深部真菌感染及治疗药物

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深部真菌感染与治疗

对于痰多的患者，可采取拍背、吸痰等方法促进痰液排出，保持呼吸道通畅。
手术治疗
01
手术指征
对于某些深部真菌感染，如肺部曲霉菌感染等，在药物治疗无效的情况下，可考虑手术治疗。
手术方式
02
03
术后护理
根据感染部位和病情，选择合适的手术方式，如肺切除、病灶清除等。
手术后需加强护理，预防感染和并发症的发生。
深部真菌感染与治疗
• 深部真菌感染概述 • 常见深部真菌感染病原体 • 深部真菌感染的治疗方法 • 深部真菌感染的预防与控制 • 深部真菌感染治疗的挑战与展望
01
深部真菌感染概述
定义与分类
定义
深部真菌感染是指由致病真菌引起的人体深部组织和器官的感染，通常侵犯血液、内脏器官、骨骼等。
分类
根据感染部位和致病真菌的种类，深部真菌感染可分为系统性真菌感染和局限性真菌感染。
避免与患者接触
尽量减少与感染深部真菌的患者接触，尤其是避免直接接触患者的血液、体液和分泌物。
消毒与隔离
对患者使用的物品和接触的表面进行彻底消毒，并采取适当的隔离措施，以减少传播风险。
早期诊断与治疗
及时就医
一旦出现疑似深部真菌感染的症状，如发热、咳嗽、呼吸困难等，应立即就医，以便早期诊断和治疗。
念珠菌感染的症状包括发热、咳嗽、呼吸困难、腹痛、腹泻等。
曲霉菌
01
曲霉菌是一种常见的深部真菌感染病原体，可引起曲霉菌病。
02
曲霉菌主要通过吸入孢子进入肺部，也可通过血液传播至其他器
官。
曲霉菌感染常见于免疫系统较弱的人群，如长期使用免疫抑制剂者、糖尿病患者等。
03
曲霉菌感染的症状包括咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难等。

烧伤深部真菌感染的预防和治疗

烧伤深部真菌感染的预防和治疗衢州市中医院（324000）杨顺江许盈严重烧伤病人由于存在开放性创面，全身免疫功能低下，或因吸入性损伤，长期广谱抗生素使用等因素，极易导致获得性深部真菌感染。

另外，由于某些真菌对烧伤创面的特殊嗜好，或不恰当的治疗等原因，有时一些小面积烧伤病人也可并发严重的真菌感染。

一、常见的真菌病原菌自然界真菌约有30余万种，引起人类疾病的致病真菌及条件致病真菌近300种。

临床常见的真菌病原菌有：1 念珠菌属：包括白色念珠菌，光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌（耐氟康唑）和其它念珠菌为主要致病菌，约占80%医院真菌感染中以白色念珠菌最为多见。

白色念珠菌可寄居于健康人的皮肤、口腔、胃肠道及阴道等处，为条件致病菌，侵入途径除了创面直接侵入血管和静脉插管直接导入以外，多数情况下是患者的常驻菌的部位出现念珠菌过度增长，很容易经肠道移位并播散全身，即全身播散性白色念珠菌病。

白色念珠菌病只有在发育菌丝相时才致病，侵入组织后酵母型即可转变为菌丝型，菌丝型抗吞噬作用较酵母型强。

因此对于痰液、尿液和粪便等临床标本，镜检查找到菌丝比培养阳性更有意义。

近年来，由于氟康唑的大量使用，出现了许多耐氟康唑的白色念珠菌，并且其他类型的念珠菌感染也明显增加。

瑞金医院烧伤科一组20例病人有46%的白色念珠菌对氟康唑耐菌，且其他念珠菌检出率几乎与白色念珠菌一致。

2 曲菌：曲菌广泛存在于自然界、繁殖能力极强，在室温及37℃皆能生长，烧伤病房环境中曲霉菌污染现象很普遍。

在病房空调和通风管道中常能检出曲霉菌。

有报道认为曲霉菌感染与病房通气不好有关。

侵袭性曲菌感染具有很高的病死率。

烟曲菌为最常见的致病菌，黄曲菌次之。

通常情况下曲菌通过呼吸道侵入人体，一般初期多感染肺，可形成坏死、空调，也可通过副鼻窦向脑部及全身散播。

烧伤病人中曲霉菌污染创面可发生侵袭性感染，甚至发展成全身散播性曲霉菌病，曲霉菌在常见的条件致病性真菌病的病原体中占第二位。

抗真菌

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制霉菌素 nystatin

属多烯类抗真菌药。其体内过程及抗菌作用与两性霉素B基本相同，但其毒性更大，不宜注射。局部用于皮肤，口腔、膀脱和阴道的念珠菌感染。口服不吸收，可用于防治肠道念珠菌病。较大剂量口服可致恶心、呕吐、腹泻。局部用药刺激性不大。
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二、抗深部真菌药
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克霉唑 clotrimazole 口服吸收差，口服用药时不良反应多且严重，目前仅供局部应用。临床用于表浅部真菌病、皮肤粘膜或阴道假丝酵母菌感染。完整皮肤吸收率低于0.5%，阴道吸收率为3%~10%，阴道内抗菌浓度可持续3天。口含片仅用于口腔假丝酵母菌病。
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三、抗浅部、深部真菌药酮康唑 ketoconazole

