二十四章 抗动脉粥样硬化药

药理作用及机制
1. 调血脂作用 ↓TG、 VLDL, ↑HDL-c, HDL2
2. 非调血脂作用
PG AA LT Antithrombosis
Instead of
N-3 PuFA
血管扩张
AA TXA2 - - PGI2 +++
pt聚集 +++ ---
EPA TXA3 -
+
PGI3 +++
---
➢ ↓血小板源性生长因子的释放 ↓VSMCs 增殖和迁移
➢ ↑红细胞的可塑性， 改善微循环
➢ 抑制动脉粥样硬化早期细胞因子的表达
临床应用
➢ 高TG性高脂血症、糖尿病并发高脂血症。
n-6 型PuFA
亚油酸、γ-亚麻酸
月见草油: 含亚油酸70%, γ-亚麻酸6%-9%
第四节 动脉内皮保护药
（Endothelial protective agents）
Drugs:
低分子量肝素 天然类肝素:
硫酸乙酰肝素 硫酸软骨素 藻酸双酯钠
药理作用
➢保护内皮 ➢抑制白细胞黏附及迁移 ➢ 抑制平滑肌细胞的增殖和迁移 ➢抑制血小板聚集
使用调血脂药应注意的问题
➢高脂血症患者首先应采取控制饮食、增加运动、
减轻体重等一般性措施。三个月后，未达目标水 平者应给以调脂药物。
贝特类药物对脂代谢相关基因的调节
Apo A-I 产生
Apo A-I 基因表达
SR-BI 表达
Apo A-II 基因表达
活化的PPARa
SR-BI 产生
ABC-1 基因表达
Apo A-II 产生
LPL 基因表达
LPL 产生
ABC-1 产生
药理作用及作用机制
➢1.调血脂作用
↓ TG 20-50% ↓ LDL-C 5-20%↑ HDL-C 10-20%
临床应用
➢ II,IV 型高脂血症等 ➢ 低HDL血症 ，高 LP(a)血症
Ⅲ. 降低 LP (a) 的药物
降Lp(a)的药物
The commonly used drugs
各类调脂药物的调脂作用比较
LDL-C HDL-C TG
他汀类
18-55% 5-15% 7-30%
胆酸螯合剂 15-30% 3-5% --/
横纹肌溶解症
Rhabdomyolysis
肌细胞受损伤分解，将内容物释放 入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种 疾病。临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、 关节疼痛和疲劳、肌无力等。病人尿色异 常（黑色或红色），并伴有全身不适、发 热、恶心、呕吐等 。
拜斯亭事件
2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止 销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国 有31例，其他国家有21例因服用该药导致横 纹肌溶解症而死亡。
他汀类药物（ mg ）
阿辛 洛 普 氟 托伐 伐 伐 伐 伐
… 10 20 20 40 10 20 40 40 80 20 40 80 … … 40 80 … … … 80 … … … …
脂质和脂蛋白水平的改变
TC LDL-C HDL-C TG
-22% -27% 4-8% - 10-15% -27% -34% 4-8% -10-20% -32% -41% 4-8% -15-25% -37% -48% 4-8% -20-30% -42% - 55% 4-8% -25-35%
4S： Simvastatin(辛伐他汀) 20～40mg/d，
TC、LDL-C、TG分别↓25%、35%和10%,
HDL-C↑8%，心血管疾病总死亡的相对危险
↓30%，冠心病死亡相对危险性↓42%。
不良反应
1. 消化道功能紊乱 2. 肝转氨酶升高 3. 骨骼肌毒性: 肌痛,
CPK （肌酸磷酸激酶）↑, 横纹肌溶解症
➢合理选用调脂药物:贝特类可降低LDL-C和TG;他
汀类降LDL-C比贝特类明显,降TG和升高HDL不 如贝特类。
➢多不饱和脂肪酸可以降低TG,但降低TC效果差。 ➢烟酸类部分患者用后有脸红、心悸、皮肤僵痒和
胃肠道不适。
➢降胆固醇药对肝脏有一定损害。 ➢人体需要一定量的血脂来维持正常机体功能。 ➢应忌烟酒。
胆固醇吸收抑制剂——依折麦布 --对胆固醇代谢的影响
VLDL IDL LDL LDL-R
Synthesis
胆系排泄
50% 31%
食物胆固醇
19%
INTESTINE
吸收
50% 50%
排泄
胆固醇吸收抑制 —依折麦布
