深部真菌感染和抗真菌治疗.

多烯类: 两性霉素 B, 制霉菌素
代谢抑制剂
多氧霉素 尼可霉素 Papulacandins Echinocandins
a -Difluoromethylornithine Cispentacin
核酸的功能 喷他脒
麦角固醇合成
唑类药物 Allylamines/ Thiocarbamates Morpholines
IV/ORAL
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•
•
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1992 伊曲康唑 sporanox IV/ORAL
各种药物的抗真菌谱比较
真菌 白念 热带念 近平滑念 克柔念 平滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉 毛霉 根霉 镰刀霉
050128M.A. Boogaerts From 吴安华 23
深部真菌感染的临床表现
• • • • • • • •
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肺部真菌感染（念、曲、隐、组织、球孢子菌） 中枢神经系统感染（隐、念、曲） 消化道真菌感染（念） 泌尿系真菌感染（ 念、曲） 皮肤真菌感染（着色、孢子丝、足分支菌） 心血管系统真菌感染（念、曲） 骨骼关节真菌感染（放线菌、孢子丝菌皮肤外型 眼、耳、鼻 （ 念、曲、毛）
深部真菌感染与抗真菌治疗
• 吴安华 医学博士, 教授,主任 • 中南大学湘雅医院感染控制中心 • 卫生部医院感染监控管理培训基地
0501wenku.baidu.com8 吴安华 1
深部真菌感染与抗真菌治疗
• • • • • 浅部真菌感染 深部真菌感染 1、在医院感染中近年发病率 2、耐药真菌感染已经出现 3、发生真菌感染的危险因素正在增加如免 疫抑制剂、皮质激素、广谱抗菌药物的应 用。
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两性霉素B—临床应用
• 治疗深部真菌病的首选药。
• 1、新型隐球菌脑膜炎，0.3-0.5mg/kg/d +5-FC（100-120mg/kg/d），2-3个月（必 要时延长至6个月），减少复发。 • 2、念珠菌病 皮肤、口腔、阴道黏膜 （局部用药）；肺部、泌尿道、血液感染 （全身用药）小剂量0.2-0.4 mg/kg,4 周， 心内膜炎需配合手术切除病变。
1995 二性霉素B脂质复合体 abelcet
1996二性霉素Bcholesteryl sulfate amphtec IV
•
• 嘧啶类
1997二性霉素B脂质体
amBsome
IV
1972 氟胞嘧啶 ancoban
ORAL
• 吡咯类
1981酮康唑
1990氟康唑
吴安华
nizoral
diflucan
ORAL
• 致病性真菌：多为地区性流行，如组织胞 桨菌、球孢子菌、类球孢子菌、着色真菌、 皮炎芽生菌、足分支菌、孢子丝菌等。
• 条件致病性真菌：医院感染、免疫功能低 下感染，毒力较低。念、隐、曲、毛、放、 奴卡菌等。
050128
吴安华
6
各种念珠菌感染所占的比例
白色念珠菌 54%
其他念珠菌 1% 热带念珠菌 17%
• 二、破坏真菌细胞壁 • 1、对甘露聚糖与甘露聚糖-蛋白质复合体（真菌 胞壁中、外层）的作用 BMY-28864 • 2、对几丁质的影响 胞壁主要支架 几丁质 合成酶1、2 多氧霉素D、尼克霉素Z、X。 • 3、对葡聚糖合成的抑制 睫状真菌素（LY121019）
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吴安华
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抗真菌药物—作用机制
8 1996
念珠菌感染的高危人群
中性粒细胞减少的病人（化/放疗） 器官移植受体（使用抗排斥药物） 大型手术后或严重创伤病人（ICU) 低体重新生儿
050128 吴安华 9
深部真菌病的诱因
• • • • 艾滋病 中性粒细胞减少或缺乏 器官移植（包括骨髓移植） 消耗性疾病（如糖尿病、尿毒症、恶性肿瘤、肝 硬化等，大面积烧伤） • 广谱抗生素 • 糖皮质激素，细胞毒药物，免疫抑制剂、放疗 • 各种留置导管与侵入性操作
皮肤软组织
其他部位
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吴安华,等.全国医院感染监控网1998~1999 4 吴安华 年监测资料分析.中华医院感染学杂志,2000;10(6):401-403
深部真菌病的定义
• 除表皮、毛发、甲床真菌感染以外，侵犯
内脏、皮下组织、皮肤（角质层以下）和
黏膜的真菌感染。
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5
深部真菌病的病原学
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两性霉素B---投药法