酮康唑为咪唑类抗真菌药。为人工合成的广谱抗真菌药，对深部及浅部真菌病的致病菌均具抗菌活性。它能选择性抑制真菌微粒体细胞色素P450依赖性的14-α -去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成受阻，真菌细胞膜缺乏麦角固醇时，膜的流动性降低，从而损害某些与膜结合的蛋白酶的功能，最终抑制真菌生长。
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【抗菌作用与用途】

系广谱抗真菌药，对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉茵、毛霉菌具有良好的抗菌作用，高浓度有杀菌作用，可首选用于治疗由上述真菌引起的内脏或全身感染。其能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合，在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导致细胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。

【药学专业知识二】考前复习题含答案解析B782

教学资料范本【药学专业知识二】考前复习题含答案解析B782编辑：__________________时间：__________________单选题-1下列用于深部真菌感染的治疗药物有A伊曲康唑B甲硝唑C特比萘芬D氟胞嘧啶E两性霉素B【答案】C【解析】特比萘芬对皮肤癣菌具杀菌效应；对酵母菌多呈抑菌作用，对白色念珠菌、近平滑念珠菌、马拉色菌、隐球菌有较强的抗菌活性；对曲霉具杀菌效应，活性与两性霉素B和伊曲康唑相当或较高，与后两者有协同作用；对孢子丝菌、部分暗色真菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、利什曼原虫、卡氏肺孢子菌等有抗菌活性。

特比萘芬口服吸收良好，食物对其生物利用度无影响，由于首关效应，进入血液循环的量约为40%，血浆蛋白结合率高达99%，体内分布广泛，具有亲脂性和亲角质性。

本品经肝脏代谢，代谢物70%经肾脏排泄，开始用药半衰期约为12h，达稳态血浆药物浓度时其半衰期可延长，长达200h以上，肝肾功能不全者半衰期延长。

临床作为皮肤癣菌病的首选，还可用于孢子丝菌病、着色芽生菌病和曲霉病等的治疗。

单选题-2抑制血管紧张素转换酶的药物是A塞来昔布B地高辛C依那普利D洛伐他汀E米力农【答案】C【解析】血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是20世纪80年代发展起来的一类抗高血压药和抗心力衰竭药。

常用的药物有卡托普利、依那普利、贝那普利、赖诺普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利、咪达普利、西拉普利等。

单选题-3李女士来到药房咨询，主诉最近服用下列药品后体重有所增加，请药师确认可能增加体重的药品是A阿米替林B氟西汀C吗氯贝胺D文拉法辛E米氮平【答案】D【解析】5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂：本类药物主要通过抑制5-HT及去甲肾上腺素（NE）再摄取，增强中枢5-HT能及NE能神经功能而发挥抗抑郁作用。

代表药文拉法辛、度洛西汀。

单选题-4抑制HMG-CoA还原酶的药物是A阿昔莫司B依折麦布C烟酸D洛伐他汀E氯贝丁酯【答案】D【解析】调节血脂药分为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类），贝丁酸类（贝特类），烟酸类，依折麦布（胆固醇吸收抑制剂），多烯不饱和脂肪酸及其他类。

治疗严重深部真菌感染的金标准

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分布和渗透性
预计稳态时表观分布容积为4.6 L/kg • 提示伏立康唑在组织中分布广泛(包括脑脊液)
血浆蛋白结合率约为58% • 不受肝、肾功能受损影响
伏立康唑说明书。
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代谢和排泄
伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450同工酶， CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢 • CYP2C19表现出基因多态性多数为存在于血液循环中的N-氧化代谢产物，以及一些微量代谢产物 • N-氧化代谢产物对疗效无影响 <2%的药物以原形从尿液中排出
伏立康唑说明书。
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药物相互作用的分类
不需要调整用药
监察合用药物的作用并调整其剂量调整伏立康唑或合用药物的剂量并予以监察禁止合用
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药物相互作用：禁忌症
禁忌合用的药物
特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁西罗莫司利福平、卡马西平、苯巴比妥麦角生物碱类药利福布丁
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药代动力学
吸收
口服后迅速且几乎完全吸收 • 1-2小时达血药浓度峰值(Cmax) 口服生物利用度高 (~96%) • 可允许静脉口服序贯用药吸收不受胃液PH变化影响
应至少在餐前或餐后1小时口服伏立康唑
Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑说明书。
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终点指标
主要终点指标 • 第12周时的临床反应总体评价次要终点指标 • 初始随机治疗结束时的临床反应总体评价 • 在全部84天内患者的生存情况 • 安全性和耐受性
Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.

常见治疗深部真菌感染药物的比较 PPT

素B及其含脂制剂，或棘白菌素类药物如果念珠菌种类已经明确，应选择特异的有效药物。 • 白色，热带，近平滑——氟康唑 • 光滑，克柔——棘白菌素类/两性霉素B 非白念分离率大于10%的医院初始经验治疗不建议使用氟康唑
IDSA guideline - 2009 ATS guideline - 2011
细胞壁细胞膜核酸其他：
作用于线粒体DNA 作用于真菌繁殖周期
多烯类－两性霉素B
优点
• 抗真菌谱广，耐药真菌少，价廉，金标准
缺点
• 毒性大，不良反应多(肝、肾、血液、低钾、心脏等) • 不能透过血脑屏障 • 给药需从小剂量递增
多烯类－两性霉素B －抗菌谱
真菌
两性霉素B 氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净
吡咯类
吡咯类
咪唑类：克霉唑酮康唑咪康唑益康唑
口服吸收差，毒副作用大，多局部用药使用
三唑类：氟康唑
伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑
三唑类
治疗深部真菌感染的一线药物具有高效、广谱、低毒等优点三唑类抗真菌药物可作用于人体的肝脏细胞P450酶，具有一
定的肝毒性
三唑类－抗菌谱
真菌
两性霉素B 氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净
临床应用：
• 念珠菌感染治疗及高危人群的预防；中枢以外的隐球菌病的治疗及隐球菌脑膜炎的维持治疗；还可用于双相真菌、皮肤癣菌等感染的治疗。
氟康唑-应用建议
念珠菌血症： • 如果患者的临床状况稳定，而且最近未接受唑类治疗，可以选择氟康唑 • 如果患者临床状况不稳定，或是念珠菌种属未鉴别出，可以选择两性霉
L-AMB最具优势

