可治性罕见病—Dravet综合征
Dravet 综合征的遗传学研究进展
Dravet 综合征的遗传学研究进展Dravet 综合征（Dravet syndrome, DS）是婴儿期起病的一种难治性癫痫综合征，是一种与遗传相关的癫痫性脑病。
SCN1A是公认的DS主要的致病基因，少数其他基因变异也可导致DS。
1. 临床特点DS多于1岁内起病，主要表现为发热诱发的全面性或半侧阵挛，1次热程内易反复发作，具有热敏性的特点，易发生惊厥持续状态，1岁以后出现多种形式的无热发作，如肌阵挛发作、不典型失神发作、部分性发作、全面强直阵挛发作等，并逐渐出现智力运动发育落后或倒退,可出现共济失调和锥体束征。
脑电图在1岁之前多无异常,1岁以后出现全导棘慢波或多棘慢波或局灶性，或多灶性痫样放电,对多种抗癫痫药物治疗效果不佳[1]。
2.Na+通道基因与DSNa+通道是一个蛋白复合物，可单独由一个α亚基和一个或多个β亚基组成。
2.1 SCN1ASCN1A基因编码Na+通道α1亚基Nav1.1，目前已发现的SCN1A突变类型包括错义突变、无义突变、缺失突变、移码突变、拷贝数变异、剪切位点突变、启动子区突变、嵌合突变、基因片段缺失或重复、染色体的微缺失、3’端非翻译区变异等，其中错义突变最为常见[2-4]。
除少数基因型相同的单卵双胎和同胞外，DS的一级和二级亲属多无DS表型。
提示DS可能存在复杂遗传方式，其他遗传因素或者环境因素对DS的表型亦有作用。
2.2 SCN2ASCN2A基因编码Na+离子通道的α2亚基Nav1.2。
既往报道在DS家系中共发现3种SCN2A 基因错义突变（R1312T、D649N和F328V），1种无义突变（R102X）[5-7]。
Shi等研究发现，R1312T突变使Na+离子通道功能受损[8]。
Kamiya K等则证实R102X突变导致神经元过度兴奋[7]。
田小娟等在108例SCN1A及PCDH19突变筛查阴性的DS患者中发现1例DS患儿携带SCN2A错义突变（I1663T），突变来自母亲，母亲表型为FS，进一步行家系分析，发现突变来自外祖母，但外祖母表型正常，尚未行该突变位点功能学验证[9]。
Dravet综合征患儿致病基因定位及GEFS+基因突变检测
Dravet综合征患儿致病基因定位及GEFS+基因突变检测张华;陈海丹;陈泽燕;唐江利【摘要】目的分析海南地区Dravet综合征患儿的遗传特征.方法收集2015—2017年期间海南省18例Dravet综合征患儿及家系成员的外周血,采用PCR扩增及Sanger测序法进行SCN1A基因检测,运用连锁分析应用软件GenomeStudio 进行致病基因定位分型与连锁分析;对Sanger测序法未发现SCN1A基因突变的患儿,采用多重连接依赖的探针扩增(MLPA)方法分析SCN1A基因片段缺失或重复,并筛查父母SCN1A基因,分析其突变来源.结果 18例Dravet综合征患儿及父母基因定位扫描结果完全符合亲子间的孟德尔遗传关系.SCN1A基因突变患儿可定位到5号、9号、22号染色体3个候选突变区域.其中5号染色体区域位于SNPRs4957954至Rs728937,在Rs1459085处可获取到最大LOD值2.13;9号染色体区域位于SNP Rs720974至Rs1220087,在Rs71332677处可获取到最大LOD 值1.92;22号染色体区域位于SNP Rs756658至Rs713751,在Rs374225处可获取到最大LOD值1.91.18例患儿中,12例SCN1A基因突变,其中6例CDS区域的第5383位碱基呈现杂合变异(G→A),4例13号外显子和CDS区域的第2292位碱基纯合变异(T→C),2例SCN1A基因非编码区域碱基纯合变异(A→T).结论海南Dravet综合征患儿的基因定位完全符合孟德尔遗传关系,推测Rs4957954至Rs728937、Rs720974至Rs1220087、及Rs756658至Rs713751区域是Dravet综合征的可能致病性区域.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2019(037)009【总页数】4页(P665-668)【关键词】Dravet综合征;致病基因;定位检测;基因突变【作者】张华;陈海丹;陈泽燕;唐江利【作者单位】海南省第三人民医院儿科海南三亚 572000;海南省第三人民医院儿科海南三亚 572000;海南省第三人民医院儿科海南三亚 572000;海南省第三人民医院儿科海南三亚 572000【正文语种】中文Dravet综合征是由多种病因所引起、脑部神经元高度同步化且常具有自限性的异常放电，以发作性、短暂性、重复性及通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。
Dravet综合征(婴儿严重肌阵挛性癫痫)介绍
Dravet综合征（婴儿严重肌阵挛性癫痫）介绍Dravet综合征，又称婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infarlcy，SMEI)，是一种临床少见的难治性癫痫综合征。