• 开始静脉滴注： 1-5mg/ 次或0.02-0.1mg/kg 给药 • 一般治疗剂量：每日或隔日增加5mg至每次0.60.7mg/kg时暂停。 • 最高单次剂量不超过1mg/kg，每日或隔1-2日给药 一次。 • 累计1.5----3.0g，也可延长至6月。 • 对敏感真菌感染用小剂量，成人20-30mg/次，疗 程宜长。
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深部真菌病的发病机制
• 致病性真菌：吸入、皮损、叮咬 • 条件致病性真菌 正常菌群的组成部分，
如口咽部、肠道、泌尿生殖道、皮肤等。同 时广泛分布于自然界（土壤、水、植物、空 气中）。正常情况不致病。 免疫功能低下或 缺陷时致病，内源性感染与外源性感染。
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细胞核分裂
核酸合成 5-氟胞嘧啶 甲氧苄啶 Sulfomethoxazole
Griseofulvin Benomyl
蛋白质合成
Blasticidin Sinefungin
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050128 From M.A. Boogaerts
抗真菌药物—作用机制
• 一、破坏真菌细胞膜 • 1、干扰细胞膜脂质合成，影响真菌细胞膜麦角 类固醇合成，抑制真菌细胞生长。 （1）抑 制角鲨烯环氧化酶 萘替芬和特比萘芬，致角 鲨烯堆积于膜内，增加膜脆性。 （2）抑制细胞色素P450类固醇合成酶，三唑 类药物 （3）14-还原酶和7、8-异构酶 阿莫罗芬
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2
表1、医院内菌血症的不同类别病原体分布（株数，构成比%）
病原体类 别 1998年 病原体分布
1999年
2000年
2001年
合计
革兰阳性 菌
157 （33.48）
142 （33.90）
181 （37.05）
105 （27.49）
585 （32.30）
革兰阴性 菌
厌氧菌
251 （53.52）
羊毛甾醇
细胞色素P450 去甲基作用 伊曲康唑阻断去甲基作用
14－去甲基羊毛甾醇
麦角固醇
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抗真菌药物—作用机制
• 其他机制 环已吡咯酮乙醇—干扰真菌对大 分子物质的摄取和储存。 • 不明机制 碘化钾
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抗深部真菌药物分类
• 分类 • 多烯类 • • 上市时间 化学名 1958 二性霉素B 商品名 fungizong 使用 IV/ORAL IV
下呼吸道
术后伤口
泌尿道
胃肠道
白色念珠菌（13.6）、大肠杆菌（6.9）、表皮葡萄球菌（5.9）、肠杆菌属（5.2）
血液
大肠杆菌（16.6）、表皮葡萄球菌（11.5）、金黄色葡萄球菌（8.3）、克雷伯菌（6.6）、 铜绿假单胞菌（5.5） 金黄色葡萄球菌（20.4）、铜绿假单胞菌（13.2）、大肠杆菌（9.3）、肠杆菌属（8.6）、 表皮葡萄球菌（7.9） 表皮葡萄球菌（ 16.9 ）、白色念珠菌（ 8.0 ）、大肠杆菌（ 7.5 ）、金黄色葡萄球菌 （6.9）、肠杆菌属（6.5）
3
241 （57.88）
5（1.19）
252 （51.49）
6（1.23）
218 （57.07）
1（0.26）
962 （54.75）
15（0.85）
真菌
50（10.66）
28 （6.71） 1
50（10.24）
58（15.18）
186 （10.59） 9（0.51）
其他病原 体
8
0
0
合计
469
417
489
382
1757
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吴安华,等.医院内菌血症发病率与病原体分布 .中华医学杂志,2003;83(5):395-398 吴安华
3
表
感染部位 所有部位
不同部位医院感染常见病原体分布
常见病原体（构成比，%）
大肠杆菌（ 9.8 ）、铜绿假单胞菌（ 8.4 ）、金黄色葡萄球菌（ 8.4 ）、表皮葡萄球菌 （8.0）、肠杆菌属（7.8）、白色念珠菌（6.8）、克雷伯菌属（6.6） 铜绿假单胞菌（ 11.2 ）、金黄色葡萄球菌（ 8.7 ）、克雷伯菌属（ 8.5 ）、白色念珠菌 （7.9）、表皮葡萄球菌（5.9）、大肠杆菌（5.0） 大肠杆菌（ 16.8 ）、金黄色葡萄球菌（ 11.6 ）、铜绿假单胞菌（ 10.0 ）、肠杆菌属 （9.6）、表皮葡萄球菌（5.9）、克雷伯菌属（6.1） 大肠杆菌（21.5）、肠杆菌属（8.7）、白色念珠菌（5.8）、肠球菌（5.5）、表皮葡萄 球菌（5.1）
