下明显可见，NFBSF为氟化试剂对应的对映体的选择性明显高于NFSI，分别为70%ee和52%ee（16a），58% ee和40%ee（16b），高于18%（见图14），主要是由于NFBSI的空间位阻的增大，大大增加了其对对映体的选择性.2.2 手性磷酸为催化剂Hamashima等［26-29］以手性有机磷化合物为催化剂，开发了由羟基架桥的手性复核Pd（μ-OH）配合物17a（见图15），从而实现手性金属磷催化剂与氟化试剂发生氟化反应.Phipps等［30］在2013年报道了纯粹的以（S-3，3’-双-2，4，4-三环己基-苯基）-［1，1’］-联萘-3，3’-二氧磷酸（（S）-TCYP）为催化剂（见图16）也能够实现不对称亲电氟化反应（见图17），并且对映体选择性非常高，为今后的研究工作提供更好的研究思路和方法，尽可能摆脱有机金属配体对氟化反应的依赖.在反应过程中加入碳酸钠可以加快反应速率，得到较高的对映体选择性.氟化试剂与碳酸钠反应能够形成具有活性的Selectfluor碳酸盐，该盐离子有可能诱导氟原子转移.之后，Wu等［31］也在2013年报道了以（S-3，3’-双-2，4，4-三异丙基-苯基）-［1，1’］-联萘-3，3’-二氧磷酸（（S）-TRIP）和（R）-6，6’-二（2，4，6-三异丙基苯）-1，1’-螺二茚-7，7’-二氧磷酸（（R）-STRIP）为催化剂（见图18）的不对称氟化反应.报道中，以烯烃化合物20a和20b为底物（见图18和表6），Selectfluor（1.35 equiv.）为氟化试剂，Na2CO3（1.45 equiv.）为碱，催化剂为TRIP（10%mol），反应温度为10°C，经过18 h反应后，也可以得到很好的ee值，最高可达90%ee（见表6）.由表6可见，不同溶剂和不同催化试剂对相同反应底物经过不对称氟化反应后得到的对映体也不尽相同.为此，通过以（R）-STRIP为催化剂改变酰胺衍生物氟代反应底物的结构作为研究，在甲苯为溶剂，Selectfluor（1.35 equiv.）为氟代试剂，Na2CO3（1.45 equiv.）为碱，室温反应18 h后，也可得到较好的对映体选择性的产物24，如图19和表7所示.当改变R取代基时，对映体的选择性也会发生明显变化.当烷甲基数目增大，从1个甲基变成3个（序号1～3）时，空间位阻明显增大，相应地，对映体选择性也从30%ee优化到75%ee.其原因主要是空间位阻增大，当位阻增大时，空间位阻的效应明显大于电子效应（t-Bu＞i-Pr＞Me）.当R取代基为二氟甲基时，对映体选择性为30%ee（序号5），这与甲基取代时一样，主要原因可能是氟原子构型和其空间旋转的共同作用，从而减小空间位阻.由表6（序号5、6）可知，氟原子的增加，对映体选择性就会明显增加（氟原子的取代数目由2个变成3个对应的对映体选择性分别为30%ee和82%ee）.通过对比可以看到R为3个Cl取代基团的对映体选择性（93%ee）明显高于3个F原子的取代对映体选择性（82%ee），故空间位阻的影响明显大于吸电子效应（见表7，序号6、7）.从某种意义上，新的有机小分子作为不对称亲电氟化反应的催化剂的发现为今后研究提供了更加宽广的思路，摆脱金属有机配体作为催化剂的思维.对映体选择性氟化反应仍然是研究的热门领域，这必将引起对不对称催化亲电氟代反应的关注和研究，从而不断促进氟化反应的发展和创新.特别是现今医药行业对含氟药物日益扩大需求，因此，合成具有生物活性新的氟代产物和研究其药用价值将具有更加重大的意义.【相关文献】［1］ Hagan D O.Understanding organofluorine chemistry. An introduction to the C—F bond［J］.Chem Soc Rev，2008，37（2）：308-319.［2］ Grassi G G，Alesina R，Bersani C，et al.In vitro activity of flurithromycin，a novel macrolide antibiotic［J］.Chemioterapia，1986，5（3）：177-184.［3］ Young B L，Cooks R G，Madden M C，et al.Chiral purity assay for Flindokalner using tandem mass spectrometry：Method development，validation，and benchmarking ［J］.J Pharmaceut Biomed Ana，2007，43（5）：1602-1608.［4］ Hintermann L，Togni A.Catalytic enantioselective fluorination ofβ-ketoesters ［J］.Angew Chem Int Ed，2000，39（23）：4359-4362.［5］ Hintermann L，Perseghini M，Togni A，et al.Titanium-catalyze stereoselective geminal heterodihalogenation ofβ-ketoesters［J］.Org Lett，2003，5（10）：1709-1712. ［6］ Enders D，Hüttl M R M.Direct organocatalytic alpha-fluorination of aldehydes and ketones［J］.Synlett，2005，6：991-993.［7］ Beeson T D，Mac Millan D W C.Enantioselective organocatalyticα-fluorination of aldehydes［J］.J Am Chem Soc，2005，127（24）：8826-8828.［8］ Mauro Marigo，Doris Fielenbach，Ala Braunton，et al.Enantioselective formationof stereogenic carbonfluorine centers by a simple catalytic method［J］.Angew Chem Int Ed，2005，44：3703-3706.［9］ Steiner D D，Mase N，Barbas C F.Direct asymmetric α-fluorination of aldehydes ［J］.Angew Chem Int Ed，2005，44：3706-3710.［10］Pihko P M.Enantioselectiveα-fluorination of carbonyl compounds：Organocatalysis or metal catalysis［J］. Angew Chem Int Ed，2006，45（4）：544-547. ［11］ Hamashima Y，Sodeoka M.Enantioselective fluorination reactions catalyzed by chiral palladium complexes［J］.Synlett，2006，10：1467-1478.［12］ Prakash G K S，Beier P.Construction of asymmetric fluorinated carbon centers ［J］.Angew Chem Int Ed，2006，45（14）：2172-2174.［13］ Bobbio C，Gouverneur V.Catalytic asymmetric fluorinations［J］.Org Biomol Chem，2006，4（11）：2065-2075.