(高)第11章药品上市后再评价

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◈真相： 经查齐齐哈尔第二制药有限公司的质量管理体系存在严重 漏洞。在亮菌甲素注射液的生产过程中，使用了工业用二甘醇， 导致多名患者死亡！ “亮菌甲素注射液”含有不明成分的杂
质，为假药。
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生产于安徽华源生
物药业有限公司的
“欣弗”注射液， 医学名称叫克林霉
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各国药品上市后再评价的处理方式：
日本：
如遇下列任何一种情况的均将撤销其生产、销售和使用资格： ①有效性未得到证实的； ②与有效性相比，有害作用更显著； ③无使用价值的； ④性状、质量明显不合格的。
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美国：
①发出临床治疗警告； ②修改药品说明书； ③对存在较严重安全隐患，但临床急需或没有更好的替代治疗 药品，采取限制使用措施； ④发布临床用药指南； ⑤药品被召回，暂停药品生产或销售； ⑥药品被撤销上市权。
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�全世界超过1万人！
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�我国重大药品不良反应
时间
20世纪 60年代
药品
甲喹酮 双氢埃托菲
出现的不良反应
药物依赖性 药物依赖性
后果
丧失劳动能力 丧失劳动能力
50-70年代
70-80年代 60-90年代 90年代 90年代 2003-2005年 2006年6月1日
对于上市药品进行质量跟踪与比较评价，如：制剂稳定 性、生物利用度、生物等效性等。
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第三节
药品上市后的再评价的实施方式
药品上市后再评价的组织机构：
◈
◈
政府发起——管理部门
医院发起——使用单位
◈
◈
药厂发起——生产企业
学术团体发起——研究机构
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�组织机构：
◈政府： 1、国务院药品监督管理部门负责药品上市后再评价工作； 2、SFDA药品评价中心主要负责药品试产期及上市后的再评价和药品淘汰筛
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世界重大药品不良反应
◈氨基比林事件
时间：1922～1934年 原用：作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧美 结果：造成众多用药者粒细胞缺乏，发生了口腔炎、发热、咽 喉疼痛等症状，在美国死亡1981人，在欧洲死亡200余人。
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◈二硝基酚 时间：三十年代初期 原用：减肥药 结果：到1937年人们发现这些国家的白内障患者大量增加，白 内障的发生率大约在1%左右。
� 某些主观反应为人类特有； � 某些皮肤反应,过敏及滞后反应在动物试验时难发现； � 病理因素可影响药物反应； � 动物数有限。
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例：
心得宁
◈ 选择性β1受体阻断剂。 ◈ 经过严格审评后1970年英国上市，4年中20多万人使用。 ◈ 1972年发现眼-粘膜-皮肤综合征，一些病人失明。
大约有1/4的病人出现视力减退。造成的残疾人大约有1万多人，
死亡约500人。
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◈反应停事件 时间：于1956年在原西德上市 原用：主要治疗妊娠呕吐反应
结果：临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北
美、拉丁美洲的17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市， 只有少数患者从国外自己购买了少量药品。 到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短 小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹” 部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。
水下部分的冰山
◈ ◈ ◈ ◈ ◈ 人群使用 药物质量 药物经济学 新ADR 长期使用的效果及ADR ◈ ◈ ◈ ◈ 人群疗效 合并症,并发症 新适应症 合并用药
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三、药品上市后再评价的目的
� 为管理部门制订政策提供依据 � 为临床合理用药提供支持
� 发现罕见不良反应
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◈新药分类： ?
① 化学药品； ③ 生物制品； ⑤ 医疗用毒性药品； ② 中药、天然药物； ④ 麻醉药品、精神药品； ⑥ 放射性药品；
⑦ 生物体外诊断试剂
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新药研究的基本过程
5Hale Waihona Puke Baidu
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新药研究过程
1. 临床前研究
药 学：制备工艺、质量标准等
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�日本概况：
（日本是亚洲第一个以法规形式确定上市药品再评价的国家。）
�日本70年代建立了2个制度 ① 再审查制度 ——新药上市后头4-6年 ② 再评价制度 ——所有在用药品
日本药品上市后监测形成再审查、再评价和ADRs报告
制度三根支柱支撑结构，使药品上市后的监测法制化、系统化。
◈
◈
受试者条件 —— too middle
设计目的 —— too simple
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• 新药上市前临床实验研究局限性的后果
� 一些低频度或迟发性不良反应，很难在此期间被发现，尤其 是偶见和罕见不良反应； � 不可能观察到受试药品对特殊人群的毒性作用，如老人、儿 童及器官功能异常者等；
� 有效性：确定疗程、假设试验、个别性研究
� 安全性：长期使用、广泛筛选、集中性研究
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一、评价研究的内容与步骤
� 文献收集与整理；
� 调研；
� 临床试验（严重不良反应不允许重复试验）；
� 结果处理:
(对结果进行统计分析：RRR、NNT、Meta-analysis法） 结果处理:统计学与临床意义
四环素类抗生素
米唑类驱虫药 氨基糖苷类抗生素 含马兜铃酸中毒 感冒通 葛根素注射液 鱼腥草注射液事件
四环素牙
迟发性脑炎 耳聋 肾毒性 血尿 急性血管内溶血
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◈亮菌甲素注射液治何病？ “亮菌甲素注射液”在临床上，一般用于急性胆囊炎、慢 性胆囊炎发作、其他胆道疾病并发急性感染及慢性浅表性胃炎、 慢性浅表性萎缩性胃炎等疾病的治疗。
◈磺胺酏
1937年美国某工厂使用二甘醇代替酒精生产磺胺酏，用于 治疗感染性疾病，结果有300多人发生肾功能衰竭，107人死亡。
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◈氯碘羟喹
时间：于1933年上市 原用：主要用于治疗阿米巴痢疾并能预防旅行者腹泻。 结果：引起的亚急性脊髓视神经病。出现双足麻木、刺痛、寒 冷、全身无力等症状，约半数左右的病人伴有不同程度的瘫痪，
