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质量检测报告,特别是污染物分 析的检测结果。合格饲料、垫料 的质量和来源是一个急待解决的 问题。
饲料、垫料和水的质量 《药物非临床研究质量管理规范》第 药物非临床研究质量管理规范》 十九条规定:“ 十九条规定:“动物的饲料和饮水应 定期检验,确保其符合营养和卫生标 准。影响实验结果的污染因素应低于 规定的限度,检验结果应作为原始资 料保存。” 料保存。”
法规依据
1.《药物非临床研究质量管理规范》 1.《药物非临床研究质量管理规范》 2003年 SFDA颁发 2003年8月SFDA颁发 2.《药物非临床研究质量管理规范检查办法(试行)》 2.《药物非临床研究质量管理规范检查办法(试行)》 2003年 SFDA发布 2003年8月SFDA发布 3.《关于加强药品研究用实验动物管理的通知》 3.《关于加强药品研究用实验动物管理的通知》 SFDA安监司2000年发布 SFDA安监司2000年发布 4.《实验动物管理条例》 4.《实验动物管理条例》 国家科技部1988年颁发 国家科技部1988年颁发 5.《实验动物质量国家标准》 5.《实验动物质量国家标准》 国家质量监督检验检疫总局 2001年发布 2001年发布
氟化物 氰化物 砷 硒 汞 镉 铅 银 硝酸盐(以氮计) 铬(六价) 氯仿* 氯仿* 四氯化碳* 四氯化碳* 苯并( a )芘* )芘* 滴滴涕* 滴滴涕* 六六六* 六六六*
化学名称
最大容许浓度
1.0 mg/L 0.05 mg/L 0.05 mg/L 0.01 mg/L 0.001 mg/L 0.01 mg/L 0.05 mg/L 0.05 mg/L 0.05 mg/L 20 mg/L 60 mg/L 3 µg/L 0.01 µg/L 1 µg/L 5 µg/L
饲料、垫料和水的质量 国标(GB14925-2001)对垫料的质量 国标(GB14925-2001)对垫料的质量 要求: a.垫料应选用吸湿性好、尘埃少、无 a.垫料应选用吸湿性好、尘埃少、无 异味、无毒性、无油脂的材料。 b.垫料须经消毒、灭菌后方可使用 b.垫料须经消毒、灭菌后方可使用
饲料、垫料和水的质量 目前我国使用的垫料中存在问题: 无专业厂家生产供应 无明确质量标准 日本对垫料的微生物、污染物检测 均有明确要求。 因此,垫料的来源和质量也是在实 验动物领域中一个需要解决的问题。
问题6 问题6: 缺少动物饲料、垫料或其它动物
用品的贮存设施,或设施条件不符合 要求。 我国《药物非临床研究质量管理规范》 我国《药物非临床研究质量管理规范》 中第十条要求药物安评机构应: “具备饲料、垫料、笼具及其它动 物用品的存放设施。各类设施的配置 应合理,防止与实验系统相互污染。 易腐败变质的动物用品应有适当的保 管措施。” 管措施。” 对饲料贮存间,应有降温、通风装置。
问题1 问题1 :
动物实验区相对面积较小
例:某安评设施 动物设施 功能实验区 1600米 1600米2 1500米 1500米2 国外较成功的设施,动物实验区的面积 是功能实验区的2 是功能实验区的2倍以上。
问题2 问题2 : 大动物实验室(犬、猴) 大动物实验室( 面积偏小
例:某安评设施 犬实验房为:3m× 犬实验房为:3m×8m=24m2 以一般试验使用24—32只犬计算,犬 以一般试验使用24—32只犬计算,犬 房面积应至少在40米 房面积应至少在40米2以上。
猴B病毒感染
B病毒又称猴疱疹病毒,于1934年 病毒又称猴疱疹病毒,于1934年 首次从被外观健康的恒河猴咬伤手指 而患脑炎的病人脑和脾脏中分离到, 属于人兽共患病。B 属于人兽共患病。B病毒的自然宿主为 恒河猴,感染率较高,食蟹猴、红面 猴等也有自然发病的报道。人工饲养 条件下自繁猴群B 条件下自繁猴群B病毒感染率很低。
猴B病毒感染 临床症状
由于B 由于B病毒在恒河猴中已很好适应,大多 数感染只引起轻微口腔病变,如口腔粘膜 疱疹和溃疡等。猴外观无明显不适,饮食 正常,容易被人所忽略。 人类B 人类B病毒感染后与猴的临床表现完全 不同,主要表现为上行性脊髓炎或脑脊髓 炎。潜伏期2 炎。潜伏期2-3天或数周。病初被咬局部疼 痛,肿胀,出现疱疹,有渗出物。随后出 现脑炎等全身症状,病死率较高。