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两性霉素B ---投药法 • 鞘内给药 • 首次0.05-0.1mg，逐渐增加至 0.5mg，最大量不超过1.0mg，每 周给药2-3次，总量15mg左右。可 与氢化可的松或地塞米松同时使用， 并用脑脊液反复稀释，边注射边稀 释。
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两性霉素B ---投药法
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两性霉素B —临床应用
• 治疗深部真菌病的首选药
• 3、球孢子菌病的播散型、脑膜感染或慢性球 孢子菌病需静脉滴注，最有效药物。 • 4、组织胞浆菌病之全身播散型和慢性进行型。 静脉滴注总2-3克，10周以上。 • 5、曲菌病 • 6、毛霉菌病，中线鼻、眼眶、支气管、消化 道，与5-FC联合使用 • 7、其他 皮炎芽生菌 孢子丝菌
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深部真菌感染的诊断
• • • • 加强对真菌感染的认识 提高警惕 仔细分析 认真检查 涂片检查 真菌培养 病理检查 X线检查
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曲霉菌感染
念珠菌感染
毛霉菌感染 新型隐球菌感染
组织胞浆菌感染
马尔非尼青霉菌感染
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抗真菌药物
细胞膜功能
细胞壁合成
AMB
FCZ ITZ
VCZ
PCZ RCZ
CF
MF
AF
两性霉素B（AMB）—抗真菌作用
• 真菌 MIC
0.03-0.06
真菌
白色念珠菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 烟曲菌
MIC
0.5-3.7 0.05-0.5 0.4-0.5 0.14-0.6
• 新型隐球菌
• 申克孢子丝菌 0.07-0.5 • 组织胞浆菌 • 毛霉菌 0.04-0.9 0.03-0.25
• 三、干扰真菌核酸的合成与功能 1、5-FC—胞嘧啶脱氨酶—5-FU— 5-FdUMP—dUMP—置换DNA上之dTMP, 阻止真菌DNA合成。 2、5-FdUMP—dUDP替代RNA上的三磷酸 尿苷，DNA转录错误，形成错误的mRNA， 影响蛋白质的合成。
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伊曲康唑的作用机理
• 使用时注意，先用注射用水溶解，再用5%葡萄糖 溶液稀释，不可用生理盐水，避光滴注，每次滴 注时间在6h以上，滴注浓度不能超过10mg/100ml， 葡萄糖液pH需在4.2以上。
• 鞘内注射溶液浓度不超过25mg/100ml，并用脑脊 液反复稀释。 • 慎用皮下导管（Omaya reservor)脑室内给药。
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抗真菌药物—作用机制
• 一、破坏真菌细胞膜 • 2、损害膜脂质结构及其功能 麦角类固醇 是真菌细胞特有的脂质，胆类固醇是哺乳 动物细胞膜内固有的成分。AMB能作用于 二者，造成抗真菌作用与不良反应。 • 3、对真菌细胞膜的机械性损伤
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抗真菌药物—作用机制
• 毛发癣菌
2.4-14.0
镰刀菌
星形奴卡菌
吴安华
14.7
40.0以上
24
• 分支着色真菌 40.0以上
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两性霉素B—药代动力学
• • • • • 口服吸收少且不稳定 CSF中浓度低（2%-4%血浓度） 蛋白结合率91%-95% 消除半减期2小时 经肾缓排，2%-5%原药肾排，7天排出给药 量之40%，停药后至少排泄7周。硷性尿中 排泄增加。 • 透析不易出去。
克柔念珠菌 4%
近平滑念珠菌 9%
平滑念珠菌 15%
050128
吴安华
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美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率
Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641
0.6
每10万人中的发病率
0.4
念珠菌病
0.2
曲霉菌病
0.0 1981
吴安华 1986
050128
1991
050128
吴安华
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两性霉素B ---投药法
• 雾化吸入 以蒸馏水配成0.01%--0.02%溶液， bid/tid 5-10ml。
• 膀胱或皮肤用药 0.2%-0.3%溶液.持续膀胱 冲洗每日以5mg加入1000ml灭菌注射用水中， 按每小时注入40ml速度，5-10天。