育龄期女性癫痫患者的个体化治疗

研究设计： 通 过 对 于 Medline, Embase 以 及 Cochrane 等 医 学数据库的检 索（检索时间 为 1990 年 1 月 1 日 至 2016 年 11 月 29 日 ） ， 共 有 60 项 研 究 的 116,105 名孕妇 纳入本项研究
1.J Allotey et al. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 215 (2017) 12–19.
治疗选择，极其合适 通常是合适的，一线选择 二线选择 通常不合适，三线选择 未得出结论
1.JJ Shih et al. Epilepsy & Behavior. 69 (2017) 186–222.
II - 妊娠期： 在疗效方面，应警惕拉莫三嗪和 左乙拉西坦等AEDs血药浓度下降
《苏格兰成年癫痫患者诊断和治疗指南》
I - 孕前期： 保持长期无癫痫发作是关键
• 中外各大指南一致推荐：在妊娠前，应保证一段时间的无癫痫 发作1,2
妊娠前，应保证至少半年无癫痫发作
妊娠前，应保证至少9个月无癫痫发作
妊娠前，应保证至少9个月无癫痫发作
妊娠前，应保证至少9个月无癫痫发作
1.中华医学会儿科学分会神经学组. 中华儿科杂志. 2013; 51(9) : 699-703 2.LM Borgelt et al. International Journal of Women’s Health 2016:8 505–517
2016成人和青少年癫痫治疗专家意见：
奥卡西平是专家认可的育龄期女性一线选择
研究设计： 这项调查搜集了 美国42名在癫痫 领域专家的意 见，这项调查包 括43个由多个部 分组成的病例情 境问题，并用 Redcap软件进 行在线管理。专 家们就1126种 治疗方案提供他 们的意见。专家 们将AEDs的适 用性进行了排序
与安慰剂相比， 奥卡西平单药治疗并不增加致畸风险
• Cochrane Library研究结果显示：与安慰剂相比，奥卡西平单药治疗 并不增加致畸风险1
1.Weston J et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016;11:CD010224.
指南推荐妊娠期应采用单一用药原则
1.Tomson T et al. Epilepsia. 2013 Mar;54(3):405-14.
苯妥英钠 扑痫酮
稳定的血药浓度为奥卡西平带来相较 与拉莫三嗪和左乙拉西坦更低的癫痫发作率
50%
47%
较怀孕前 12 个月，患者在妊娠 期发病频次增加的百分率
38%
研究设计： 对 135 名 在 妊 娠期间接受治 疗的癫痫患者 进行了回顾性 研究，患者资 料来自于埃默 里癫痫中心 (1999年2月至 2012年2月)
在安全性方面：指南警示丙戊酸、 苯妥英和苯巴比妥的致畸风险严重
• 如果可能，为了降低严重先天性畸形的风险，应考虑在妊娠的前三个月避免使用 丙戊酸（VPA）和抗癫痫药物（AED）多药治疗（B级）1 • 如果可能，为了防止认知功能的降低，应在整个孕期避免使用丙戊酸和抗癫痫药 物多药治疗（B级）1 • 如果可能，为了防止认知功能的降低，应在孕期避免使用苯妥英和苯巴比妥（ C 级）1 • 妊娠风险分层应反映服用抗癫痫药物的癫痫女性患者的后代可能在孕龄期面临较 小的增加风险（B级），并且可能增加1分钟阿氏评分的风险（C级）1
暴露于妊娠期的前三个月 比值比（95%置信区间） 女性人数 使用新一代抗 癫痫药物 1532 836263 1019 766 253 出生缺陷人数（%） 49（3.2） 19911（2.4） 38（3.7） 31（4.0） 7（2.8） 原始值 1.35（1.02-1.80） 1（参考值） 1.59（1.15-2.2） 1.73（1.21-2.48） 1.17（0.55-2.47） 调整值 0.99（0.72-1.36） 1（参考值） 1.18（0.83-1.68） 1.29（0.88-1.90） 0.84（0.39-1.82）
孕前、孕中及孕后的个体化治疗 是育龄期癫痫患者管理的关键