常见治疗深部真菌感染药物的比较

肝脏细胞色素P450 同工酶弱代谢（亚洲人15~20%，高加索人2~3%）/强代谢
两性霉素B脂质体（L-AmB）
10％
4mg/kg
两性霉素B及三种脂质基制剂比较
名称静滴即时毒性肾毒性血峰浓度 (ug/ml) 分布容积清除剂量(每日， mg/kg) 脱氧胆酸盐－－ 1.1(0.6mg/kg) －－ 0.7-1.5 Amphotec (ABCD) 较高较低 1.7(5mg/kg) 增加增加 3－6 Abelcet (ABLC) 相仿较低 3.1(5mg/kg) 增加增加 5 AmBisome (L-AmB) 较低较低 83(5mg/kg) 减少减少 3 －5
菌株白念近平滑念热带念光滑念克柔念
940 387 202 244 94
AmB
0.12 0.25 0.25 0.25 0.50
氟胞嘧啶
0.50 0.25 0.25 0.25 4.0
FLU ITR
0.25 0.5 0.50 16.0 64.0 0.03 0.06 0.06 1.0 0.25
VOR
伊曲康唑

曲霉病念珠菌病隐球菌病（非脑膜炎）组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、孢子丝菌病等深部真菌感染-一线用药皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病
伏立康唑化学结构
加入一个甲基
氟代嘧啶环取代三唑环
氟康唑
伏立康唑
伏立康唑
优点抗菌谱广，包括霉菌
氟康唑
药代动力学特点
亲水的羟基，80%原型肾排
• 无肝脏蓄积，组织分布广，口服不受食物pH影响
蛋白结合率12%，半衰期30hrs

深部真菌感染及其治疗药物研究现状

深部真菌感染及其治疗药物研究现状
深部真菌感染是指真菌侵入体内，引起全身性或局部性感染的疾病。

由于深部真菌感染的治疗较为复杂，常常需要长期抗真菌治疗甚至多种药物联合应用。

以下是深部真菌感染治疗药物研究现状的简要概述：
1. 抗真菌药物分类：一般情况下，深部真菌感染的治疗依赖于系统性抗真菌药物。

根据作用机制，抗真菌药物可分为聚酮类、三唑类、多酚类、抑制真菌细胞壁合成的药物和抑制真菌细胞膜合成的药物等。

2. 药物研究进展：近年来，对深部真菌感染的治疗药物进行了广泛的研究。

例如，新一代三唑类抗真菌药物包括伊泊康唑和康唑类似物等，具有更广谱的抗真菌活性和较低的毒副作用。

此外，一些新的靶向真菌细胞壁或细胞膜合成的药物也在研发中。

3. 多药联合疗法：深部真菌感染治疗的一个重要策略是多药联合疗法，即同时使用多种药物进行治疗。

多药联合疗法可以提高治疗效果、减少真菌耐药性的发生，并且允许剂量减少，从而减轻副作用和毒性。

4. 药物剂型和给药方式：药物剂型和给药方式也对深部真菌感染的治疗效果有影响。

例如，一些抗真菌药物可以以静脉注射或口服形式给予，有些药物还可制备成悬液剂或局部使用。

药物的选择应根据具体的感染类型和患者的特殊情况进行个体化的决策。

需要注意的是，由于真菌的特殊性质和治疗的复杂性，对于深部真菌感染的治疗仍存在一些挑战和限制。

个体化治疗和抗真菌药物的合理使用，以及与其他诊疗措施的结合，将是未来深部真菌感染治疗研究的方向。

尽管如此，当前的研究进展为深部真菌感染的治疗提供了更多的选择和希望。

建议在诊治时，咨询专业医生以获取详细和准确的信息。

深部真菌感染及其治疗药物研究现状

中图分类号：１Ｒ５９文献标识码：Ｂ
ＣｕｒｎｉａｉｎｏｙｔｍｉｕｇＩｎｅｔｎｒｔｓｔｔｆｓｓｅｃｆｎａｉｆｃｉｅｕｏｏ
ａｄａｎｉｎａｇｎｓｎｔｕｇＩａｅｔｆ
ＲＮＸａｈｉ，ＨＵＹｕ－ｕＣＥＥｉｏ— ｕＺＯｏｊｎ，ＨＮ。ＬＵＪ２ＷＵＢｎＲＮｕ —ｑｎ，Ｉｉ，ｉ，ＥＸｅｉａｇ（．ｃｏｌｆｉｏｉｌｎｈｒａｅｔａＥｇｅｒｇＷｕａｏｔｃｎｃＵｉｒｔ，ｈｎ４０２，ｈａ１ＳｈｏｏｇａａｄＰａｍｃｕｉｌｎｉｅｎ，ｈｎＰｌｅｈｉｎｖｓｙＷｕａ３０３Ｃｉ；ｏＢｌｃｃｎｉｙｅｉｎ
成为人类真菌病的新条件致病菌，括暗色孢科的包腐生菌、酵母和酵母样真菌，以及呈地域性流行的少
见双相真菌，马尼菲青霉等。如１２易感因素．
菌感染的一线药物。主要包括咪唑类和三唑类。咪唑类中常用的有克霉唑、酮康唑、咪康唑等。咪唑类
基的羟基化反应，导致其前体物质在真菌细胞膜中
蓄积，并造成麦角甾醇缺失，真菌细胞膜化合物组成
改变，膜的功能紊乱，通透性增加，细胞内液外溢而
起到抑菌或杀菌目的。由于有高的治疗指数，唑类药物是治疗深部真
菌属、孢子属以及曲霉菌属等，中以念珠菌病、肺其