总体发病率约为1/20000-40000，男:女约为2：l，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5％，占3岁以内婴幼儿童癫痫的7％。
Dravet综合征可导致严重的癫痫性脑病。
具有发病年龄早、发作形式复杂、发作频率高、智能损害严重、药物治疗有效率低、预后差、死亡率高等特点，也是顽固性癫痫的代表。
根据国际抗癫痫联盟(ILAE)2001年有关癫痫综合征的分类，对Dravet综合征进行诊断的标准如下：(1)有热性惊厥和癫痫家族史倾向；(2)发病前智力运动发育正常；(3)l岁以内起病，首次发作为一侧性或全面性阵挛或强直阵挛，常为发热所诱发，起病后出现肌阵挛、不典型失神、部分性发作等各种方式；(4)病初脑电图正常，随后表现为广泛的、局灶或多灶性棘慢波及多棘慢波，光敏感性可早期出现；(5)精神、智力、运动患病前正常，第二年出现停滞或倒退，并可出现神经系统体征(如共济失调、锥体束征)；(6)抗癫痫药物治疗不理想。
目前认为具备上述6条标准者可诊断为SMEI。
早期诊断的基本条件必须具备：(1)患病前发育正常。
(2)多由发热所诱发的重复的长时间一侧惊厥或全面性阵挛发作。
(3)对所有抗癫痫药物都不敏感。
遗传学：目前认为SCN1A基因突变导致其编码的钠离子通道a亚基功能异常是Dravet综合征的主要原因。
在Dravet病人样本中SCN1A基因突变的检出率为30-100%。
遗传方式：常染色体显性遗传。
几乎所有的患儿所携带的基因突变为新发突变，其父母均不携带该突变。
基因检测结果判读：致病突变为杂合突变（即来自精子或来自卵子的SCN1A基因发生了新发突变），患儿父母在该位点无突变（即父母非携带者）。
突变类型可以是无义突变，错义突变或剪切突变等。
Dravet综合症
Dravet综合症相关基因突变检测
疾病概述：
Dravet综合症又称婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infarlcy，SMEI)，是一种临床少见的难治性癫痫综合征。
总体发病率约为1/20000-40000，男:女约为2：l，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%，占3岁以内婴幼儿童癫痫的7%。
临床症状：
Dravet综合征可导致严重的癫痫性脑病。
具有发病年龄早、发作形式复杂、发作频率高、智能损害严重、药物治疗有效率低、预后差、死亡率高等特点，也是顽固性癫痫的代表。
致病机理：
神经元电压依赖性钠通道α1亚单位（voltage-gated sodium channelαl-subunit，SCN1A）基因突变是Dravet综合征（DS）最常见的遗传因素。
SCN1A基因突变导致其编码的钠离子通道a亚基功能异常是Dravet综合征的主要原因。
在Dravet病人样本中SCN1A基因突变的检出率为70%。
SCN1A蛋白编码区，特别是门控区的突变可引起钠离子通道通透性和导电性的变化，导致细胞的兴奋性增强，使神经元在微小的刺激下发生放电，导致癫痫发作。
现已证实SCN1A基因的突变包括无义、错义、缺失、插入、剪切、截断、同义和移码突变等多种类型。
相关检测项目：。
生酮饮食治疗Dravet综合征
生酮饮食治疗Dravet综合征生酮饮食（Ketogenic diet, KD）是一种脂肪高比例，碳水化合物低比例，蛋白质和其它营养素合适的配方饮食。
这种饮食不仅是一种健康饮食，而且能够防病治病。
最早用于治疗癫痫，但近年来在神经系统炎症、损伤等疾病，在治疗癌症、线粒体病、老年痴呆等方面也取得很多有效的证据。
现就生酮饮食治疗Dravet综合征的经验与证据和大家分享。
生酮饮食用于Dravet综合征，有报告部分病人肌阵挛发作、非典型失神发作减少，癫痫持续状态改善，脑电图改善与发作控制平行。
另外也发现部分患儿多动和注意力缺陷改善、行为问题--冲动和攻击改善。
所有有效者表现出明显发育和行为进步，而停止饮食发作复发，所以应持续治疗。
2015年奥地利维也纳医科大学Dressler A 等的观察表明，32例SCN1A 基因突变确诊为Dravet综合征得患者，生酮饮食治疗3个月时70%有效，12个月时60%有效，治疗期间未发生癫痫持续状态，长时间大发作和肌阵挛发作减少。
没有出现严重副作用而需要停用生酮饮食疗法。
疗效和开始启动饮食治疗的年龄大小没有关系，但需要更好配合，大孩子（固体生酮食物为主）因为配合不如婴儿（液体配方生酮食物为主）好，效果稍逊色一些。
经过科学统计学比较，作者发现其效果和目前其他药物治疗及迷走神经刺激等方案比较毫不逊色。
因此，这些专家认为控制Dravet综合征的癫痫发作中，生酮饮食要排在有效治疗措施之列。
由于生酮饮食对伴发的癫痫持续状态和长时间癫痫发作有效，婴儿液体配方又容易实施，应该作为婴儿Dravet综合征早期选择的治疗措施。
