嗅鞘细胞移植治疗肾上腺脑白质营养不良1例

ＣＲＴＥＲＰ．Ｏ．Ｂｏｘ１２００，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１０００４ｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ临床医学嗅鞘细胞移植治疗肾上腺脑白质营养不良１例★罗春燕，陈琳，刘彦铖，张峰，郄海涛，姜超，黄红云（北京市石景山区西山神经再生和功能重建研究所，北京市１０００４１）Ｏｌｆａｃｔｏｒｙｓｈｅａｔｈｉｎｇｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈａｄｄｉｓｏｎ－ｓｃｈｉｌｄｅｒｄｉｓｅａｓｅＬｕｏＣｈｕｎ－ｙａｎ，ＣｈｅｎＬｉｎ，ＬｉｕＹａｎ－ｃｈｅｎｇ，ＺｈａｎｇＦｅｎｇ，ＱｉｅＨａｉ－ｔａｏ，ＪｉａｎｇＣｈａｏ，ＨｕａｎｇＨｏｎｇ－ｙｕｎ（ＸｉｓｈａｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｅｕｒａｌＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｉｎＢｅｉｊｉｎｇＳｈｉｊｉｎｇｓｈａｎＤｉｓｔｒｉｃｔ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００４１，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：Ａｍａｌｅｐａｔｉｅｎｔｏｆ１０ｙｅａｒｓｏｌｄｇａｖｅｈｉｓｃｈｉｅｆｃｏｍｐｌａｉｎｔｏｆｓｌｏｗｍｏｖｅｍｅｎｔａｎｄｕｎｃｌｅａｒｖｉｓｉｏｎｉｎｔｈｅＸｉｓｈａｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒａｌＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｉｎＢｅｉｊｉｎｇＳｈｉｊｉｎｇｓｈａｎＤｉｓｔｒｉｃｔｉｎＯｃｔｏｂｅｒ１６ｔｈ，２００５．ＭＲＩｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｓｈｏｗｅｄａｂｎｏｒｍａｌｓｉｇｎａｌｓｉｎｂｉｌａｔｅｒａｌｏｃｃｉｐｉｔａｌｒｅｇｉｏｎｓｎｅａｒｔｈｅｃｅｒｅｂｒａｌｖｅｎｔｒｉｃｌｅ，ｗｈｉｃｈｓｕｇｇｅｓｔｅｄａｄｄｉｓｏｎ－ｓｃｈｉｌｄｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ｗａｓｔｒｅａｔｅｄｂｙｏｌｆａｃｔｏｒｙｅｎｓｈｅａｔｈｉｎｇｃｅｌｌ（ＯＥＣｓ）ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｓｗａｌｌｏｗｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｓｐｅｅｃｈｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｗａｌｋｉｎｇ，ｒｅａｃｔｉｏｎａｂｉｌｉｔｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｗｅｒｅａｍｅｌｉｏｒａｔｅｄａｆｔｅｒｔｈｅｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｂｒａｉｎＭＲＩｉｎｄｉｃａｔｅｄｔｈａｔｔｈｅｆｏｃｕｓｏｆｉｎｆｅｃｔｉｏｎｗａｓｏｂｖｉｏｕｓｒｅｄｕｃｅｄ．ＩｔｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｈａｔＯＥＣｓｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｃｏｕｌｄｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｙｍｐｔｏｍｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｄｉｓｏｎ－ｓｃｈｉｌｄｅｒｄｉｓｅａｓｅｔｏｓｏｍｅｅｘｔｅｎｔ．ＬｕｏＣＹ，ＣｈｅｎＬ，ＬｉｕＹＣ，ＺｈａｎｇＦ，ＱｉｅＨＴ，ＪｉａｎｇＣ，ＨｕａｎｇＨＹ．Ｏｌｆａｃｔｏｒｙｓｈｅａｔｈｉｎｇｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈａｄｄｉｓｏｎ－ｓｃｈｉｌｄｅｒｄｉｓｅａｓｅ．ＺｈｏｎｇｇｕｏＺｈｕｚｈｉＧｏｎｇｃｈｅｎｇＹａｎｊｉｕｙｕＬｉｎｃｈｕａｎｇＫａｎｇｆｕ２００７；１１（３）：５３６－５３７（Ｃｈｉｎａ）［ｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ／ｚｇｌｃｋｆ／ｅｊｏｕｒｎａｌ／ｕｐｆｉｌｅｓ／０７－３／３ｋ－５３６（ｐｓ）．ｐｄｆ］摘要：患者，男，１０岁，因动作迟缓、伴视物不清及走路不稳６个月为主诉于２００５－１０－１６入北京市石景山区西山神经再生和功能重建研究所神经外科。

