兴奋性氨基酸受体拮抗剂

兴奋性氨基酸受体拮抗剂

发明背景在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中，神经冲动的传递受传送神经元释放的神经递质与接受神经元上表面受体之间的相互作用调控，这种相互作用导致这种接受神经元兴奋。L-谷氨酸是CNS中最丰富的神经递质，介导哺乳动物体内主要的兴奋途径，因此被称为兴奋性氨基酸(EAA)。应答于谷氨酸的受体称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。

兴奋性氨基酸受体分为两大类。直接与神经元细胞膜中的开放性阳离子通道结合的受体称为“离子型”。这种类型受体至少已分为三种亚型，它们根据对选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸的去极化作用而定义。分子生物学研究已经确认AMPA受体是由亚单位(GluR1-GluR4)组成，它们可以组装形成功能性离子通道。已经鉴定出五中红藻氨酸受体，它们被分为高亲和性(KA1和KA2)或低亲和性(由GluR5，GluR6，和/或GluR7亚单位组成)两类。

第二大类受体是G-蛋白偶联或第二信使连接的“代谢型”兴奋性氨基酸受体。该第二大类受体与多个第二信使系统结合，从而能够增强磷酸肌醇的水解、激活磷脂酶D、增加或降低cAMP的形成以及改变离子通道的功能。这两类兴奋性氨基酸受体可能不仅介导正常突触沿兴奋性途径的传递，而且还参与发育和整个生命过程的突触连接的改变。

过度或不适当地刺激兴奋性氨基酸受体会以称为兴奋性毒性的机制方式导致神经元细胞损伤或

损失。已经有人提出，该过程在许多神经性疾病或病症中介导神经元变性。这种神经元变性的

医学后果对这些变性神经病变过程的缓解具有重要的治疗意义。例如，兴奋性氨基酸受体的兴

奋性毒性与多种神经性疾病的病理生理学有关，包括心脏旁路手术和移植后大脑功能性缺氧或

缺血(cerebral deficit)、中风、脑缺血、创伤或炎症引起的脊髓损伤、产期缺氧、心博停止和低

血糖性神经损伤的病因学。此外，兴奋性毒性还与慢性神经变性疾病包括阿耳茨海默氏病、杭

廷顿氏舞蹈病、遗传性共济失调、艾滋病诱发的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、特发性和药物引发

的帕金森病以及眼部损伤和视网膜病有关。与兴奋性毒性和/或谷氨酸功能异常有关的其它神经

性疾病包括肌痉挛(包括震颤)、药物耐受性和戒断、脑水肿、惊厥症(包括癫痫)、抑郁症、焦虑

症和焦虑症有关的病症(例如创伤后紧张综合症)、迟发性运动障碍、与抑郁症有关的精神病、

精神分裂症、双相障碍、躁狂症以及药物中毒或成瘾。兴奋性氨基酸受体拮抗剂还可用作镇痛剂，用于治疗或预防各种不同形式的头痛，包括偏头神经痛、紧张性头痛和慢性每日头痛。此外，已公开的欧洲专利申请WO 98/45720报道了兴奋性氨基酸受体的兴奋性毒性与急性和慢

性疼痛状态包括严重疼痛、顽固性疼痛、神经病性疼痛、创伤后疼痛的病因有关。

人们还知道，三叉神经节及其相关的神经途径与头和面部的疼痛感觉如头痛，尤其是偏头痛有关。Moskowitz(Cephalalgia，12，5-7，(1992))提出未知原因的触发能刺激三叉神经的神经节(这种神经节能使神经分布于头部组织的脉管系统中)，引发脉管系统中的轴突释放出血管活性

神经肽。这些释放的神经肽随后能激活一系列活动，引发脑脊膜的神经性炎症，结果产生疼

痛。在治疗急性人偏头痛所需的相似剂量下，这种神经性炎症能够被舒马坦(sumatriptan)阻

滞。然而，由于舒马坦伴有血管收缩特性，因而这种剂量的舒马坦因会并发禁忌证。最近已经

报道了离子型谷氨酸受体的所有五种红藻氨酸亚型都在大鼠的三叉神经节神经元上表达，尤其

是观测到了高水平的GluR5和KA2.(Sahara等，The Journal of Neuroscience，17(17)，

6611(1997))。因而，偏头痛仍然是另一种可能与谷氨酸受体兴奋毒性有关的神经性疾病。

据认为，使用神经保护剂如兴奋性氨基酸受体拮抗剂在治疗或预防所有上述疾病和/或降低与这些疾病相关的神经损伤程度方面是有用的。例如，研究表明AMPA受体拮抗剂在病灶与整体性局部缺血模型中具有神经保护作用。据报道，竞争性AMPA受体拮抗剂NBQX(2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并[f]喹喔啉)能够有效地预防整体与病灶性局部缺血损伤。非竞争性AMPA 受体拮抗剂GKYI 52466已显示出在大鼠整体局部缺血模型中是有效的神经保护剂。欧洲专利申请公开590789A1和美国专利5,446,051以及5,670,516都公开了某些十氢异喹啉衍生物是AMPA受体的拮抗剂，因而可用于治疗多种不同的疾病，包括疼痛和偏头痛在内。

WO 98/45270公开了某些十氢异喹啉衍生物是iGluR5受体的选择性拮抗剂，可用于治疗各种不同类型的疼痛，包括严重性疼痛、慢性疼痛、顽固性疼痛和神经性疼痛。