多聚物在透皮给药系统中的应用资料

多聚物在透皮给药系统中的应用多聚物普遍用于透皮给药的处方。

对这些多聚物的要求依赖于处方的类型。

应用于皮肤的多聚物有很多种，比如：纤维素衍生物、壳聚糖、红藻胶、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和硅树脂。

它们应用于凝胶化基质、贴剂的骨架材料、伤口敷料剂、抑晶和渗透促进剂。

因为缺少相关的数据，尤其是透皮贴剂，新的科学发现转换成可利用的商业产品还有一些困难。

最后介绍两个有前景的多聚物系统的发展趋势：基因传递和组织工程学。

1.简介皮肤是含有不同种类的皮层和膜，但是控制吸收的只是最外层的膜－角质层,对渗透而言，它是一个有效的屏障。

不渗透性是皮肤传递系统机理的一个可观的问题。

屏障功能的确切的性质已经深入研究了很多年，最近的生物物理学技术的进展预见了分子水平吸收机制研究有趣的前景。

用于皮肤的处方，其基质对膜有显著的影响。

基质在复杂系统中常见，并且表现出活性和非活性原则的区别，活性物质深埋于骨架和基质。

借助于基质，活性物质被传送到用药部位或者是靶器官，而发挥预期的疗效。

这是多聚物的一个广阔的前景，它可以作为基质或在基质中发挥作用。

多聚物可以是凝胶系统的凝胶化物质，也可以作为乳剂和霜剂的常用的辅料。

它们可以是贴剂的骨架材料和伤口敷料，也可以在透皮传输系统中作为皮肤胶粘剂。

除了这些，多聚物可以维持过饱和而且可以作为渗透促进剂。

2.乳剂和霜剂乳剂和霜剂的主要成分是油脂和水。

此不能混合的两相能通过乳化剂而达到平衡。

现代不用乳化剂的处方是由多聚物、油和水组成。

一些化妆品和制剂处方中应用聚乙烯酸树脂的钠盐分散在油相中作为主要的乳化剂，或者局部应用联合乳化剂。

这些处方在没有表面活性剂和含有较低含量乳化剂的前提下仍有很好的皮肤相容性。

O/W型乳剂使皮肤有柔软舒服的感觉，不会象稠化剂那样有粘性的感觉，而且适合于凝胶霜剂的结构。

疏水性改质的丙烯酸共聚物（丙烯酸酯c10-30烷基化丙烯酸酯交联聚合物）被称为Pemulenw。

它形成O/W型乳剂，聚合物的亲脂部分吸附在油水分界面上，其亲水部分在水中膨胀。

凝胶围绕油滴交联成网状，形成了一个稳定的乳化系统。

Pemulensw被设计成可作为主要的乳化剂和增加粘性的物质。

除了这些优点以外，基于Pemulensw的乳剂有相对较大的平均油滴直径，大概50－100mm或者更大。

它们能够和HLB 8–12的非离子型乳剂结合。

温度对乳剂油滴直径和多分散性没有显著影响。

但是，Pemulenw多聚物乳剂低浓度水平时能得到稳定的低粘度的O/W乳剂。

将含有聚合物的不同处方在药物释放和皮肤刺激性方面做了的一个有趣的比较。

作为药物，曲酸是用于抗黑素源的，不同的处方像含有辛癸酸甘油酯的矿物油的霜剂基质（混合霜剂）和亲水聚合物如壳聚糖（壳聚糖凝胶）、卡波沫、泊洛沙姆（普流罗尼）和以卡波沫和普流罗尼为基质的凝胶，这些处方显示了一定程度的控释作用，符合平方根时间动力学。

壳聚糖凝胶和混合霜剂的作用是等同的，因为在家兔皮肤刺激性实验中它们有相近的皮肤刺激分数。

3.凝胶剂与乳剂相比，凝胶主要是不含有相反性质的亲油亲水性的不能相容的两相。

因此，混合的物质的极性和可溶性或者表现为在水凝胶中的亲水性或者在脂性凝胶中的亲脂性。

凝胶的均一性受凝胶化物质的影响，这些性质主要和聚合物有关。

聚合物构建出三维的网状结构，分子间的作用力将溶剂分子束缚于聚合物网状结构，由于减弱了这些分子在构建体系中的流动性来提高粘性，因而出现粘弹性的特性。

近年来不仅仅是一些多聚体凝胶还有一些新型凝胶很被看好。

药物的物理化学性质是药物能否透过皮肤并且发挥全身作用的主要影响因素。

绝大多数和凝胶合用的药物不能穿透皮肤，但可以在皮肤表面和整个表皮发挥局部作用。

最重要的并且广为人知的用于水凝胶的多聚物有聚丙烯酸衍生物、不同的纤维素衍生物如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和交联甲基纤维素钠。