国内我们很多医生都有这方面的经验，像上海复旦大学附属儿童医院周水珍教授有深刻的体会，有些用多种药物无效的，只有用生酮饮食才有效，所以我们很同意上述维也纳医科大学专家的观点。
动物实验研究也证实生酮饮食减少SCN1A 小鼠（Dravet综合征的模型小鼠）的惊厥发作。
SCN1A 基因敲除小鼠：用普通饮食，Dravet小鼠惊厥阈值低，容易癫痫发作；而用生酮饮食，Dravet 小鼠惊厥阈值高，不容易癫痫发作。
Dravet综合征诊断与治疗的中国专家共识(2023)要点
Dravet综合征诊断与治疗的中国专家共识（2023）要点Dravet综合征（DS）（OMIM:607208）为婴儿期起病的难治性癫痫综合征，由法国医生Char1otteDravet在1978年首次报道，既往又称婴儿严重肌阵挛癫痫（SMEI）o DS临床特点为2~15月龄起病，开始常为热性惊厥，随后逐渐出现多种发作类型的无热发作；发作具有热敏感的特点;病程中容易出现癫痫持续状态（SE）；抗癫痫发作药物（ASMs）疗效欠佳；有不同程度的发育迟缓/智力障碍；严重影响患者及其家人的生活质量。
DS于2018年5月被纳入中国第一批罕见病目录（编号：105号）。
近10年来国外针对DS的诊断、治疗及管理的共识陆续发布。
国内目前尚缺乏DS诊疗相关专家共识或指南。
1共识制定方法2概述2.1 流行病学中国目前尚缺乏针对DS流行病学的大规模调查研究。
2.2 临床表现2.2.1 临床特点本病起病年龄在2~15月龄通常在3~9月龄起病高峰年龄为6月龄,根据DS患者不同年龄临床特点可将其病程分为3个阶段：第一阶段：发病至1岁以内，此阶段为热敏感期，绝大多数患儿发热或环境温度升高（如洗热水澡）后诱发全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作，易出现长时间的发作或持续状态，发热期间易反复发作；第二阶段：1~5岁，为发作加重期，多数患儿在此阶段出现无热发作,发作类型多样，可有全面强直阵挛、半侧阵挛、局灶性、肌阵挛及不典型失神发作，强直发作及失张力发作少见。
半侧阵挛发作可累及不同侧别的肢体，为DS较为特征性的发作表现。
此阶段发作较频繁，易出现SE,发作仍有热敏感特点，约1/3的患儿发作有光敏感特点；第三阶段：5岁以后，此阶段部分患儿发作可呈减少趋势，故又称之为"发作稳定期"，多数患儿发作类型以全面强直阵挛发作和局灶性发作为主。
随着年龄增长,不典型失神及肌阵挛发作逐渐减少或消失,SE次数减少，热敏感会逐渐下降，光敏感也逐渐消失，部分患者以睡眠期发作为主，并有一定簇集性。
首个来自毒品的药品上市：大麻二酚治疗难治性癫痫
首个来自毒品的药品上市：大麻二酚治疗难治性癫痫美国食品和药物管理局在2018年批准了Epidiolex（大麻二酚）[CBD]口服溶液治疗两岁及以上患者的两种罕见的严重癫痫症，Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征。
Epidiolex（大麻二酚）是FDA批准的第一种由大麻衍生活性成分的药物，也是首个获批的Dravet综合征的治疗药物。
CBD是大麻植物的化学成分，通常被称为大麻。
然而，CBD不会导致大家认为的中毒或神经兴奋作用，因为大麻中导致兴奋的物质是THC成分（而不是CBD）。
Dravet综合征Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）又称婴儿严重肌阵挛性癫痫，是一种临床少见的难治性癫痫综合征。
在婴幼儿时期会出现频繁的热性惊厥。
接着，通常会出现肌阵挛性发作。
另外，可能会发生癫痫持续状态(一种可能危及生命并需要紧急医疗救治的状态）。
Dravet综合征患儿通常语言和运动功能发育不良，难以与其他人交流。
Lennox-Gastaut综合征Lennox-Gastaut综合征（LGS），是一种与年龄有关的全面性癫痫综合征。
其特点为发病年龄早，幼儿时期起病，超过四分之三的患者有以癫痫大发作为主，智力发育几乎都会受影响，治疗较困难，是一种严重的癫痫类型。
FDA神经病学产品部主任表示，对于Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征患者，难以控制的癫痫发作对他们的生活质量产生了深远的影响。
“除了为Lennox-Gastaut患者提供另一种重要的治疗选择，首次批准用于Dravet的药物将为患者带来重大的意义。
”在《儿童神经病学》最近发表的3项试验中，Dravet综合征患儿组成的第一项试验发现，接受CBD的患者中有43％的患者惊厥发作减少了50％，而接受安慰剂的患者仅减少了27％。
此外，约5％CBD治疗的患者癫痫发作完全消失。
CBD具有明显的抗癫痫和抗惊厥活性，相比现有抗癫痫药物副作用更少。
Dravet综合征1例
230 影像研究与医学应用 2018年5月 第2卷第10期Dravet综合征（DravetSyndrome，DS）是一种罕见的婴儿期起病的癫癎性脑病，由法国医生Dravet于1978年在法国内科杂志首次报道。
