药品上市后再评价工作的现状与思考_颜敏

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药品上市后再评价工作的现状与思考

颜敏吴晔王兰明李少丽

(国家药品监督管理局药品评价中心,北京100061)

1药品上市后再评价的概念

1.1药品上市后再评价的含义药品上市后再评价是指根据医药学的最新学术水平,从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面,对已批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。

1.2药品上市后再评价的必要性

1.2.1药品上市前研究的局限性在药品上市前临床研究过程中,受到许多人为因素的限制(局限性):¹病例少上市前药品的临床试验病例数较少,我国5新药审批办法6规定Ñ期临床试验20~30例,Ò期临床试验病例100对,Ó临床试验病例300例以上;º研究时间短上市前药品的临床试验过程一般较短,观察期相应较短;»试验对象年龄范围窄上市前药品不具备在特殊患者人群(如老年、儿童患者)中使用的实际经验;¼用药条件控制较严有心肝肾功能异常、妊娠、精神异常、造血系统异常的患者不参加试验;½目的单纯药品上市前研究主要考察疗效,临床试验的观察指标只限于试验所规定内容,未列入试验内容的一般不予评价。

由于上述原因,一些发生频率低于1%的不良反应(ADRs)和一些需要较长时间应用才能发现或迟发的ADRs未能发现。因此,药品在ADRs发现与管理上存在时滞现象,见表1[1]。

表1药品ADRs的发现、毒性表现及管理时滞

药品毒性表现受害人/发生率上市年份警觉年份证实年份管制年份非那西丁肾损害、溶血肾损害2000余例,死亡500余例1887195319591974异丙基肾上腺素气雾剂严重心律失常、心衰死亡约3500例1961196519681968心得宁皮炎至少2257例有毒性反应1970197219741975角膜结膜炎1970197419751975

硬化性腹膜炎1970197419751975已烯雌酚下代阴道腺癌少女阴道腺癌300余例1948197019711971

药品上市前研究的局限性不仅是不良反应的脱漏,对药物有效作用资料同样存在脱漏。这是因为受试药品在更大人群中的有效率及与其同类药品比较的有效率、药品长期使用中的长期效应、药品新的适应证以及在临床实践中存在的可影响疗效的多种因素,在上市前均缺少研究,见表2[2]。

表2药品上市后临床实践中开发的新适应证药品原适应证新适应证

心得安抗心律失常降压、偏头痛、预防心肌梗死阿罗嘌呤辅助抗Ca抗痛风

利多卡因局麻抗心律失常、复合麻醉

三环类用于安定主要用于抗忧郁

异丙嗪抗组织胺强化麻醉

金刚胺抗病毒抗帕金森病

1.2.2临床不合理用药的严重性合理使用药品是以当代的系统化综合医药学、管理学知识指导用药,使药物治疗符合安全、有效、经济的基本要求。临床不合理用药主要表现在用药指证不明确、违反禁忌证、疗程过长或过短、给药途径不适宜、合并用药过多等。不合理用药的药品主要涉及到抗生素、解热镇痛、肾上腺皮质激素等品种。目前世界各国都存在着大量的不合理用药现象,见表3。

表3部分国家的教学医院中抗生素的不合理使用情况国家(年份)不合理用药(%)种类/部门

加拿大(1997)42外科

50妇科

12内科

美国(1978)41所有住院患者

澳大利亚(1979)86~91预防用药

加拿大(1980)30儿内科

63儿外科

澳大利亚(1983)48所有部门

科威特(1988)39儿科住院患者

澳大利亚(1990)64使用万古霉素的患者泰国91所有部门

南非(1991)54妇科住院患者

22~100无使用限制的抗生素泰国41所有部门

79.7外科预防用药

40.2资料记载的感染

我国不合理用药的发生率从回顾性病例分析得到的数字约为住院病例的19.6~20%,即有1/5~1/4的住院患者存在不合理用药[3],造成了临

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床上医源性疾病和药源性疾病。在临床上不合理用药有相当一部分也来自于上市前用药方案确定的局限性,也就是说上市前的用药方案并非为最佳方案,必须通过广大医药人员在长期实践中,从大量的使用经验中才能确定用药最佳方案,见表4[4]。