皮肤真菌感染的药物治疗与常用药物介绍

皮肤真菌感染的药物治疗及常用药物介绍皮肤真菌感染可分为浅部及深部二大类。

浅部真菌病主要包括皮肤癣菌病如手癣、足癣、体癣、股癣、甲癣及头癣等，还有念珠菌病和花斑糠疹等，临床很常见。

深部真菌病主要是皮下真菌病如孢子丝菌病、着色芽生菌病等，较为少见。

绝大多数限局性浅表的真菌感染都可使用外用抗真菌制剂治疗。

这类外用药物较多，常用的有咪唑类药物如咪康唑、联苯苄唑、益康唑、酮康唑和克霉唑等。

丙烯胺类药物如特比萘芬、萘替芬等，还有吗啉类阿莫罗芬和环吡酮胺等。

水酸、苯甲酸、十一烯酸、冰醋酸等兼有角质溶解和抑真菌作用，也常用于治疗。

剂型有乳膏、软膏、散剂、凝胶剂、溶液剂等(关于制型的选择)。

为了防止复发，治疗在感染症状消失后需再维持1～2周。

为了减轻炎症反应，抗真菌外用制剂可与糖皮质激素配合成复合制剂，如益康唑曲安奈德软膏，复方酮康唑软膏等，由于并用的是中效至强效激素，因此此类复方制剂不能用于皮肤薄嫩处，更不能长期使用，以免产生皮肤萎缩等不良反应。

对于顽固、泛发或有免疫功能缺陷的病例，可选用系统抗真菌药物治疗。

如伊曲康唑一日100mg，连续15日，或100～200mg/次，一日2次，连续7天。

也可用特比萘芬250mg/日，1～2周。

头癣及其药物治疗头癣(tinea capitis)是由皮肤癣菌感染头皮及毛发所致的疾病。

根据致病菌种类和宿主反应性不同可分为黄癣、白癣、黑点癣以及脓癣。

头癣应采取综合治疗，即口服药物，外用药物以及剃发消毒联合应用。

各项措施需配合进行，不可偏废，以免造成治疗失败。

口服药物灰黄霉素为首选药，儿童一日15～20mg/kg口服，成人0.6～0.8g/日，分３次口服，连续服药3～4周。

若对灰黄霉素过敏或治疗失败的病例，可采用伊曲康唑、特比萘芬或氟康唑口服。

伊曲康唑成人一日100～200 mg，儿童一日3～5 mg/kg，，餐后立即服用，疗程4～6周。

特比萘芬成人一日250mg，儿童体重小于20kg者，一日62.5mg，体重20～40kg，一日125mg，疗程4～6周。

抗真菌药物分类及临床用药特点精选全文完整版

可编辑修改精选全文完整版抗真菌药物分类及临床用药特点抗真菌药物分为六大类，其中两性霉素及脂质体、氟胞嘧啶、吡格类、棘白菌素类主要用于治疗深部真菌感染，制霉菌素、丙烯胺类（特比萘芬）、灰黄霉素用于治疗皮肤、指甲、趾甲等的表浅真菌感染。

一、具体药物及抗菌谱注：妊娠A类：在孕妇中研究证实无危险性；妊娠B类：动物实验无危险性但人体研究资料不足，或动物有危险性但人无危险性；妊娠C类：动物研究有毒性但人体研究资料不充分，有指征时需权衡受益大于风险后可使用；D类：证实对人类有危险性，但收益大于风险且有指征时可用）二、真菌感染选药原则1.根据病原体选择敏感抗生素①致病性真菌：组织胞浆菌、粗球孢子菌、马尔菲尼青霉菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、足分枝菌、孢子丝菌；②条件致病菌：念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属。

国内前三种多见。

2.根据感染类型①肾盂肾炎：念珠菌属--氟康唑、次选两性霉素B。

②血流感染：念珠菌--氟康唑、棘白菌素类，次选两性霉素B。

③感染性心内膜炎：念珠菌属--两性霉素B联合氟胞嘧啶，次选棘白菌素类。

④阴道炎：念珠菌--局部用药选制霉菌素、咪康唑、克霉唑，全身用药选氟康唑。

3.侵袭性真菌病--曲霉菌、隐球菌①预防性治疗：未发生侵袭性真菌感染的高危患者。

②诊断性试验治疗：可能已经发生感染的患者。

③经验治疗：已经发生感染的患者。

④目标治疗：确诊者。

停药指征：①临床症状、影像学病灶消失；②微生物学清除；③免疫抑制状态逆转。

其中确诊分为：疑似、临床诊断、确诊。

粒缺伴发热且长期使用抗细菌药物者为疑似病例，可以考虑经验性治疗；确诊主要指血培养或穿刺液培养发现真菌；临床诊断指开放性如痰培养或痰涂片发现真菌。

★曲霉菌属：诊断后即予强效、快速、针对性治疗，具体用药见上表格。

初治时静脉给药，多部位感染时或初始无效时予联合用药。

注意：纠正粒缺至关重要，必要时使用粒细胞集落刺激因子等。

★念珠菌属：白念珠菌、非白念珠菌。

《抗真菌药》word版

第十一章抗真菌药第一节抗深部真菌感染药一、两性霉素B【抗菌作用】——在真菌细胞膜上打孔。

两性霉索B能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合，在膜上形成微孔，从而增加膜的通透性，引起菌体细胞内容物外漏，导致真菌死亡。