国际抗癫癎联盟(International League Against Epilepsy,ILAE)1985年及1989年发表的“癫癎和癫癎综合征的分类”将其列入婴儿严重肌阵挛性癫癎(Severe Myoclonic Epilepsy In Infancy,SMEI)[1-2]，随后研究发现部分患儿和SMEI有相似的病程和结局，但不存在肌阵挛发作，将这部分患儿命名为婴儿严重肌阵挛癫癎边界型（Borderline SMEI，SMEB）[3-4]，遗传学研究发现SMEI和SMEB中部分患儿均存在电压依赖性钠通道α1亚单位(Voltage-Gated Sodium Channeα1-Subunit，SCN1A)突变[5]，2001年ILAE将其更名为Dravet综合征[6]。
国外报道本病发病率1:20000～1:60000,男女比例为2:1,约占3岁以内癫癎患儿8％[7-10]。
SCN1A基因突变为常见致病原因，占DS患儿80％以上，其他致病原因包括PCDH19、STXBP1、GABRA1、GABRG2、GABRB3、SCN1B、SCN2A位点基因突变[11]本文报道1例Dravet综合征病例并对近年来相关文献进行复习。
1 病例患儿，男，目前4岁7月，“反复抽搐4年”就诊于浙江大学附属儿童医院神经内科，患儿6M龄热水浴时突发惊厥，表现为双眼凝视，四肢僵直，呼之不应，口周发绀，持续约5分钟，2天后再次无热抽搐3次，表现同前，持续约2分钟，查脑电图，头颅磁共振、及脑脊液常规生化均未见异常，诊断为癫痫，开始丙戊酸治疗。
1Y 龄后患儿出现反复发作，且发作形式多样化，主要发作形式有以下5种：（1）双眼凝视，四肢强直阵挛，大部分发作前患儿发热；（2）肢体一过性抖动，注视光源后易诱发；（3）连续性眨眼，注视光源后易诱发；（4）双眼凝视不动持续数十秒；（5）双眼向左或右侧凝视，单侧或双侧肢体强直抖动。
：Dravet综合征的晚期表现
Dravet综合征的晚期表现Dravet综合征患者的姿势异常。
可见头颈部弯曲变异很大，可从轻度前倾直到重度颈肌张力障碍，出现所谓“下颌贴胸”现象。
最年长的患者还出现躯干前曲。
Dravet综合征（DS）是一种严重的遗传性癫痫性脑病（译者注：即婴儿重症肌阵挛癫痫，1978年由Dravet首先描述，1989年ILAE正式分类的一种癫痫综合征。
癫痫性脑病中最严重的一种类型，同时也是遗传性癫痫中最有代表性的一种），主要由于SCN1A基因突变所引起（译者注：约70-80%患者携带有SCN1A基因突变，仍有约20%患者病因未知）。
患儿常发生频繁的药物难治性癫痫，痫性发作形式多样。
除认知功能发育延迟外，部分患者晚期可发生步态共济失调。
“蹲伏步态（Crouch Gait）”也可在较年长的患者中发现。
由于目前缺少存活至成年阶段DS患者临床特征的相关知识，笔者进行了以下前瞻性研究，在经遗传学检查证实了的DS成年患者中连续采样，观察其运动障碍（的进展）。
入组患者由包括录像在内的标准程序进行评估，长期服用抗精神药物的患者将被排除。
对有严重运动徐缓、步态共济失调或平衡功能损害表现的患者持续试验性投以左旋多巴300 mg/天。
共有12名患者最终入组，其中11名患者表现出严重的认知功能发育延迟；12%的患者可见轻度肌强直。
所有患者均有轻至重度的矢状面上的头颈部弯曲（42.9±19.7°；见:图1），8名患者（66%）符合antecollis（译者注：即颈肌张力障碍）的诊断标准；其严重程度与患者年龄显著相关（p=0.04）。
在患者中未见颈肌无力的证据。
仅有一名患者接受了EMG（肌电图）检查，未见后部颈肌病变征象，但是可见胸锁乳突肌持续激活信号，提示肌张力障碍性同步收缩。
3名最年长的患者表现出躯干前倾症状，其中1位还有比萨综合征（Pisa syndrome，见附图）（译者注：即角弓反张）。
11名患者表现出轻型帕金森病，主要为全身运动徐缓症状和不对称齿轮样肌张力增高。
罕见病诊疗规范-Dravet 综合征
Dravet综合征一、诊疗规范Dravet综合征（Dravet syndrome，DS），早期又称婴儿严重肌阵挛性癫痫（severe myo clonic epilepsy in infancy，SMEI），但之后发现少数患儿可始终不出现肌阵挛发作。
2001年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）将其正式命名为Dravet综合征。
DS是一种临床少见的癫痫综合征，以婴儿期起病、发作形式多样、精神运动发育迟滞、药物难治性等为主要特征，是难治性癫痫的代表综合征。
DS是一组以婴幼儿起病、热相关、影响认知和运动发育、药物难治性为主要特征的癫痫综合征，具有潜在的遗传学机制，最常见的致病基因为SCN1A，除此之外，目前已知的致病基因还包括SCN2A，SCN8A，SCN9A，SCN1B，PCDH19，GABRA1，GABRG2，STXBP 1，HCN1，CHD2，KCNA2基因等，遗传方式包括常染色体显性遗传和X连锁隐性遗传等。