ＭＲＩ检查示双侧顶枕部脑室旁异常信号影，诊断为肾上腺脑白质营养不良，应用嗅鞘细胞移植术治疗。

术后患者吞咽功能、言语功能、行走、反应能力等均有改善，头颅ＭＲＩ示病灶范围明显缩小，表明嗅鞘细胞移植可以在一定程度上改善肾上腺脑白质不良患者的临床症状。

关键词：肾上腺脑白质营养不良；嗅神经／移植；细胞移植罗春燕，陈琳，刘彦铖，张峰，郄海涛，姜超，黄红云．嗅鞘细胞移植治疗肾上腺脑白质营养不良１例［Ｊ］．中国组织工程研究与临床康复，２００７，１１（３）：５３６－５３７［ｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ／ｚｇｌｃｋｆ／ｅｊｏｕｒｎａｌ／ｕｐｆｉｌｅｓ／０７－３／３ｋ－５３６（ｐｓ）．ｐｄｆ］０引言Ｘ－连锁肾上腺脑白质营养不良是一种遗传性代谢疾病，由于饱和极长链脂肪酸在过氧化酶体内β－氧化障碍，以致饱和极长链脂肪酸在血、脑白质、肾上腺皮质等器官和组织大量积聚，引起中枢神经系统脱髓鞘和肾上腺皮质萎缩或发育不良。

临床上主要表现为智能障碍、抽搐、共济失调、痉挛性瘫痪及肾上腺皮质功能不全等。

本病发病率约为０．５～１／１０万，９５％为男性，５％为女性杂合子，无种族和地域特异性［１－３］。

虽然近年来对肾上腺脑白质营养不良的研究有许多进展，但临床上对此病仍缺乏特异性治疗，本文尝试观察嗅鞘细胞移植的治疗效果。

１对象和方法设计：单一样本前后对照观察。

单位：北京市石景山区西山神经再生和功能重建研究所。

对象：患者刘某，男，１０岁，新加坡籍上海人，因动作迟缓、伴视物不清及走路不稳６个月为主诉于２００５－１０－１６入北京市石景山区西山神经再生和功能重建研究所神经外科，患者监护人知情同意。

患者在２００５年三四月间发现其注意力不集中，计算能力减退，考试及作业无法完成。

５月开始出现动作缓慢，尤其表现在写字、读书时只能用指读方式，眼球运动开始不灵活，看书时为左侧斜视，因当时正在应用一种矫正视力的眼镜，家人并未引起注意，尽管如此，并没有影响学习成绩。