【临床应用】1.全身性深部真菌感染——首选药。

用于各种真菌性肺炎、心内膜炎、脑膜炎、尿路感染及败血症等。

2.口服仅用于肠道感染。

3.局部可用于眼科、皮肤科和妇产科的真菌病。

还可用于指（趾）甲、皮肤黏膜等浅部真菌感染。

二、氟胞嘧啶【抗菌作用】——阻断真菌的核酸合成。

药物通过真菌细胞的渗透系统进入细胞，转化为氟尿嘧啶，替代尿嘧啶进入真菌的RNA中，或代谢为5-氟尿嘧啶脱氧核苷抑制胸腺嘧啶合成酶，从而阻断核酸合成。

【临床应用】口服易吸收，可透过血脑屏障。

临床上用于念珠菌和隐球菌感染，单用效果不如两性霉素B，且易产生耐药性。

与两性霉素B合用，可发挥协同作用。

三、酮康唑——第一个可口服的抗真菌药。

【抗菌作用】——不让真菌细胞膜好好长。

唑类（包括下面的氟康唑、伊曲康唑）抗真菌药的抗菌作用机制相似：选择性抑制真菌细胞色素P450依赖性的14-α脱甲基酶，使14-α甲基固醇蓄积，细胞麦角固醇不能合成，细胞膜通透性改变，引起细胞内重要物质丢失，导致真菌死亡。

【临床应用】口服广谱抗真菌药，对念珠菌和浅表癣菌有强大的抗菌力，对多种浅表真菌病的疗效相当于或优于灰黄霉素、两性霉素B和咪康唑。

临床主要口服治疗多种浅部真菌病，也用于全身性真菌病。

四、氟康唑抗菌谱与酮康唑相似，但体外抗真菌作用不及酮康唑，体内抗真菌作用则比酮康唑强10～20倍。

临床为治疗中枢神经系统和尿路真菌感染较为理想的药物。

五、伊曲康唑治疗暗色孢子科真菌、孢子丝菌、不危及生命的芽生菌和组织胞浆菌属的首选药物。

抗菌谱相似于酮康唑，但作用较强。

主要用于浅表真菌感染，如体癣、股癣、头癣、甲癣，其疗效优于灰黄霉素，也可用于深部真菌感染。

第二节抗浅表真菌感染药一、特比萘芬【抗菌作用】选择性抑制真菌膜的角鲨烯环氧化物酶，抑制麦角固醇合成，使真菌死亡。

真菌感染治疗

真菌感染的治疗淮河医院骨科武豪杰真菌一类单细胞或多细胞微生物。

不含叶绿素，大都能形成硬的多糖细胞壁。

属于真核生物，包括真菌门和黏菌门等。

真菌感染的分类⏹1.浅部真菌感染：浅部真菌(癣菌)仅侵犯皮肤、毛发和指(趾)甲⏹2.深部真菌感染：深部真菌能侵犯人体皮肤、黏膜、深部组织和内脏，甚至引起全身播散性感染。

真菌感染的治疗⏹浅部真菌感染的治疗：⏹1.抗真菌霜剂治疗（咪康唑、克霉唑、益康唑和酮康唑等）⏹2.保持感染部位清洁、干燥⏹3.如果并发细菌感染则涂敷抗生素霜剂或口服抗生素常见深部真菌病：念珠菌病, 隐球菌病、曲霉病、毛霉病、孢子丝菌病、马内菲青霉病、组织胞浆菌病、副球孢子菌病和皮炎芽生菌病等。

⏹1.人口老龄化⏹2.广谱强效抗生素的大量应用⏹3. 恶性肿瘤的放、化疗⏹4. 导管插管⏹5.器官移植⏹6.皮质类固醇激素和免疫抑制剂的广泛使用等深部真菌感染的流行病学⏹1.医院真菌感染率从1993 年至1996 年的13.9%上升至1998 年至1999 年的17.1%, 1999 年至2000 年的24.4%。

⏹2.白色念珠菌是引起深部真菌感染最常见的念珠菌,院内念珠菌感染最多仍为白色念珠菌, 其余依次为热带念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌。

深部真菌感染的诊断⏹1.发热是最常见的临床表现，该发热突出表现为对所有的抗生素均无效。

⏹2.辅助检查。

⏹3.不同器官及组织感染相应的体征。

两性霉素B制剂常用剂量是0.5—0.7mg/kg/d，最大1mg/kg/d。

不良反应：肾毒性，近50%的病人在用药后会发生急性肾功能衰竭。

⏹三唑类药物（吡咯类药物）氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑。

⏹这类药物对于多数念珠菌属菌株具有抗真菌活性，对于光滑念珠菌、克柔念珠菌活性稍差。

⏹氟康唑：给予负荷剂量（800mg，或12mg/kg），随后给予维持剂量（400mg/d，或者6mg/kg/d）。

⏹氟康唑穿透进入脑脊液、玻璃体的能力作强⏹伊曲康唑：常被用来治疗粘膜念珠菌病，尤其氟康唑治疗失败者⏹口服制剂的成人给药方法为：200mg，3次/d，3天，随后，200mg，1—2次/d。