与其他遗传性癫痫脑病相似，大多数DS病例为新生突变。
DS发病率1/40000～1/20000，男女比例约为2:1；占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5％，占1岁以内婴幼儿癫痫的3％，3岁以内婴幼儿癫痫的7％，患儿早期死亡风险高达10％。
（一）诊断要点1.临床诊断DS的诊断依靠临床表现、头部影像学、脑电图等临床和电生理评估。
诊断标准（国际抗癫痫联盟诊断标准）：（1）有癫痫或热惊厥家族史；（2）出现痫性发作前生长发育正常；（3）癫痫发作出现在1岁前；（4）多种类型癫痫（肌阵挛、局灶性痉挛发作、失神发作、全面性发作）；（5）脑电图可见广泛性棘波和多棘波；（6）早期光敏感；（7）2岁后神经运动发育迟滞；（8）发育迟滞症状开始后出现共济失调、锥体束损害、发作间期肌阵挛；（9）体温升高加重癫痫发作。
5422.遗传咨询与产前诊断基因诊断是DS的病因诊断，DS基因确诊后建议行遗传咨询以明确预后及家系内其他成员的患病风险，后续用药指导。
Dravet综合征的优化治疗
Dravet
syndrome
01 认识Dravet综合征 02 Dravet综合征常见病因及诊断
03 Dravet综合征的治疗与管理
Dravet综合征相关基因
• 70-80%Dravet综合征患者存在 SCN1A变异或缺失。
• 除了仅在个案报道出现的SCN2A， 右侧每一个基因都可能是Dravet 综合征的一种病因。
：钠离子通道相关基因； ：钾离子通道相关基因； ：氯离子通道相关基因； ：非离子通道基因
儿童及成人Dravet综合征的主要发作类型
• 偏侧阵挛发作或全面性阵挛发作
• 局灶性发作（±演变为全面性强直阵挛性发作）
儿童
• 不典型失神发作
• 肌阵挛发作
• 局灶性发作±演变为全面性强直阵挛性发作
成人
Connolly MB. Dravet Syndrome: Diagnosis and Long-Term Course. Can J Neurol Sci. 2016;43 Suppl 3:S3-8.
• 恶化期：1-5岁，运动性癫痫发作频繁，但发作时间短，发作严重程度依旧与轻度体温升高相关。之后数月，不到一半患者出现其他发作类型， 包括肌阵挛与失神。
• 稳定期：患者发作频率下降且主要发生于睡眠阶段，少部分患者出现强直发作。仅在首个10年末，少量患者脑电图出现高频全面性棘波爆发。
Gataullina S, Dulac O. From genotype to phenotype in Dravet disease. Seizure. 2017;44:58–64.
早期发育异常，1岁后逐渐出现智力发育落后或倒退，可出现共 济失调和锥体束征
病因
70%患儿可发现钠离子通道SCN1A基因突变
可治性罕见病—Dravet综合征
可治性罕见病—Dravet综合征一、疾病概述Dravet综合征又称婴儿严重肌阵挛癫痫(severe myoclonic epilepsy in infancy)，因本病有25%的患儿始终不出现肌阵挛发作，2001年国际抗癫痫联盟(ILAE)将其更名为Dravet综合征，是一种罕见的严重进行性癫痫性脑病。
Dravet 综合征男性发病率是女性的2倍，患病率占3岁前发病的癫痫病例的3%～6%，发病率约1/30 000[l]。
Dravet综合征的发病主要由遗传因素决定，但遗传方式尚不清楚。
研究发现70%～80%的患儿存在电压门控钠通道基因SCNIA的突变[2]，其中大多数基因突变为新生突变，仅3%～6%为遗传性突变[3]。
Dravet综合征除了与SCNIA基因突变相关外，还可能与其他钠通道基因或修饰基因有关‘们，很可能是由若干基因的累积效应或互相作用导致。
二、临床特征本病的临床特点为1岁以内起病，首次发作表现为热性惊厥，1岁内主要表现为发热诱发的持续时间较长的全面性或半侧阵挛发作，l岁以后逐渐出现多种类型的无热发作，包括肌阵挛发作、不典型失神发作、复杂局限性发作筹，发作具有热敏感性[5]。
早期发育正常，1岁后出现智力发育落后或倒退，可有共济失调和锥体束征。
多数患儿对抗癫痫药物反应差，预后不良。
三、诊断超过半数的Dravet综合征患儿可见以下4种特征性表现：早发性婴儿热性阵挛性发作，肌阵挛发作，不典型失神发作，复杂局限性发作，且发作具有热敏感性。
脑CT和MRI扫描正常，或显示大脑或小脑萎缩。
脑电图检查呈现进展性变化，从正常逐渐发展到严重异常，表现为全导棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性痫样放电。
SCNIA基因缺陷是诊断的有力证据。
患儿对抗癫痫药物疗效差[6]。
四、鉴别诊断1．儿童难治性癫痫伴全面性强直阵挛发作( GTCSs)患儿1岁时出现热性惊厥，表现为反复成簇发作或癫痫持续状态，伴全面性强直阵挛发作，常见认知功能下降。
继FDA批准后，芬氟拉明口服溶液用于Dravet综合症获欧盟积极意见