• 由神经学家、产科医生、初级保健医生、护士和临床药师组 成的专业团队开展针对患者的 个体化治疗，能够改善癫痫孕 妇的治疗结局
• 有效的管理策略应该包含孕前期、妊娠期和产后三个阶段
I：孕前期
源自文库
II：妊娠期
III：产后
1.LM Borgelt et al. International Journal of Women’s Health 2016:8 505–517
• 中、外各大指南推荐妊娠期癫痫患者应以单一用药为原则：
未使用新一代 抗癫痫药
拉莫三嗪， mg/d ≤250 ＞250
奥卡西平
托吡酯 加巴喷丁 左乙拉西坦
393
108 59 58
11（2.8）
5（4.6） 1（1.7） 0
1.18（0.65-2.15）
1.99（0.81-4.88） 0.71（0.10-5.10）
0.86（0.46-1.59）
1.44（0.58-3.58） 0.53（0.07-3.85）
• 孕期的药动变化的状态比任何时候都更明显，更迅速。与左乙拉西坦 等其他AEDs相比，奥卡西平孕期的血药浓度变化较低1
80%
妊娠对抗癫痫药物血清浓度的影响
70% 60% 55% 50% 40% 42% 61%
60%
40% 28%
38%
20% 加巴喷丁 丙戊酸 奥卡西平 托吡酯 卡马西平 唑尼沙胺 苯巴比妥 左乙 拉西坦
妊娠是女性癫痫患者最为关注的问题
• 一项由440名癫痫女性患者参与的在线调研结果显示：妊娠问题是所有女 性最为熟知的临床问题。其中在35岁以下的女性癫痫患者中，有69%的 人关注妊娠问题1
受访者对于不同临床问题认为“非常了解”的比例
30%
26%
25% 20% 15%
n=435 22% 19%
15%
10.0 9.0 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 丙戊酸 苯巴 比妥 托吡酯 卡巴 西平 苯妥英 左乙拉 西坦 奥卡 西平 拉莫 三嗪 加巴 喷丁 5.5 4.2 3.0 2.9 2.4 2.2 9.3
严重先天畸形的抗癫痫药物单药治疗风险
2.0 0.7
研究设计： 本研究为一项纳 入3708例母亲和 69,277 例新生儿 患者的研究，研 究 时 间 为 19972004年，研究机 构为位于美国波 士顿的麻省总医 院，研究目标为 给予母亲一种或 更多抗癫痫药治 疗时，婴儿发生 致畸率的情况
体重增加
避孕
性功能 骨骼健康 更年期
1. B. Vazquez et al. Epilepsy & Behavior. 10 (2007) 163–169.
荟萃分析结果显示：孕产期癫痫患者 发生母体和胎儿不良事件的比例较高
• 一项纳入60项研究的荟萃分析结果显示：在患有癫痫的妊娠女性中， 患者本人及胎儿发生不良事件的比例较高1
40%
30%
20%
20%
0%
10%
左乙拉西坦
n=15
拉莫三嗪
n=69
包括奥卡西平 在内的其他药物 n=9
卡马西平
*p值未报告
注：包括奥卡西平在内的其它药物包括：托吡酯(3)；奥卡西平(2) ；苯妥英钠(1) ；丙戊 酸(1) ；唑尼沙胺(1) ；乙琥胺(1)。
1.Reisinger T L et al. Epilepsy & Behavior, 2013, 29(1):13-18..
育龄期女性癫痫患者的 个体化治疗
癫痫与育龄期女性
• 育龄期女性，是指有生育能力、处于生育期的妇女。一般在 15～50周岁之间1 • 一方面，癫痫作为是神经科常见而严重的慢性疾病之一，一 半为女性患者，其中约有40%的患者为育龄期女性1 • 另一方面，在育龄期女性中，癫痫也是常见的神经疾患，患 病率为0.5%～0.7%，13%的癫痫女性在妊娠期首次发作1
1.陶丽红 张新江. 中华临床医师杂志(电子版). 2016 年12 月第10卷第23期.
女性癫痫患者面临的临床问题也大 多与育龄期相关
女性癫痫患者常与妊娠与哺乳、更年期与骨骼健康、精神健康、月经 性癫痫、激素和避孕以及生殖与性功能障碍等多种临床问题相关1
1.Bangar S et al. Funct Neurol. 2016;31(3):127-34.