特比萘芬在皮下及深部真菌感染中的临床应用

㊃继续教育㊃特比萘芬在皮下及深部真菌感染中的临床应用朱红梅温海(上海长征医院皮肤科,上海200003)ʌ摘要ɔ特比萘芬丙烯胺类抗真菌药物,对丝状真菌㊁双相真菌及酵母菌具有广谱抗真菌活性㊂除了在皮肤癣菌感染中用作一线治疗用药,特比萘芬在皮肤皮下及深部真菌感染中,也有较为广泛的临床应用,是一种安全有效的治疗药物㊂ʌ关键词ɔ特比萘芬;皮肤皮下真菌感染;深部真菌感染ʌ中图分类号ɔ R978.5 R.519ʌ文献标识码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2020)15-0374-04C l i n i c a l a p p l i c a t i o n o f t e r b i n a f i n e i n t h e t r e a t m e n t o f s u b c u t a n e o u s a n d d e e p m y c o s i sZ HU H o n g-m e i,W E N H a i(D e p a r t m e n t o f d e r m a t o l o g y a n d v e n e r o l o g y,C h a n g z h e n g H o s p i t a l,S h a n g h a i200003,C h i n a)ʌA b s t r a c tɔ T e r b i n a f i n e i s a n a c t i v e a l l y l a m i n e a n t i f u n g a l a g e n t w i t h a m e c h a n i s m o f i n h i b i t i n g s q u a l e n e e p o x i d a s e i n t h e f u n-g a l c e l l m e m b r a n e.I t s s p e c t r u m o f i n v i t r o f u n g i c i d a l a c t i v i t y i n c l u d e s a b r o a d r a n g e o f d e r m a t o p h y t e,f i l a m e n t o u s,d i m o r-p h i c f u n g i,a n d s o m e y e a s t s p e c i e s.T e r b i n a f i n e h a d b e e n w i d e l y u s e d a s t h e f i r s t-l i n e t r e a t m e n t f o r s u p e r f i c i a l d e r m a t o p h y t e i n f e c t i o n.I n n e a r l y t w o d e c a d e s,t e r b i n a f i n e a l s o h a d b e e n p r o v e d t o b e h i g h l y e f f e c t i v e a n d s a f e f o r a v a r i e t y o f s u b c u t a n e o u s a n d d e e p f u n g a l i n f e c t i o n s,e i t h e r i n m o n o t h e r a p y o r i n c o m b i n a t i o n t h e r a p y.ʌK e y w o r d sɔt e r b i n a f i n e;s u b c u t a n e o u s f u n g a l i n f e c t i o n;d e e p m y c o s i s[C h i n J M y c o l,2020,15(6):374-377]特比萘芬(t e r b i n a f i n e)属于丙烯胺类抗真菌药物,作用于真菌细胞膜的角鲨烯环氧化酶,影响细胞膜麦角固醇的生物合成,同时前体物质角鲨烯堆集,破坏真菌细胞膜,导致真菌细胞死亡㊂特比萘芬对丝状真菌㊁双相真菌及酵母菌具有广谱抗真菌活性㊂除了在浅表皮肤癣菌感染中用作一线治疗用药,特比萘芬在皮下真菌感染及深部真菌感染中,也有较为广泛的临床应用㊂1皮肤癣菌所致皮下及深部感染特比萘芬治疗免疫正常或免疫缺陷患者人群发生的皮肤癣菌所致皮下及深部感染均明确有效㊂1.1皮肤癣菌所致M a j o c c h i s肉芽肿对于皮肤癣菌所致M a j o c c h i s肉芽肿(M a-j o c c h i's g r a n u l o m a/MG)病例,半数以上以特比萘作者简介:朱红梅,女(汉族),博士,副教授.E-m a i l:h m z h u_c n@ 163.c o m通信作者:温海,E-m a i l:w e n h a i p f k@126.c o m 芬(250m g/d)治疗,抗真菌疗程一般1~6个月不等,已有大量成功治愈的案例[1-3]㊂红色毛癣菌(T.r u b r u m)所致MG最常见,其治疗也有采用口服特比萘芬(250m g/d)12周,再继以每周口服特比萘芬250m g又12周治愈的个案用法[4]㊂特比萘芬治疗调整剂量后同样适用于儿童病例㊂如,1例6岁男童面部须癣毛癣菌(T. m e n t a g r o p h y t e s)所致MG,灰黄霉素(25m g㊃k g-1㊃d-1)治疗35d无效,改用特比萘芬62.5m g/d,治疗1个月后症状改善,治疗4个月后皮损明显消退,未再查见真菌[5]㊂对于一些免疫缺陷人群,疗程可能需要延长㊂1例有9年S L E病史的35岁女性,发生T.r所致的泛发性MG,特比萘芬治疗11个月治愈[6]㊂对于泛发性皮损,同样治疗有效㊂1例43岁台湾男性,阿达木单抗(A d a l i m u m a b)注射治疗慢性斑块性银屑病1个月后全身发生无数柔软结节,按细菌性毛囊炎治疗欠佳㊂经多次皮肤活检及真㊃473㊃中国真菌学杂志2020年12月第15卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2020,V o l15,N o.6菌培养确诊MG后,停用A d a l i m u m a b,予特比萘芬(250m g/d)治疗12周,结节性皮损和营养不良型甲损害奇迹改善[7]㊂对皮损泛发或难治的人群,也可以系统㊁外用联合治疗㊂1例75岁患者,因支气管哮喘15年有长期小剂量强的松治疗史,从患甲真菌病的所有指㊁趾甲均分离到T.r㊂其MG表现为红斑鳞屑㊁萎缩性皮肤基础上发生柔软可触及结节,从中也分离到T.r㊂特比萘芬250m