继FDA批准后，芬氟拉明口服溶液用于Dravet综合症获欧盟积极意见2020年10月16日Zogenix宣布，欧洲药品管理局（EMA）的人类使用药品委员会（CHMP），采取了积极的意见，建议FINTEPLA （fenfluramine，芬氟拉明）口服溶液作为其他抗癫痫药的补充疗法，用于两岁及以上Dravet综合症患者。
预计欧洲委员会（EC）将在今年年底前对该公司的市场授权申请（MAA）做出最终决定。
关于Dravet综合症Dravet综合症是一种罕见的，破坏性的，终生的癫痫病形式，始于婴儿期，其特征是频繁发生，对治疗不利的癫痫发作，严重的发育，运动和行为障碍，以及突然猝死的风险增加。
癫痫。
大多数患者会经历发育迟缓的过程，认知，运动和行为缺陷会持续到成年。
Zogenix总裁兼首席执行官Stephen J. Farr博士说：“我们很高兴CHMP对FINTEPLA的质量，安全性和功效的监管审查产生了他们的积极意见。
六年前，比利时研究人员认识到FINTEPLA具有与其他抗惊厥药不同的药理学作用，它可以治疗Dravet综合症的顽固性癫痫发作，因此，我们开始了针对FINTEPLA的严格的全球开发计划。
即使在服用一种或多种目前可用的抗癫痫药的同时，许多Dravet综合症患者仍继续经历频繁的严重癫痫发作。
因此，我们很高兴能进一步采取措施，将FINTEPLA带到欧洲这些患者及其家人手中。
”比利时鲁汶大学医院全科医生兼小儿神经病学系主任Lieven Lagae博士说，“降低癫痫发作频率是治疗所有Dravet综合症儿童的第一步，也是最重要的一步，令我感到兴奋的是，所有使用FINTEPLA 的3期研究均显示出在Dravet综合症患者中癫痫发作频率具有临床意义。
”FINTEPLA的市场授权申请包括两项随机，对照的3期临床试验（研究1和研究2）的阳性结果，以及一项正在进行的，涉及330名Dravet综合症患者的长期开放性扩展研究的中期分析。
Dravet综合征与SCN1A基因嵌合突变
Dravet综合征与SCN1A基因嵌合突变Part-1嘉宾介绍黄岳，北京大学生物信息学博士。
现就职于哈佛医学院附属波士顿儿童医院，从事人类遗传学和基因组学研究，致力于通过高通量测序等手段研究基因组嵌合突变在疾病和正常人群中的发生规律和遗传特征。
以第一或通讯作者身份在Cell Research、American Journal of Human Genetics、Human Mutation等高水平期刊上发表多篇工作，发现了嵌合突变是Dravet综合症、孤独症、动静脉畸形等小儿发育疾病的重要致病原因。
Part-2公开课环节大家晚上好。
我叫黄岳，今天很高兴可以通过赛福基因提供的公开课平台，和大家分享我参与的有关Dravet综合征和SCN1A基因嵌合突变的研究工作。
在正式报告之前，请允许我先对北京大学生命科学学院的魏丽萍教授和北京大学第一医院的张月华教授表示感谢。
今天我所报告的大部分内容都是在这两位教授的共同领导下完成的。
其中，魏丽萍教授作为我的博士生导师指导我进行了相关生物信息学工具的开发和基因组数据的分析，而张月华教授为我们的研究提供了许多珍贵的Dravet 综合征家系样本和临床数据。
现在进入报告的正题。
这张幻灯片列出了本次报告的大纲。
我会首先介绍有关基因组嵌合突变的背景知识，包括基因组嵌合突变的定义，嵌合突变与疾病的关系，以及目前常用的嵌合突变检测手段。
接下来我会介绍Dravet综合征的临床和遗传学特征，并着重和大家分享我们使用Dravet家系样本进行的有关嵌合突变的研究结果。
这些结果主要来源于我们近几年发表的三篇文章，文章的信息都列在了结果部分幻灯片的右下角。
如果在报告后大家对我们工作的细节感兴趣，欢迎查阅。
大家都知道，每个正常的人体细胞都携带22对常染色体和1对性染色体，每个人的遗传信息都存储在这些染色体上，并且通过细胞分裂时的DNA复制从母细胞传递到子细胞中。
2003年完成的人类基因组计划告诉我们，人类基因组由大约三十亿对碱基构成，而其中大约有千分之一的碱基在不同人之间存在差别，这些位点就是变异位点。
DRAVET-ZONGSU
SCN1A mutations in GEFS+
missense
Mulley JC et al. Hum Mut 25: 535-542 (2005)
GABAA receptor
g
a b b
a
Hirose S. et al. Brain & Dev 24: 211-222 (2002)
Dravet综合征的鉴别诊断
厥性癫痫持续状态。
Dravet综合征的治疗
• Nieto-Barrera等用妥泰作为添加治疗18例SMEI患
儿，平均观察期为10.5个月（范围：6～18月）。
结果显示3例（16.7％）无发作；10例（55.6％）
SMEB
• SMEB的临床特征和那些已经得到公认的核
心SMEI（Core SMEI）的诊断标准大部分相 似，比如起病年龄、惊厥家族史、难治性 等等，但和核心SMEI不完全一致，例如没 有肌阵挛发作或不典型失神发作等。
SMEI? ICEGTC? SMEB? Dravet syndrome?