近几年来，一些新的聚合物得到验证。

在许多的研究中，实验者努力通过衍生物来提高透皮技术。

例如，甲壳素是一种天然的阳离子共聚物，由葡萄糖胺和N-乙酰氨基脱氧葡萄糖单元组成，一种新型的阴离子聚合物（甲壳素－EDTA），是将EDTA和甲壳素用共价键联接而成的。

结果证明甲壳素－EDTA在浓度是0.5％时能够形成稳定、无色且完全透明的水凝胶。

在与几个多聚物如HPMC、CMC-Na、卡波沫和聚卡波非的比较中发现，这种新型的多聚物显示了与乙醇的最低的不相容性，重要的是显示了最好的吸水膨胀性。

另外，与其他的水凝胶相比，甲壳素－EDTA表现出高的抗菌活性。

这可以解释为甲壳素－EDTA与镁的较强的结合力，使革兰氏阴性菌外层膜稳定。

有越来越多的关于使用角叉胶作为凝胶化物质的报道，表明角叉胶有较好的透明度和凝胶崩解力。

进一步研究表明，角叉胶可以改变皮肤一些性质，使皮肤平滑柔软坚韧且保湿。

它可以调控皮肤的皱纹，减少皮肤自由基水平。

新型的灌输型水凝胶系统正普遍被实验，它用于抗炎药物，其基质是不同交联的胶质。

胶质用化学的方法与戊二醛交联或者聚乙二醇双丙烯酸树脂通过光聚合和胶质结合形成互相贯穿的网状结构。

一般而言，地塞米松的灌输型水凝胶系统加强了抗炎作用。

材料质量的减少与细胞抗炎反应的程度没有直接的关联，只是此系统增加了灌输时间并且减少了扩散的广泛性。

布洛芬和酮洛芬在木质葡聚糖凝胶中释放的生物利用度明显高于在泊洛沙姆（PluronicwF127）凝胶的释放。

凝胶被认为是电离子渗透疗法的最合适的传递基质，因为它能够很容易的与电离子透入传递系统合并，而且于皮肤的轮廓相称。

胰岛素的凝胶处方使用泊洛沙姆，在有促渗剂的前提下通过小鼠体内体外皮肤穿透性研究进行评估。

体外研究中，亚麻油酸和薄荷酮在电离子渗透疗法中联合使用表明其相互作用可以增强胰岛素的渗透。

胰岛素和亚麻油酸进行预处理后血浆中胰岛素的浓度变高。

但是，单独的电离子渗入疗法或与亚麻油酸连用会降低36％－40％的葡萄糖浓度水平。

化学促进剂和电离子渗入疗法的合用比单纯凝胶更能引起皮肤刺激性。

水凝胶基质的电离子治疗装置，作为缩氨酸为基质的药物制剂的药物储库骨架，它被用于研究三种形式的缩氨酸、胰岛素、降血钙素和抗利尿激素的透皮给药系统。

聚丙烯酰胺是一种典型的水凝胶，它的单体和交联物的吸水膨胀行为正被研究。

最小吸水特性的水凝胶已经被人工合成。

这些缩氨酸通过无毛老鼠皮的渗透系数可从使用聚丙烯酸酰胺、羟乙基甲基丙烯酸盐和卡波沫的亲水凝胶材料的处方中估算出来。

渗透系数是一个与透膜简单扩散相关联的系数，它与分配系数和扩散系数成正比，与膜厚度成反比。

抗利尿激素〉降血钙素〉胰岛素的排列顺序是根据分子大小的顺序而定。

月桂醛、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸与壳聚糖通过冷冻干燥进行物理交联，这可以用于局部用药的研究。