妊娠引起的药动变化包括：药物分布量增加，通过 肝微粒体酶诱导的药物代谢增加，血清白蛋白浓度 减少和肾脏清除率增加。抗癫痫药物血药浓度有下 降的趋势，尤其是拉莫三嗪和左乙拉西坦
1. SIGN 143. Diagnosis and management of epilepsy in adults
与大多数AEDs相比， 奥卡西平孕期的血药浓度变化较小
研究设计： 本研究为一项 纳 入 837,795 例新生儿患者 的基于一般人 群的队列研究， 研究时间为 1996-2008 年， 结果评价的主 要指标为因暴 露于抗癫痫药 物，第一年被 诊断为任何严 重新生儿缺陷 的比值比
1.Mølgaard-Nielsen D et al. JAMA. 2011;305(19):1996-2002
1.Veroniki et al. BMC Medicine. (2017) 15:95.
NAAPR数据结果进一步证实： 奥卡西平致畸风险低于左乙拉西坦等 大多数AEDs
• 北美抗癫痫药（NAAED）妊娠登记处的数据结果证实：丙戊酸的致 畸风险（ 9.3 ）最高，而奥卡西平（ 2.2 ）低于左乙拉西坦等大多数 AEDs（2.4）1
a：奥卡西平 f：苯妥英钠 k：丙戊酸 p：扑米酮 b：空白对照 h：卡马西平 m：苯巴比妥 q：加巴喷丁 c：拉莫三嗪 i：氯硝西泮 n：左乙拉西坦 t：托吡酯
总致畸 综合胎儿死亡 胎儿生长迟缓 早产
简言之，颜色越趋 向于绿色表示安全 性越高，如奥卡西 平在总致畸、综合 胎儿死亡、胎儿生 长迟缓和早产等方 面均位于绿色区间。 提示奥卡西平在这 些方面的安全性较 高
1.CL Harden et al. Neurology? 2009;73:133–141
荟萃分析结果显示： 奥卡西平在整体AEDs妊娠安全中表现出色
• 一项纳入58,461例患者的荟萃分析结果显示：奥卡西平在整体AEDs妊 娠安全中表现出色1
研究设计： 本研究为一项纳入 58,461例患者的荟 萃分析研究。 AED 的安全性评估基于 累计排名概率曲线下面积（SUCRA）。 SUCRA值越高表示其安全等级越高。 在右图中，颜色越绿代表安全性越高， 颜色越接近红色安全性越低
1.KJ Meador and DW Loring. Neurology. 2016;86:297–306.
奥卡西平孕早期使用 并不增加严重出生缺陷的发生风险
• 一项纳入837,795例新生儿患者的队列研究结果显示：在孕早期使用 奥卡西平，并不会增加严重出生缺陷的发生风险1
妊娠期新一代抗癫痫药的使用与严重先天畸形的关系
治疗选择，极其合适 通常是合适的，一线选择 二线选择
通常不合适，三线选择 未得出结论
1.JJ Shih et al. Epilepsy & Behavior. 69 (2017) 186–222.
2016成人和青少年癫痫治疗专家意见：
奥卡西平是有怀孕意向女性的一线选择
注：此研究为上一研究中专家对于癫痫药物对有 怀孕意向的患者适用性的排序
13% 11%
10%
5% 0%
研究设计： 调研问卷为一项 包含了 19 项问题 的网络调研问卷。 问 卷 于 2005 年 5 月 5 日至 2005年6 月6日通过E-mail 的形式发放。所 有参与调研的受 访者必须为女性、 18 周岁以上且目 前正在服用1种或 多种 AEDs 以治疗 癫痫
妊娠
癫痫增加了女性妊娠、分娩和围产期 不良事件的风险
• 一项在瑞典进行的回顾性队列研究结果显示：癫痫与多种妊娠 和围产期不良事件的发生具有显著关联1
研究设计：在瑞典全国进行的基于一般人群的回顾性队列研究。共纳入了1,424,279名1997年 到2011年年间、孕龄超过22周的女性
1. N Razaz et al. JAMA Neurol. Published online July 3, 2017.