g/d口服联合噻康唑(t i o c o n a z o l e)乳膏局部治疗,皮肤㊁甲板损害均治愈[8]㊂1例68岁男性,肾移植后使用他克莫司㊁霉酚酸酯㊁强的松龙等大量免疫抑制剂治疗㊂6个月后,足尖红斑基础上发生痛性蓝红色丘疹结节,外观似卡波西肉瘤,并伴有趾甲营养不良样改变㊂经组织病理㊁真菌培养及分子生物学检测确诊为T.r 所致MG后,予口服特比萘芬250m g/d联合环吡酮胺外用完全治愈皮损,甲板也随后治愈[9]㊂MG好发于面部㊁下肢,也有少数病例发生于外阴㊂1例27岁女性阴部发生红色毛癣菌所致MG,临床表现为发热㊁淋巴结肿大㊁炎性斑块㊁毛囊性损害及皮下结节㊂伊曲康唑胶囊(100m g/d) 4周联合咪康唑霜(2次/日)外用治疗无效,停药后改用特比萘芬(250m g/d)口服2个月治愈[10]㊂36岁女性,阴部脱毛后发生严重的MG,分离到T. m e n t a g r o p h y t e s㊂开始误诊为细菌性毛囊炎,外用激素及抗生素无效㊂确诊后接受特比萘芬250 m g/d治疗6周;第10天治疗反应良好,治疗4周后症状完全消退[11]㊂另1例免疫抑制患者毛癣菌所致的外阴MG和脓癣,口服特比萘芬及短期口服剂量缓慢递减的激素疗效好[12]㊂1.2其他的皮肤癣菌性皮下㊁深部感染特比萘芬系统治疗其他深部癣菌感染,也有较多成功的临床应用案例㊂其中,包括成功治愈1例免疫缺陷患者发生的皮肤疣状毛癣菌深部感染[2],甚至是一些固体器官移植受体的严重癣病[13]㊂另一例皮肤癣菌所致足菌肿的情况较为复杂,21岁男性,左大腿外伤后出现溃疡性皮下结节㊁窦道2月,口服抗生素及伊曲康唑(100m g/d)治疗无效㊂有自身免疫性贫血及特发性血小板减少性紫癜基础病史,长期口服强的松治疗㊂确诊后改用特比萘芬(125m g/d)2个月至真菌培养转阴性,续以皮肤移植,再续以特比萘芬(125m g/d)治疗2个月,治愈后皮损无反复[14]㊂2孢子丝菌病特比萘芬自上市后即被应用于皮肤孢子丝菌病的治疗[15],对皮肤孢子丝菌病的疗效肯定[16],但用药剂量和疗程不一㊂病例系列报道中,单日口服剂量有125 m g[17]㊁250m g[18-19]以及500m g[20],疗程4~37周不等,大多数患者疗程14周内治愈[18,21]㊂治疗的总体安全性好㊂某项多中心R C T(随机双盲平行对照的临床研究),观察两种口服剂量的特比萘芬(500m g/次,2次/日或250m g/次,2次/日,疗程12~24周)治疗皮肤型㊁淋巴皮肤型孢子丝菌病的疗效及安全性㊂治疗结束后24周进行评估,以无皮损及淋巴结肿大为治愈标准㊂两组临床治愈率分别为87%v s.52%,复发率为0(0/35)v s.21.4%(6/ 28)[20]㊂特比萘芬可单独用于治疗孢子丝菌病,也可与其他抗真菌药物或外科治疗相结合㊂如与口服10%碘化钾液的联合使用㊂1例中年女性由S p o-r o t h r i x s c h e n c k i i所致的皮下型孢子丝菌病,特比萘芬(250m g/d,2次/日)口服6个月联合碘化钾饱和溶液口服2个月治愈[22]㊂一例鼻部孢子丝菌病,口服伊曲康唑先期治疗1个月无缓解,联合口服特比萘芬抗真菌治疗后,临床症状消失,8个月随访未见有并发症[23]㊂而眼睑孢子丝菌病除需长期系统抗真菌治疗,一般不必要外科切除,特比萘芬12周治疗方案基本都可治愈[24]㊂3其他皮下、深部真菌感染对于深部真菌病,临床强调早诊断㊁早治疗㊂一般分离到病原真菌后即行药敏检测,筛查耐药菌,并及时调整治疗方案㊂如果单一抗真菌药物疗效差,可联合有协同或至少有相加作用的药物㊂疗程直至临床㊁实验室检查示感染微生物已被彻底清除,以防复发㊂特比萘芬的临床应用原则也是如此㊂特比萘芬在皮肤癣菌感染及孢子丝菌病的疗效在临床已得到充分证明㊂在其他深部真菌病的治疗中,也呈现了良好的广谱抗真菌活性,或者与其他抗真菌药物的协同㊁相加效应㊂有限证据显示,特比萘芬是着色芽生菌病有用的一线治疗药物,治疗肺部曲霉病有效,治疗组织㊃573㊃中国真菌学杂志2020年12月第15卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2020,V o l15,N o.6胞浆菌病㊁肺卡氏肺囊虫感染㊁足菌肿及皮肤利什曼病可能也有效[25,26]㊂可能有效的临床联合用药方案有:特比萘芬与两性霉素B㊁伊曲康唑或氟康唑联合治疗侵袭性念珠菌病[26],特比萘芬与伏立康唑(或两性霉素B)联合治疗单用唑类疗效差的侵袭性曲霉病[27-28],特比萘芬与伊曲康唑或伏立康唑可协同抗波氏假阿利什菌[29]㊂在其他罕见及难治性真菌感染中,特比萘芬系统用药在单一方案或联合治疗中也有较好表现㊂例如:巴西橡胶棒孢霉落叶病菌是一种植物致病菌,罕见感染人㊂口服特比萘芬治疗12周,治愈1例84岁男性患者的巴西橡胶棒孢霉落叶病菌所致皮下感染[30]㊂侵袭性镰刀菌感染可选用的药物有两性霉素B㊁伏立康唑㊁特比萘芬等,但治疗困难,将特比萘芬加入两性霉素B的治疗方案,在较多病例中取得好的疗效㊂另外,先采用伏立康唑+特比萘芬联合方案,后续外科切除心内膜病灶,首次成功治愈播散性茄病镰刀菌感染1例[31]㊂赛多孢子菌感染:L o m e n t o s p o r a p r o l i f i c a n s (原名:多育赛多孢子菌)所致侵袭性真菌感染严重而罕见,伏立康唑是一线治疗药物,但总体死亡率极高㊂联合抗真菌治疗,尤其是伏立康唑+特比萘芬的联合,可改善治疗结果㊂对2008年1月至2019年9月期间41例患者的回顾性分析发现,该病死亡率达53%㊂联合抗真菌治疗组生存期延长28d,其中伏立康唑+特比萘芬联合方案治疗成功率更高达63%,高于其他抗真菌方案的29%㊂采用该联合治疗方案的患者(平均生存期150d)生存率更高(其他方案平均生存期为17d)[32]㊂4展望特比萘芬对于皮肤癣菌所致皮下㊁深部感染以及皮肤孢子丝菌病有明确的疗效㊂而在其他深部真菌病的临床治疗中,特比萘芬也呈现了良好的广谱抗真菌活性,或者与其他抗真菌药物的协同㊁相加效应㊂但更多疗效,尚有待更多临床病例的治疗验证㊂参考文献[1]G u a n z i r o l i E,P a v i a G,G u t t a d a u r o A,e t a l.D e e p d e r m a t o-p h y t o s i s c a u s e d b y T r i c h o p h y t o n v e r r u c o s u m i n a n i mm u n o-s u p p r e s 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深部真菌感染的治疗药物选择