［14］ Shibata N，Ishimaru T，Nakamura S，et al.New approaches to enantioselective fluorination：Cinchona alkaloids combinations and chiral ligands？／metal complexes ［J］.Fluorine Chem，2007，128（5）：469-483.［15］ Brunet V A，O’Hagan D.Catalytic asymmetric fluorination comes of age［J］.Angew Chem Int Ed，2008，47（7）：1179-1182.［16］ Ma J A，Cahard D.Update 1 of：Asymmetric fluorination，trifluoromethylation，and perfluoroalkylation reactions［J］.Chem Rev，2008，108（9）：1-43.［17］ Furuya T，Kuttruff C A，Ritter T，et al.Carbon-fluorine bond formation［J］.Drug Discov Devel，2008，11（6）：803-819.［18］ Ueda M，Kano T，Maruoka anocatalyzed direct asymmetricα-halogenationof carbonyl compounds［J］.Org Biomol Chem，2009，7（10）：2005-2012.［19］ Martin A，Antonio T，Antonio M.Asymmetric oxidativeα-fluorination of 2-alkylphenylacetaldehydes with Ag HF2and ruthenium／PNNP catalysts［J］.Science Direct，Journal of Fluorine Chemistry，2009，130（8）：702-707.［20］ Assalit A，Billard T，Chambert S，et al.2，2’-Bipyridine-3，3’-dicarboxylic carbohydrate esters and amides.Synthesis and preliminary evaluation as ligands in Cu（II）-catalysed enantioselective electrophilic fluorination［J］.Tetrahedron：Asymmetry，2009，20（5）：593-601.［21］ Li Jun，Cai Yunfei，Chen Weiliang，et al.Highly enantioselective fluorination of unprotected 3-substituted oxindoles：One-step synthesis of BMS 204352（MaxiPost）［J］.J Org Chem，2012，77（20）：9148-9155.［22］姜永莉，刘兆鹏.对映选择性亲电氟化反应研究进展［J］.有机化学，2009，29（9）：1362-1370.［23］ Hewawasam P，Gribkoff V K，Pendri Y，et al.The synthesis and characterization of BMS-204352（Maxi-Post）and related 3-fluorooxindoles as openers of maxi-K potassium channels［J］.Bioorg Med Chem Lett，2002，12（7）：1023-1026.［24］ Shibata N，Suzuki E，Asahi T，et al.Enantioselective fluorination mediated by cinchona alkaloid derivatives／Selectfluor combinations：Reaction scope and structural information for N-fluorocinchona alkaloids［J］.J Am Chem Soc，2001，123（29）：7001-7009.［25］ Yasui H，Yamamoto T，Ishimaru T，et al.N-Fluoro-（3，5-di-tert-butyl-4-methoxy）benzenesulfonimide（NFBSI）：A sterically demanding electrophilic fluorinating reagent for enantioselective fluorination［J］. Journal of Fluorine Chemistry，2011，132（3）：222-225.［26］ Hamashima Y，Yagi K，Takano H，et al.An efficient enantioselective fluorination of variousβ-ketoesters catalyzed by chiral palladium complexes［J］.J Am Chem Soc，2002，124（49）：14530-14531.［27］ Hamashima Y，Suzuki T，Takano H，et al.Catalytic enantioselective fluorination of oxindoles［J］.J Am Chem Soc，2005，127（29）：10164-10165.［28］ Hamashima Y，Suzuki T，Shimura Y，et al.An efficient catalytic enantioselective fluorination ofβ-ketophosphonates using chiral palladium complexes［J］. Tetrahedron Lett，2005，9（46）：1447-1450.［29］ Suzuki T，Goto T，Hamashima Y，et al.Enantioselective fluorination of tert-butoxycarbonyl lactones and lactams catalyzed by chiral Pd（II）-bisphosphine complexes［J］.J Org Chem，2007，72（1）：246-250.［30］ Phipps R J，Toste F D.Chiral anion phase-transfer catalysis applied to the direct enantioselective fluorinative dearomatization of phenols［J］.J Am Chem Soc，2013，135（4）：1268-1271.［31］ Wu J，Wang Yiming，Drljevic A，et al.A combination of directing groups and chiral anion phase-transfer catalysis for enantioselective fluorination of alkenes［J］.Proc Natl Acad Sci，2013，110（34）：13729-13733.。