６月，于新加坡当地医院通过ＭＲＩ检查确诊为“肾上腺脑白质营养不良”确诊后未行特殊治疗，服用“Ｌｏｒｅｎｚｏ”油治疗效果不明显。

７月家长述其性格发生改变，无明显诱因易引起生气发怒。

８月出现明显的视力下降，并且视物反应明显降低，偶尔也会立即反应出视物结果。

９月逐渐发展为走路不稳，身体平衡及协调性下降，需要人搀扶，说话能力逐渐丧失，面部表情肌肉及咀嚼肌障碍，不能用吸管吸取液体。

发病后１年基因检测为患者母亲与患者基因片段相同，属于基因缺陷，家族中其两个舅舅均已发病，但均未明确诊断。

其中１个舅舅已经过世，另１个舅舅临床症状表现为半身不遂，临床未予诊断。

设计、实施、评估者：设计及评估为第一作者，实施为全部作者，均受过专业训练，未采用盲法评估。

方法：入院后完善各项检查：①查体：视物反应慢，眼球活动不灵活，嘴唇不能闭合，舌肿胀，流涎，言语不能，上肢功能障碍，右侧较重，下肢力量可，行走不稳。

②神经科查体：双眼对光反射存在，但对光反射迟钝，双侧瞳孔等大正圆，听力正常。

③肌力：双上肢Ｖ级；双下肢Ｖ级。

肌张力：上肢稍降低，下肢增强。

④指鼻试验：能完成但有偏差，左侧较准确。

⑤轮替试验：基本能缓慢完成，右侧动作协调性差。

⑥触觉、温度觉和痛觉正常。

⑦深感觉：存在；皮质感觉：存在。

⑧生理反射：肱二头肌：左（!），右（＋）；肱三头肌：左（!），右（!）；膝腱：左（"），右（"）；跟腱：左（"），右（"）。

⑨病理反射：Ｈｏｆｆｍａｎｎ征：左（－），右（－）；Ｂａｂｉｎｓｋｉ征：左（－），右（±）。

⑩ＭＲＩ检查：双侧顶枕部侧脑室旁散在片状长Ｔ１，Ｔ２信号影，边界不清，呈蝶形异常信号，胼胝体压部轻度萎缩，双侧脑室不规则扩大，中线结构基本居中，脑沟及脑裂无异常发现，颅内大血管流空影显示基中国组织工程研究与临床康复第１１卷第３期２００７－０１－２１出版ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅＴｉｓｓｕｅＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈＪａｎｕａｒｙ２１，２００７Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．３５３６ＣＲＴＥＲ沈阳１２００邮政信箱１１０００４ｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ罗春燕，等．嗅鞘细胞移植治疗肾上腺脑白质营养不良１例ＩＳＳＮ１６７３－８２２５ＣＮ２１－１５３９／Ｒｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ本正常。

诊断依据：①ＭＲＩ：双侧顶枕部脑室旁异常信号影（２００５－０７－０７），提示肾上腺脑白质营养不良，见图１。

②１０岁起病，进行性行为和认知功能障碍，炎症反应性脱髓鞘；病情发展迅速。

③ＤＮＡ诊断证实，Ｘｑ２８的基因缺陷。

主要观察指标：①患者嗅鞘细胞移植术后临床症状改变情况。

②患者嗅鞘细胞移植术后头颅ＭＲＩ影像学结果。

２结果患者于局麻下行嗅鞘细胞移植术。

术后第２天双上肢、下肢活动灵活性显著增加。

左臂活动自如，右臂可抬举过头顶，手指活动较术前明显灵活，唾液减少，患儿进食情况好转，进食速度明显加快，胃口好，舌可伸至牙齿外，咀嚼较术前有力。

术后第３天，一般情况好。

唾液较前日减少，吞咽较以往容易，速度较以往加快，可发出声音。

右上肢活动明显改善，右手抬举可过头顶，双下肢活动较昨日更加灵活。

术后第４天诉吞咽更为容易，咀嚼更有力，可以咬大块固体食物。

进食速度有明显进步。

进食量显增多，视力无明显进步。

术后第５天，舌头活动更加灵活，脸部肌肉活动恢复到发病前。

术后第７天，语言功能改善，可大声发出声音，语言含糊不清。

术后第９天，唾液较前几日增多，吞咽无明显进步，双下肢活动更加灵活，无颤动，可轻松地坐起，平衡能力较前明显好转，１个人搀扶可以行走约１０ｍ。

术后第１４天进食速度较手术前有明显进步，进食量较手术前增加约１倍。

查体：不合作，神清，精神可。

在阳光下可见患儿闭眼，家人诉患儿视力似有改善。

术后第２２天ＭＲＩ检查，通过检查可见患者脑白质水肿较术前范围略有缩小，见图２。

术后第２７天唾液较前几日增多，吞咽无明显进步。

家长诉患儿右手不易松开，平衡能力也略有下降，可择期进行二次手术。

术后第３０天行二次手术以巩固疗效。

二次手术后第１天，患儿右手可以张开，手指活动较前灵活，双下肢无明显改变，吃饭时速度较手术前增快，进食量无明显变化。

二次手术后第２天，双上肢、下肢及手活动度较术前变化不明显，口水有所减少，患儿进食情况稍好转，进食速度加快。

二次手术后第７天效果同前，无明显变化，患者好转出院。

３讨论本病目前无特殊的治疗方法。

现代临床应用的方法包括激素替代治疗、饮食治疗，其次结合服用Ｌｏｒｅｎｚｏ油，能使血浆中的Ｃ２６∶０水平降为正常，尽管生化改变明显，但临床效果不理想，而且可能降低血小板的副作用［４，５］。

治疗方法还包括骨髓或脐血干细胞移植，但骨髓移植本身有一定的病死率，供体困难，本例患者在入院前病情已经不适合骨髓移植。

最近报道降低胆固醇的药物洛伐他汀可能是极长链脂肪酸恢复正常水平，可能帮助治疗肾上腺脑白质营养不良。

由于本病遗传基因突变位点明确，近来有报道采用针对ＡＢＣＤ１基因的病毒载体进行基因治疗方法，但尚处于研究阶段［６］。

调节炎性反应药物，免疫抑制剂对肾上腺脑白质营养不良患者无效，但对早期病例和拟行骨髓移植的患者可能有一定的价值［７］。