问题7 问题7:动物实验设施的设计上尚有某些环
节不完善或有缺陷。 如:人流、物流、动物流个别地方 有交叉;豚鼠、家兔的动物分区不够 合理;检疫、解剖室的位置、面积考 虑不周到;屏障入口处脱、穿室最好 分开,淋浴室最好不设在入口处; 为维持压力梯度,门的密闭性、 开向不合理等。
问题8 问题8:饲料、饮水和垫料缺少定期的
对实施GLP中实验动物方 对实施GLP中实验动物方 面存在问题的探讨
邢 瑞 昌
中国药品生物制品检定所 国家药物安全评价监测中心
GLP的历史: GLP的历史: 的历史
美国FDA 1976年11月颁布GLP法规。 美国FDA 1976年11月颁布GLP法规。 OECD 日本 (国际经济合作与发展组织)1983年制定GLP (国际经济合作与发展组织)1983年制定GLP 原则。 1983年实施GLP、1984年开始GLP检查。 1983年实施GLP、1984年开始GLP检查。
家质量标准的要求
关于实验动物等级的设定
补充犬、 补充犬、猴的微生物质量等级标准
1994年国标中,未设定犬、猴的实验动物 1994年国标中,未设定犬、猴的实验动物 质量标准。此次修订中,考虑到国内犬、 猴使用和生产规模的迅速扩大,补充了犬、 猴的质量标准。根据现行国标,犬猴分为 两个等级: 犬: 普通级 猴: 普通级 SPF级 SPF级 SPF级 SPF级
GLP检查 GLP检查
自2002年以来,SFDA已对18 2002年以来,SFDA已对18 家药品安全评价单位实施了GLP检 家药品安全评价单位实施了GLP检 查,其中15家通过了检查。 查,其中15家通过了检查。
概 要
一、动物实验设施及条件 二、实验动物选择及质量 三、人员、培训、SOP 三、人员、培训、SOP
实验动物国家标准
表6 犬、猴病毒检测项目
动物等级 普通级动物 级动物
狂犬病病毒 ▲ 犬细小病毒 ▲ 犬瘟热病毒 ▲ 传染性犬肝炎病毒 ▲ 猕猴疱疹病毒I型(B 猕猴疱疹病毒I型(B病毒)


动物种类 犬 猴

注:▲ 注:▲必须检测项目,要求免疫 ●必须检测项目,要求阴性
实验动物国家标准
实施中的问题 普通级犬的病毒检测,由于都是免疫 接种后测保护抗体水平,用ELISA法要求在 接种后测保护抗体水平,用ELISA法要求在 1:160以上。国内很少动物能达到这一标准。 160以上。国内很少动物能达到这一标准。 因此引入犬检疫期经微生物检测几乎都不 合格。如何解决这一问题,还在与国内有 关专家商讨之中。
二、实验动物的选择及质量
国家药品监督管理局下发的《 国家药品监督管理局下发的《关于加强药品研 究用实验动物管理的通知》要求:“ 究用实验动物管理的通知》要求:“药物研究中 使用的实验动物,应来源于具有国家实验动物主 管部门核发的《实验动物生产许可证》 管部门核发的《实验动物生产许可证》的单位, 并具有相应的质量合格证” 并具有相应的质量合格证”。 “药品研究机构应保证药品研究中使用的实 验动物达到规定的质量标准,实验动物的品种、 品系和健康级别应符合药品研究的要求。” 品系和健康级别应符合药品研究的要求。”
药品安全评价试验中对实验动物的选择:
(1)实验动物种、系的选择科学合理,并符合 有关规定: (2)尽量选用国际通用的标准化实验动物 (3)动物试验中的“三R”原则: )动物试验中的“ Reduction Refinement Replacement (4)经济的原则: 减少 优化 替代
问题9 问题9:犬、猴等大动物达不到国
2003年北京送日本对饲料污染物 2003年北京送日本对饲料污染物 检 测 结 果 项目 检出值 中国标准 美国标准 铅 7.15ppm 1.0ppm 1.5ppm 镉 3.32ppm 0.2ppm 0.16ppm 铅含量超标5倍,镉含量超标约20倍。因 铅含量超标5倍,镉含量超标约20倍。因 此,饲料中某些污染物质的严重超标,是 药物安全评价中动物实验,特别是长期毒 性试验中一个急待解决的问题。