• Dravet等强调肌阵挛发作虽有时仅为轻微的和短暂 的，但仍是诊断的一个基本部分，必须通过反复的 脑电图和多导，视频EEG检查仔细的寻找。 • 由于肌阵挛发作和非典型失神发作可以受药物治疗 的影响，其频率和强度甚至在同一患者中也变化极 大。在某些病例，很难严格地在SMEI和其相关的癫 痫综合征之间画一条线。 • 最近的分子生物学研究也证实了包括SMEI、SMEB、 ICEGTC等的临床延续性。
SMEI? ICEGTC? SMEB? Dravet syndrome? • 相对于有关ICEGTC的准确描述和深入研究，
SMEB的定义比较广泛、模糊，因此，
ICEGTC被认为是一种有明确定义的SMEB或
Dravet综合征
Dravet综合征
臧暑雨;陈芷若
【期刊名称】《临床神经病学杂志》
【年(卷),期】2012(25)4
【摘要】Dravet综合征（DS）亦称婴儿严重肌阵孪性癫痫，是儿童期起病的由遗传因素引起的罕见的癫痫性脑病，病程延伸到成年，其总体发病率为1／40000～1／20000，男：女比例约为2：1。
现对DS综述如下。
1临床特点。
发热、感染或疫苗接种、光以及图形刺激均是DS发病的重要诱发因素。
有时光环境中的自我刺激在闭眼亦可诱发，然而光刺激到20岁时就不会再诱发DS发作；其他的诱因包括热水浴、体育锻炼、情感反应、喧闹环境等。
【总页数】2页(P316-317)
【作者】臧暑雨;陈芷若
【作者单位】210029 南京医科大学附属脑科医院;210029 南京医科大学附属脑科医院
【正文语种】中文
【中图分类】R742.1
【相关文献】
1.Dravet综合征2个家系的致病基因筛查和早期用药分析 [J], 吴光声;朱亚非;李珊;杨琳;葛萍萍
2.FDA批准大麻二酚用于治疗Lennox—Gastaut综合征和Dravet综合征 [J], 夏
训明（编译）;
3.司替戊醇联合氯巴占及丙戊酸钠治疗Dravet综合征1例并文献复习 [J], 查剑;陈勇;易招师;王蕊艳;黄志新;虞雄鹰;钟建民
4.SCN1A基因突变类型与Dravet综合征患儿临床特征的相关性 [J], 陈易得;张华;陈金妮
5.伴SCN1A基因突变Dravet综合征的临床电生理特点 [J], 徐那;杨莉;李玉芬;徐丽云;邱世彦;孙学梅
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最新研究：蜘蛛毒液可治疗儿童癫痫
最新研究：蜘蛛毒液可治疗儿童癫痫最新研究：蜘蛛毒液可治疗儿童癫痫人们一向对蜘蛛敬而远之，但这种情况将很快改变。
最新研究表明，蜘蛛毒液中所含的Hm1a肽，有助于治疗一种顽固的癫痫疾病——Dravet综合征。
Dravet综合征对很多常规药物有抵抗性。
患病婴儿在出生后的最初几个月内看起来很健康，但他们在大约五到八个月大的时候开始癫痫发作。
这类癫痫发作可能经常发生并且不可预测。
它们可能导致发育迟缓和睡眠障碍，并且会增加猝死风险。
大约1%的人口患有癫痫症，15岁以下儿童癫痫病例中约有 1.4%是Dravet综合征。
这种病很罕见，但非常严重。
“约80%的Dravet综合征病例是由一种名为SCN1A的基因突变引起的，”昆士兰大学的一位研究人员GlennKing说，”当这种基因无法正常工作时，大脑中调节活动的特定通道就无法正常运作。
”“在我们的研究中，来自蜘蛛毒液的肽能够打通受Dravet影响的特定通道，恢复大脑神经元的功能并消除癫痫发作，”GlennKing说。
研究人员给患Dravet综合征的小鼠输液Hm1a，这减少或完全阻止了三分之二的癫痫发作。
没有得到输液的小鼠则没那么幸运，62%的小鼠在不久后死亡。
蜘蛛毒液为何会有这种神奇的效果？”蜘蛛通过针对特定神经系统的毒液杀死他们的猎物，不像蛇的毒液是针对心血管系统，数百万年的进化让蜘蛛毒液拥有这种准确性。
”GlennKing说。
GlennKing的团队希望Hm1a可以发展成为治疗Dravet的精准药物，让患病的孩子受益。
该研究已在PNAS上发表。
（译者注：PNAS系美国国家科学院院刊，与Cell，Nature，Science齐名）1。
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可治性罕见病—Dravet综合征
一、疾病概述
Dravet综合征又称婴儿严重肌阵挛癫痫(severe myoclonic epilepsy in infancy)，因本病有25%的患儿始终不出现肌阵挛发作，2001年国际抗癫痫联盟(ILAE)将其更名为Dravet综合征，是一种罕见的严重进行性癫痫性脑病。
Dravet 综合征男性发病率是女性的2倍，患病率占3岁前发病的癫痫病例的3%～6%，发病率约1/30 000[l]。
Dravet综合征的发病主要由遗传因素决定，但遗传方式尚不清楚。