依折麦布（Ezetimibe)
唯一的胆固醇吸收抑制剂 单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18%
依折麦布 18% 1% 4%
贝特类
5-20% 10-20% 20-50%
烟酸类
5-25% 15-35% 20-50
第二节 抗氧化剂
【LDL 的化学修饰】
LDL
Chemical modified
Ox-LDL Gly-LDL Gly-ox-LDL LDL-CIC
动脉粥 样硬化
➢ 对动脉粥样硬化病变的影响
临床应用
1. 各种类型的高脂血症 2. 血管成形术后再狭窄
第三节 多烯脂肪酸类
（PuFA)
n-3 型多烯脂肪酸
Eicosapentaenoic acid, EPA( 二十碳五烯酸 ) Docosahexaenoic acid,DHA( 二十二碳六烯酸 ) α-linolenic acid，α-LNA( α-亚麻酸 )
第二十四章 抗动脉粥样硬化药
医学院药理学研究所
动脉粥样硬化
➢病因 ➢发病机制 ➢病理变化
危险因素
高脂血症 高血压 吸烟 糖尿病
年龄 性别 肥胖
动脉粥样硬化斑块肉眼观察
正常管腔
变窄的管腔
动脉粥样硬化显微镜观察
第一节 调血脂药
1. 血 脂 的 组 成
1. 血 脂 的 组 成
药理作用
(1) 调血脂作用 (2) 抑制血小板聚集 (3) 扩张血管作用
↓ TG 20-50% ↓ LDL-C 5-25% ↑ HDL-C 15-35% ↓Lp(a)
动员 FFA
烟酸的作用机制
TG 合成
Apo B
VLDL
VLDL 分泌
肝脏
VLDL
血清VLDL分解为 LDL减少
血清 LDL-C
LDL
HDL
循环
肝细胞
全身循环
肝脏产生VLDL 和apo B减少
作用机制 :
↓脂肪细胞的脂解作用：↓脂肪酶活性， 使 FFA 从脂肪细胞释放↓，致肝脏合成 TG 和 VLDL 的原料不足，由于VLDL 合成 释放↓，继而 LDL 来源↓。
↓formation of TXA2， ↑formation of PGI2.
升高
240 160
减低
>40
60 <40
<150 150-199
>200
【高脂蛋白血症的分型】
临床实用的高脂血症（血脂异常）分型
• 高胆固醇血症（高低密度脂蛋白胆固醇） • 高甘油三酯血症(高极低密度脂蛋白) • 混合性高脂血症（上述两者都高） • 低高密度脂蛋白血症
常用的调血脂药
降低TC和LDL的药物
(HMG-CoA 还原酶抑制剂)
药物: 洛伐他汀, 辛伐他汀, 普伐他汀, 氟伐他汀 及阿伐他汀 .
药物前体: 洛伐他汀, 辛伐他汀 活性药: 普伐他汀
药理作用
1. 调血脂作用: ↓LDL-c > TC > TG , ↑HDL-c
药物特点： 剂量依赖性; 用药2周出现明显疗效， 4 -6周达高峰
他汀类药物降脂疗效对比
作用机制:
考来烯胺在肠道通过离子交换与胆汁酸结合， 结合后发生下列作用：
a) ↓脂类吸收 b) 阻止胆汁酸的重吸收 c) ↑ 肝内胆固醇转变为胆汁酸, ↓胆固醇的水
平
d) ↑LDL受体 : LDL-c↓, TC↓
临床应用
IIa 、IIb型高脂蛋白血症
不良反应
恶心，腹胀，便秘，高氯酸血症
3. 依折麦布 （Ezetimibe ） (胆固醇吸收抑制剂)
2. 脂 蛋 白 的 组 成 及 功 能
【脂蛋白的种类】
密度
(g/ml)
0.95
VLDL
乳糜 C微M 粒
1.006 1.02
IDL LDL
1.10 1.15 1.20
HDL2 HDL3
5
10 20
Lp(a)
40
60
CM残粒
直径 (nm)
80 500
【脂蛋白的生理功能】
CM
转运外源性 甘油三酯及
胆固醇
LDL
转运内源性 胆固醇
VLDL
转运内源性 甘油三酯
HDL
将胆固醇从 周围组织转
运到肝脏
【脂蛋白的临床意义 】
LDL CM
VVLDLL HHDLL
我国人群血脂分层切点
血脂项目 (mg/dl)
TC LDL-C HDL-C TG
合适范围 <200
<130
边缘升高 200-239 130-159
乙酰CoA 乙酰乙酰CoA
HMG-CoA
【 胆固醇的合成】
HMG-CoA还原酶
MVA
鲨烯
胆固醇
【 他汀类】
乙酰CoA 乙酰乙酰CoA
HMG-CoA
MVA
HMG-CoA还原酶
他汀类
鲨烯
胆固醇
作用机制
➢ ⑴竞争性抑制HMG-CoA还原酶， ↓Ch合成。
➢ ⑵代偿性增加LDL受体数量及活性