一个研究筛选出普奈洛尔氢氯化物作为亲水药物模型。

研究表明交联物的性质对药物穿透小猪皮肤有着一定的影响，其主要的渗透参数也被确证。

分析表明普奈洛尔氢氧化物的所有的壳聚糖水凝胶的透皮穿透性比相应的药物溶液强。

在不同的壳聚糖基质中壳聚糖－月桂酸和壳聚糖－肉豆蔻酸水凝胶增强冷冻干燥的药物的透皮扩散的程度大于壳聚糖－棕榈酸和壳聚糖－硬脂酸水凝胶。

这个现象可以被解释为水凝胶和皮肤角质层的相互作用增加了药物在皮肤的溶解度。

Testogelw是一个市售产品，它是以卡波沫和聚丙烯酸酯为基质的睾丸激素，主治由于男性荷尔蒙分泌减少而引起的性腺机能减退。

日常用药是将一层薄薄的凝胶涂于肩膀、手臂或者腹部的干净干燥健康的皮肤上。

它的缺点是药物有较高的活性，因此建议在用药6小时后用肥皂洗手或者洗澡。

因此，应用载药的贴剂显得方便一些。

4.透皮贴剂通过透皮途径不能传送大量的药物因为皮肤是个有效的屏障，它只允许少量的药物渗透。

数据表明，仅仅8种药物可通过透皮系统被利用，它们是蛋白质、类固醇、激素、烟碱、硝酸甘油和一些止痛剂如芬太奴和似普罗啡。

透皮贴剂的目标是传送药物透过皮肤进入血液循环。

透皮传输系统的一个优点是可能保持稳定的药物浓度水平。

从历史的观点来看，贴剂被分为膜控释和骨架型。

第一个骨架型的系统包含附加的粘附层，然而新型的系统包含自粘附骨架。

相比较而言，膜系统主要由聚乙烯和乙烯－醋酸乙烯共聚物形成的控释膜。

骨架控释系统中，药物溶解或混悬在亲水或亲脂的骨架中。

Transtecw是一个已经上市的先进的透皮传输系统的例子，似普罗啡包含在缓释骨架贴剂中，用于剧烈疼痛的治疗。

它是活性药物与一层粘附膜型聚合物骨架的组合。

这个贴剂能够控制药物的传输速度并且维持稳定的血药浓度。

这个皮肤传输系统无痛觉、副作用小、应用方便、顺从性好。

其它候选药物的透皮系统研究也有了不同程度的进展。

一个方法是通过结合不同的聚合物或通过聚合物衍生法改进对皮肤的粘附性。

通过剥离实验，聚甲基丙烯酸甲酯和纤维素醚或者和PVP的结合效果可以被估算出来。

加入PVP可以使黏附的顺应性提高了40倍，骨架结合力的显著提高是由于PVP的氨基和聚甲基丙烯酸甲酯的羧基结合。

这个新的系统可以很容易从皮肤上剥落，这适合于在同一部位重复给药，其粘附特性可以通过其处方成分的比例而改变。

透皮贴剂在兽医行业也有较好的前景。

硅树脂作为基质的伊维菌素控释处方是一个兽药产品，它呈现线性释放。

另外聚乙二醇4000加速伊维菌素的释放。

通过小鼠皮下贴剂给药，伊维菌素的血药浓度可以维持3个月。

盐酸异搏定的透皮吸收实验分别应用了Eudragitw RL、 EudragitwRS100、羟丙基甲基纤维素和不同亲水亲酯性的乙基纤维素。

血药的药动学参数可以推算出典型的控释过程，能保持足够血药浓度的贴剂含有Eudragitw RL和羟丙基甲基纤维素的比例是8：2。

另一个骨架扩散型透皮药物传递系统是普奈洛尔和不同比例的Eudragitw聚合物制备而成的。

在体外扩散实验后，在9个健康的志愿者进行体内实验，通过分析血样和尿样数据来确定。

不幸的是这个系统在商业上可利用率不高。

最有前景的体内结果是以HPMC为骨架的盐酸普奈洛尔，用丙烯酸水性分散体 (Ucecryl MC808)和丙二醇包衣。

抗组胺药曲普利啶的口服给药有许多副反应，如口干、镇静、头晕，因此可以考虑应用透皮药物传递系统。

聚乙烯膜（4－甲基－1－戊烯）有很好的机械强度，可以作为曲普利啶的控释膜。

体外研究中不同的处方被测试和筛选。

曲普利啶的透过性的进一步的研究用离体小鼠皮肤，同时应用促渗剂聚氧乙烯脂肪醇醚类（如：苄泽92），其显示了较好的促渗速率。

萜类的聚亚安酯骨架的体外研究中，萜类可以透过离体的人皮肤的表皮和真皮层直接释放到接受溶液中。

应用于表皮层的不同的聚合物与其他研究实验一样。

以作者的观点，萜类的透过增效剂仅仅受角质层限速。

聚卡波非半胱胺酸结合物（PCP-Cys）是含部分硫醇盐的聚合物，它可以作为透皮给药系统的骨架，其优点是使聚合物膜具有很好的粘附性。