氟化反应机理

氟化反应机理氟化反应是一种显示出化学反应的典型反应。

它涉及氟化物，可以是氟气、氟化氢或氟化物，与其他物质发生反应，生成氟化物的类型和种类。

本文将探讨氟化反应的反应机理，以及在化学反应中的重要作用。

氟化反应是一种典型的供体反应，其特点为氟原子被电子供体原子武断地拆分成自由氟离子，在水溶液中，氟离子易于转化成氟酸离子，而氟酸离子与接受原子结合，形成无机物质。

与其他供体反应的机理相似，氟化反应的过程也分成四个步骤：供体分离、供体接受、反应生成和失活化。

首先，供体分离，氟原子通过氧化还原反应分离，被视为“活性”状态，可以结合其他物质，从而形成反应物，在这种过程中，氧化和还原均发生，反应物中新产生的是离子，它们可以发生反应，但是只有氟原子被分离后，才能起到接受原子的作用。

其次，氟原子接受其他物质，通过质子交换反应，氟离子与另一种物质的主要酸离子进行反应，使氟离子转化成氟酸离子，此时，接受原子与氟酸离子结合，形成无机物质，此时，氟酸离子失去其反应性，变成中性，从而可以在不发生反应的情况下，转化成氟酸盐。

第三，反应生成，氟原子与接受原子结合后，反应物中氟原子不再是反应活性物质，而是无机物质，此时，反应结束，即反应生成，产物是无机盐，诸如氟化氢和氟化物等。

最后，失活化，氟原子在反应完毕后，结合其他物质，生成有害物质，如氟碘化物，防止反应再次发生，从而保护全球环境。

氟化反应是一种重要的反应机理，它可以帮助我们研究许多与化学有关的现象，比如氧化还原反应、氟化钠的电解质溶液和氟化物的形成等。

它还可以拓展化学反应，在化学工业中有很重要的作用。

例如，在燃料电池和水净化方面，它有很大的应用前景。

总之，氟化反应是一种典型的供反应，包括氟原子分离、接受和生成三个步骤，可以用来研究许多与化学有关的现象和拓展化学反应，在化学工业中有重要的作用。