表4药品上市后用药方案的改变

品药适应证实际实用

磺酰脲素糖尿病忌并用噻嗪类药,防降效

可乐宁高血压病加用利尿药,防耐药性

克尿塞高血压ÑÒ级可用于高血压ÓÔ级

心得安高血压中国人用量为白人量一半

由于药品上市前研究局限性和上市后临床应用的不合理性,决定了每种药品的批准生产上市并不意味着对其评价的结束,而是表明已具备在社会范围内对其进行更深入研究的条件。换而言之一个药品在生产、使用中,要对其不断地进行再评价。

1.3药品上市后再评价的目的

1.3.1为医药行政管理部门的政策提供依据,提高我国临床药品治疗水平目前临床使用的药品存在以下4种情况:¹安全有效;º有效但毒性大;»无效且毒性大;¼安全无效。今后在国家药品监督管理部门领导下,再评价机构要依靠广大专家按照再评价的有关法规标准通过对大量的药品临床使用资料的分析、评估,为我国的5国家基本药物目录6、5非处方药目录6、5淘汰品种目录6和5新药试生产期转正6等药物政策的实施提供依据,为其他药品监督管理政策的制定提供依据。

1.3.2为最佳药物疗法提供咨询,指导和规范临床合理用药合理用药涉及广大群众的切身利益,而社会发展、科学技术与管理水平决定着合理用药的水平。除了在临床上要大力推行/国家基本药物0的使用外,也要用新的科学技术通过再评价的方式对一个药品的实况进行调研与分析评价,使得该药在临床上得以准确的应用,使人民在治病中以最小的代价获得最大的利益。

2目前国际上部分国家药品上市后再评价状况国际上许多国家已将或逐渐将工作重点从药品的上市前审批转移到上市后的评价,WHO从60年代开始推行国际药品监测合作计划,现已有40多个国家参与,我国于1998年加入该组织成为其成员国。英国60年代成立了药品安全委员会,建立了药品上市后监测制度(黄卡)。80年代南安普敦大学在该国卫生和社会福利部,以及约30个药品生产企业的支持下,设立了药品调查研究中心,建立了处方)))事件监测制度(绿卡)。瑞典60年代建立了ADRs监测制度,70年代后,鉴于医务人员报告可疑ADRs已开始形成习惯,该国的ADRs监测报告制度更改为主要收集严重的、致死的或说明书上没有列入的ADRs。此外还建立了药品总销量登记制度和药店处方留样制度。美国50年代由医学会建立ADRs监测报告制度,当时主要收集氯霉素引起的血液系统ADRs。60年代初国会规定所有药品的ADRs必须报告FDA。80年代美国法律规定生产企业必须报告本企业产品的ADRs,企业不按规定要求和时间(新药批准后前3年内每季度报一次)即被认为是违法,FDA有权予以相应处罚。实际上使自愿报告制度变成了法定报告制度。FDA不仅收集药品正常使用下的ADRs,而且收集药品过量情况下的ADRs,药品缺乏疗效也被认为是不良事件[1]。

日本是亚洲第一个以法规形式确定药品上市后监测制度的国家。日本60年代建立ADRs报告制度,该制度由4方面组成:¹监测医院报告制度;º企业报告制度;»药房监测制度;¼加入WH O国际药物监察合作中心[5]。

日本又于70年代建立了药品再评价制度和再审查制度[5]。日本的再审查制度规定在新药批准后4~6年间根据该药在实际医疗条件下多种药物联合应用的实际使用情况,重新确认该新药审批时承认的有效性与安全性。再评价制度是用医药学的最新学术水平对已批准上市的全部药品的有效性、安全性重新评估。二者在目的、判断标准和审查程序上都十分相似,区别在于监测对象不同,见图1

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图1日本药品上市前临床试验、再审查、再评价各阶段一览

日本的药品上市后监测形成再审查、再评价和ADRs报告制度三根支柱支撑的结构,使得药品上市后的监测法制化、系统化。

再审查制度自1988~1992年,共进行了16次再审查,完成了703个品种再审查,其中31个新

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