GLP的历史: GLP的历史: 的历史
中国 1993年12月国家科委发布GLP(试行) 1993年12月国家科委发布GLP(试行) 1999年10月SDA发布GLP(试行) 1999年10月SDA发布GLP(试行) 2002年 2002年 SDA GLP试点检查 GLP试点检查 2003年 2003年8月 SFDA 颁布GLP及 颁布GLP及 GLP检查办法(试行) GLP检查办法(试行)
饲料、垫料和水的质量 饲料的质量标准: a.实验动物 配合饲料通用质量标准 a.实验动物 (GB14924.1-2001) GB14924.1-2001) b.实验动物 配合饲料卫生标准 b.实验动物 (GB14924.2-2001) GB14924.2-2001) 检测频度: a.营养及一般卫生指标:厂家每批提供 a.营养及一般卫生指标:厂家每批提供 b.污染物检测:至少每年一次 b.污染物检测:至少每年一次
问题4 问题4: 动物实验区域的温度、湿度和压
力梯度等指标的检测,记录系统不够 完善、可靠,不能准确、及时地反映 动物实验中各种环境条件的变化情况。 如计算机测试系统结果与现场实 测值有较大出入,缺乏校准;检测频 度不够,每天温、湿度只测1、2次; 度不够,每天温、湿度只测1 缺少压力梯度检测系统或设备等。
一、动物实验设施及条件
GLP对动物实验设施的要求 GLP对动物实验设施的要求 我国《药物非临床研究质量管理规范》 我国《药物非临床研究质量管理规范》中第 九条要求药物安全性评价机构应:“ 九条要求药物安全性评价机构应:“具备设计合 理、配置适当的动物饲养设施,并能根据需要调 控温度、湿度、空气洁净度、通风和照明等环境 条件。实验动物设施条件应与所使用的实验动物 级别相符” 级别相符”。
问题5 问题5:动物实验区的湿度、压力梯度要在全年
完全达到国标要求有一定困难。 国标中对动物实验室湿度要求:40%国标中对动物实验室湿度要求:40%-70% 国标中对动物实验区压力梯度要求: 不同洁净级别区域之间压差>20Pa 不同洁净级别区域之间压差>20Pa 广东省地方标准相对湿度可有时放宽到85% 广东省地方标准相对湿度可有时放宽到85% GMP(生物制品部份)不同洁净级别区域间 GMP(生物制品部份)不同洁净级别区域间 压差≥4.9Pa 压差≥4.9Pa
问题3 问题3 :
大动物笼具不符合标准
Biblioteka Baidu
国标对犬、猴所需最小空间的要求: 犬(kg) 犬(kg) <10 10-20 >20 10单养时 m2 0.6 1.0 1.5 动物 猴(kg) 猴(kg) <4 4-6 >6 40.5 0.6 0.75
较普遍的问题是犬笼具面积小,又缺少活动 场所,用于长期毒性试验的动物出现非受试物引 起的健康损伤。
各国饲料污染物质监测项目
测定项目
BHC(高丙体六六六) BHC(高丙体六六六) 七氯 总DDT(DDE、DDT、TDE) DDT(DDE、DDT、 氧桥氯甲桥萘 氧甲桥萘 马拉硫磷 多氯联苯 总黄曲霉素(B1、B2、G1、G2) 总黄曲霉素(B1、B2、G1、G2) 镉 砷 氟 铅 水银 PCB 亚硝酸胺类(亚硝酸盐) 雌激素类活性物质
饲料、垫料和水的质量 国标对实验动物饮水的要求: a.普通实验动物饮水应符合GB5749 a.普通实验动物饮水应符合GB5749 的要求。 b.屏障和隔离环境内饲养的实验动 b.屏障和隔离环境内饲养的实验动 物饮用水须经灭菌处理。
我国水中有害物质监测项目 (GB5749-85) GB5749-85)
日本 中国饲料 美国 美国 最大容 标准 EPA NTP 许浓度 饲料协会
O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O 20ppb 20ppb 100ppb 20ppb 25ppb 5ppb 160ppb 0.6ppm 1.0ppm 1.5ppm 100ppb 30ppb 10ppb 1ppb
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