研究发现70%～80%的患儿存在电压门控钠通道基因SCNIA的突变[2]，其中大多数基因突变为新生突变，仅3%～6%为遗传性突变[3]。
Dravet综合征除了与SCNIA基因突变相关外，还可能与其他钠通道基因或修饰基因有关‘们，很可能是由若干基因的累积效应或互相作用导致。
二、临床特征
本病的临床特点为1岁以内起病，首次发作表现为热性惊厥，1岁内主要表现为发热诱发的持续时间较长的全面性或半侧阵挛发作，l岁以后逐渐出现多种类型的无热发作，包括肌阵挛发作、不典型失神发作、复杂局限性发作筹，发作具有热敏感性[5]。
早期发育正常，1岁后出现智力发育落后或倒退，可
有共济失调和锥体束征。
多数患儿对抗癫痫药物反应差，预后不良。
三、诊断
超过半数的Dravet综合征患儿可见以下4种特征性表现：早发性婴儿热性阵挛性发作，肌阵挛发作，不典型失神发作，复杂局限性发作，且发作具有热敏感性。
脑CT和MRI扫描正常，或显示大脑或小脑萎缩。
脑电图检查呈现进展性变化，从正常逐渐发展到严重异常，表现为全导棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性痫样放电。
SCNIA基因缺陷是诊断的有力证据。
患儿对抗癫痫药物疗效差[6]。
四、鉴别诊断
1．儿童难治性癫痫伴全面性强直阵挛发作( GTCSs)
患儿1岁时出现热性惊厥，表现为反复成簇发作或癫痫持续状态，伴全面性
强直阵挛发作，常见认知功能下降。
不典型病例的临床特点与Dravet综合征相似，但不满足诊断的全部纳入标准[7]。
2．Lennox-Gastaut综合征
表现为强直、失张力及不典型失神发作为主的难治性癫痫性脑病，伴认知和行为异常，脑电图表现为阵发性快活动和慢的全面性棘慢波发放：8=。
与Dravet 综合征的鉴别点有：明显的强直发作，起病前常有神经发育异常，无热性惊厥。
3．Doose综合征
又称肌阵挛一站立不能性癫痫，肌阵挛一猝倒发作是其特征性症状，起病时间7个月至6岁，发病前发育正常且MRI扫描正常，脑电图背景正常，伴2～3 Hz全面性多棘慢波发放，但不伴有局灶性棘波发放，可与Dravet综合征鉴别[9]。
五、治疗
Dravet综合征的癫痫发作通常难以控制，抗癫痫药物虽然可以减少发作，但不能控制发作，且抗癫痫药物能否改善预后仍待商榷。
常用药物有：丙戊酸盐、地西泮、苯巴比妥（控制惊厥发作）、乙唬胺（针对失神发作和肌阵挛发作）及溴化物，新型的抗癫痫药物如托吡酯、左乙拉酉坦也有一定疗效。
本病禁
用卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠和拉莫三嗪[10]。
除了抗癫痫药物治疗，尽早开始生酮饮食可能获得较好疗效[11]。
同时，及时治疗感染性疾病、积极退热和消除诱因可预防持续时间长的全面性或单侧性惊厥发作。
六、典型病例
患儿男，2岁11个月，主因“反复抽风2年6个月”人院。
现病史：5个月发热时抽搐发作，表现为双眼凝视，口唇发绀，四肢强直伴抽动，意识丧失，持续10 min 缓解。
6个月接种“百白破”疫苗后再次于发热时出现抽搐（体温38℃）发作，形式同前。
8个月时再次发热后出现抽搐，表现为右侧肢体抽动，双眼上翻，意识丧失持续1～2 min缓解。
次后发热时均有抽搐发作(T>38℃)，曾有一次于洗热水澡也发作。
8个月时开始口服卡马西平，2周后发作增多，2～3天一次，无热时亦有发作，有时表现为目光呆滞，发愣数秒。
减停卡马西平，换用托吡酯（妥泰）治疗，愣神消失，但发热时仍有抽搐发作，形式表现为局灶性发作伴泛化，意识丧失时间缩短为1～2 min。
共发作10余次。
逐渐减停托吡酯，1岁10个月加用
丙戊酸钠治疗，抽搐加重，多为无热发作，表现四肢强直阵挛，1 min缓解，约3天一次，瞬间的愣神一日数次。
2罗时加服拉莫三嗪，1个月后，愣神消失，但有局灶性发作或伴全身泛化，4～5天一次。
将丙戊酸钠加量，减停拉莫三嗪，抽搐次数减少，最长一次间隔一个月无发作。
为进一步控制发作，2岁7个月时，重新加服拉奠三嗪，但发作反而增加，每周一次。
2岁9个月时渐停拉莫三嗪，仅服丙戊酸钠，本次为生酮饮食住院治疗。
现语言稍落后，智力运动与同龄儿相符。
既往史和家族史：G3PI，脐带绕颈足月剖宫产，出生体重3.3 kg，身长50 cm。
母亲30岁，父亲32岁时生患儿。
患儿表兄有热性惊厥史。
查体：左下肢及臀部见2块大片不规则咖啡牛奶斑，心肺腹及神经系统查体未见异常。
辅助检查：头颅MRI、CSF及尿代谢筛查：脑电图检查示背景为全导弥漫性3～5 Hz中一高波幅混合节律；睡眠期双侧中央区少量中-高波幅尖波、尖慢波散发。
SCNIA基因分析显示携带新发突变c．5626C>T(p. Gln1876Ter)（见下图），父母验证未见该突变。
诊断为癫痫，全面强直阵挛发作，局灶性发作，不典型失神发作，Dravet 综合征。
予生酮饮食及丙戊酸钠治疗后，无愣神发作，偶有局灶性发作，2～3个月1次，智力运动无明显落后。