治疗深部真菌感染的药物选择一、真菌感染的一般情况真菌种类多，分布广，现在已知能引起人类疾病的真菌约有270余种，其引起疾病的表现形式多种多样，浅部真菌可侵犯毛发、指（趾）及光滑皮肤，而深部真菌则可以侵犯心、肝、脾、肺、肾、脑、血液、胃肠、骨骼等器官和系统，预后差，死亡率高。

由于广谱抗生素、免疫抑制剂的广泛使用，导管插管、腹膜透析、放射治疗等的大量开展，尤其是HIV感染者的不断增多，深部真菌感染的病例数日益增加，因此真菌病对人类健康的危害成为科学工作者关注的焦点。

（一）引起真菌感染的常见真菌目前真菌感染主要分为两类，一是浅部真菌感染，通常由皮肤真菌引起，主要侵犯毛发、皮肤、指(趾)甲，俗称癣病，如头癣、体癣、股癣、手足癣、花斑癣等；而黏膜通常易受念珠菌属真菌感染，产生口腔炎、肠道炎、老年性阴道炎等疾病。

另一类是深部真菌感染，包括皮下组织感染及全身真菌感染。

最严重的是全身真菌感染，主要侵犯内脏、骨骼和中枢神经系统，可危及生命。

引起感染的真菌通常分为致病性真菌和条件致病菌，常见的致病性真菌包括引起深部真菌感染的申克孢子丝菌、巴西副球孢子菌、荚膜组织孢浆菌、粗球孢子菌及引起皮肤、毛发及指(趾)甲感染的皮肤癣菌等；常见的条件致病菌包括念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌等。

目前临床深部真菌感染多为此类真菌所致，其中新型隐球菌，又名溶组织酵母菌，是土壤，鸽类，牛乳、水果等的腐生菌，也可存在于人口腔中。

曲霉菌在自然界分布广泛，常在机体免疫力低下时继发感染引起疾病，最常见的有烟曲霉菌、黑曲霉菌，黄曲霉菌等。

毛霉菌，主要菌种为丛生毛霉菌可侵犯血管壁，引起血栓，组织坏死。

在条件致病菌中最常见的为白色念珠菌。

对人类致病的真菌主要是条件致病性真菌，分布在外界环境（如空气、尘埃、土壤），人体（如皮肤、口咽、消化道、阴道）和医疗器械中。

引起深部真菌感染的也多为条件致病菌。

表1 真菌感染分类（二）真菌对院内感染的影响真菌是院内感染常见微生物，尤其是深部真菌感染危害极大。