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老药新用阿司匹林的11+1个新用途
1．降低脑卒中复发 2．治疗脑血栓 3．预防心肌梗死 4．预防心瓣膜术后血栓
5．预防静脉血栓
6．治疗痛经 7. 防治糖尿病眼底病变 8．预防老年痴呆 9．可能具有降糖作用
10．防癌作用
11 ．降血压
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2、安全性评价
进行利益-风险评估，对上市后药品采取撤消、限制使用、 修改说明书等手段，保证安全用药。
安全性
对已上 市药品
有效性 稳定性
经济性
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二、药品上市后再评价的必要性
研究一个创新药物约需10年，且评审时有严格的标准和要
求，但仍有许多问题不能完全掌握。 新药上市前研究的局限性： � 动物实验的局限性 � 临床试验的局限性
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动物实验研究局限性的原因？ � 人与实验动物的差异；
� Ⅲ期临床
病人，随机双盲法对照，≥300例，对新药的安全性、有效性进行社会性考察。
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3. 上市后药物监测 post-marketing surveillance Ⅳ期：上市后广大病人群体中，2000例
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康泰克与新康泰克
康泰克
2000.11停用
苯丙醇胺 PPA：减充血剂，减轻鼻塞症状 氯苯那敏：消除或减轻流泪、打喷嚏和流涕
� 观测指标只限于实验设计规定的内容，观察临床反应，可能
被疏漏，导致临床评价的片面性。
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药品上市后再评价的必要性
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露出的冰山——冰山一角
� � � � 大部分药理作用； 不可避免的已知不良反应； 个体药代动力学指标； 单纯适应症的药效；
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选的技术业务组织工作、药品不良反应检测的技术业务组织工作等。
3、省级FDA协助监督管理本行政区内的药品上市后再评价工作；
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�医疗机构
是药品上市后再评价的具体操作实施单位。
�药品生产、经营企业 是药品上市后再评价的主体。
素磷酸酯葡萄糖注
射液。该药临床上
主要用于敏感的革
兰阳性菌、厌氧菌 引起的多种感染。
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◈真相：
经查，该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩 短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药
品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查
和热原检查不符合规定。
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3、经济学评价
运用药物经济学理论与方法，通过成本和相应效应两方 面进行鉴别、比较、决定最佳方案，以最大限度的合理利用 现有药物资源。
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4、质量评价
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第二节
药品上市后再评价的主要内容
�有效性研究—— 疗效评价 �不良反应研究——安全性评价 �经济学研究——经济学评价
�质量稳定性研究——质量评价
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1、疗效评价
评价在人群（大样本）中的 �有效率； �长期效应； �影响疗效的影响因素； （治疗方案、年龄、生理状况、相互作用、食物等） �发现新的适应症；
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中国：
◈ 一般情况下，责令修改药品说明书，限制其使用范围，暂停 生产、销售和使用，将非处方药转换为处方药等； ◈对疗效不确、不良反应大的应撤销药品批准证明文件等措施。
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第四节
药品上市后再评价的技术方法
药品上市后再评价方法很多，根据评价目的确定方法，常 采用药物流行病学和临床试验相结合的方式。 如评价有效性与安全性：
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二、再评价结果的管理
药品管理部门根据评价结果，通过对药品使用的风险和
效益比，对其综合评价后采取相应管理措施：
� 停止生产和流通
� 修改适应证 � 修改注意事项 � 进行深入研究
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第五节
中药上市后的再评价
中药上市后再评价的方法模式与化学药物总体差不多， 但要认清几个基本问题。 1、中药的安全性问题
◈事后经重新审查认为该反应是不可预见的。 假如有一种动物适合于观察这种反应，且要清楚地找到因果关 系可能需要用5-10万只动物。
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新药上市前临床实验研究有局限性（FIVE TOO）
◈ 例数 —— too small
◈
◈
时间
年龄范围
—— too short
—— too narrow
新康泰克
伪麻黄碱 氯苯那敏
2001.9上市
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第一节
药品上市后再评价的基本概念
一、概念
�
药品上市后再评价
？
是根据医药学最新学术成果对已在市场使用的所有药品进行再评价。
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�概念
药理学 药剂学 临床医学 药物流行病学 药物经济学 药物管理政策法规
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药理学：药动学，药效学 毒理学：急性、慢性毒性，特殊毒性
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申请专利
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2. 临床研究 clinical trial � Ⅰ期临床
正常自愿者。 20-30例，进行药物生物利用度实验和人体药物耐受性实验。
� Ⅱ期临床
病人 ，随机双盲法对照，≥100对，选定最佳临床应用方案。
第十一章
药品上市后再评价
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• 内容提要：
◈ ◈ ◈ ◈ ◈ ◈ 药品上市后再评价的基本概念 药品上市后再评价的主要内容 药品上市后再评价的实施方式 药品上市后再评价的技术方法 中药上市后的再评价 小结
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回顾：药品开发与研究
新药： 未上市销售过的药品。
◈ 我国未生产过的药品； ◈ 已生产过的药品改变剂型、给药途径、增加新适应症或新 复方制剂。
数据：
150家医院提供的39项研究报告
� 1998年底，美国得出的结论是： 即使按照医嘱正常用法、用量来用药，全美国每年仍 然会有20多万病人由于发生不良反应而导致病情恶化，
其中10.6万人因此死亡。
� 综上所述，由于药品上市前研究的局限性，决定了进 入临床使用的药品，必须在使用过程中不断进行再评价。