甾体激素类药物与细胞色素+P450代谢酶系相互作用的研究进展
细胞色素P450酶对药物代谢的作用机理
细胞色素P450酶对药物代谢的作用机理药物代谢是人体对药物进行处理的重要过程，也是药物作用和毒性产生的基础。
在这一过程中，涉及到多种药物代谢酶，其中细胞色素P450酶是其中最为重要的一类。
它们能够参与多种药物的代谢，对人体健康产生着重要的影响。
细胞色素P450酶的基本结构和功能细胞色素P450酶属于氧化还原酶家族的一类，是一种重要的内质网膜蛋白，其主要存在于肝脏、肾脏和肺等器官中。
P450酶主要通过将外源性的药物、毒素及内源性代谢产物进行氧化反应而参与药物代谢。
因此，P450酶也被认为是体内的“专业清道夫”。
P450酶的基本结构由蛋白质和脱氧核糖核酸（DNA）构成。
蛋白质是其功能的主要构成元素，它由多个基因编码而来，并在人体内有很高的多态性，即体内同一酶的不同基因形式会导致其代谢活性和药物代谢差异。
DNA则主要作用是传达与调控基因的功能。
药物代谢的两种途径体内的药物代谢主要分为两种途径：一种是成为代谢产物后离开人体，另一种则是通过细胞内代谢酶转化后被排泄出去。
其中，P450酶在细胞内代谢途径中发挥着重要的作用。
P450酶在药物的代谢中起到的作用主要是将药物代谢成代谢产物，这些代谢产物在体内会发生降解或排泄的过程。
由于每个药物代谢酶的特异性不同，其代谢产物与药物之间的关系也有所不同。
在P450酶的代谢中，药物被氧化成相应的代谢产物，并且会使药物的活性、半衰期甚至毒性发生变化。
以上只是药物代谢的基本过程，接下来我们主要关注P450酶对药物代谢的机理，它对我们理解药物和细胞代谢的过程有着重要的意义。
P450酶对药物代谢的机理细胞色素P450酶与药物代谢的机理涉及的领域非常广泛，其中包括细胞结构学、基因组学、生物化学和药理学等多个领域。
对于P450酶参与药物代谢的机理，目前已经有了比较系统的理论框架。
首先，P450酶固有的结构决定了其催化药物代谢的特异性，因而客观影响了药物代谢的速度和方向性。
另外，P450酶可能与电子转移系统和多种辅酶一起，对药物进行氧化反应，以达到代谢目的。
细胞色素p450酶系与药物代谢的相互作用pdf
CYP2C9、CYP2C10、CYP2C19 四个亚型，CYP2C 占 成人 CYP450S 总量的 20% 左右［6］，神经系统药物 主要由 CYP2C 代谢，主要有巴比妥类、安定、丙咪 嗪等，另外甲苯磺丁脲、奥美拉唑、萘普生、布洛芬等
塞米、大麻。CYP2C19 是 S-MP 4-羟化酶，在 MP 代 谢中起着重要作用。S-MP 羟化代谢主要是由单基 因 CYP2C19 编码表达的 CYP2C19 酶蛋白介导，且 其羟化代谢不仅存在个体差异、种族差异及性别差
异，还具有多态性，即快代谢型（extensive metabolizer，EM）和慢代谢型（poor metabolizer，PM），白种人 中的 PM 发生率为 3% ～ 5% ，东方人中 PM 发生率 为 13% ～ 23% ，黑人介于白种人和东方人之间［8］。 CYP2C 亚族中的酶均可被诱导，长期应用 MP 可发 生自身诱导。
CYP2D6 基因的遗传多态性，其在体内活性有极大 的个体和种族差异，其基因存在 20 多种突变，从而 影响了 CYP2D6 的稳定性和表达。 1 . 3 . 5 CYP2E1：CYP2E1 在肝脏中占 CYP450S 总 量的 7%［10］，是 CYP450S 中的重要成分，是许多低 分子有机化合物及药物在体内的主要代谢酶，如乙
明、异博定、红霉素、克拉霉素、Mibefradil
曲康唑、酮康唑、利多卡因、紫杉醇、心律平、
奎尼丁、特 非 那 丁、他 莫 昔 芬、长 春 碱、氨 茶
碱
2 . 1 诱导：当一种药物通过同一种或不同种酶的途 径刺激合用药物的生物转化时即发生诱导，如利福 平诱 导 CYP3A4、CYP2C9，CYP1A2。诱 导 剂 通 常 对特定的 CYP 酶有专属性，有时，一种药物除可对 其他药物产生诱导的作用外，也可诱导自身的生物 转化，如乙醇既是 CYP2E1 的诱导剂，又是该酶的 目标物。诱导作用可在治疗的前 2 d 内出现，但通 常合成新的酶需要 1 周多时间，此时可产生最大疗 效。诱导作用的起始时间也由药物的半衰期（ T1 / 2） 决定［14］。 2 . 2 抑制：常见的竞争性抑制，发生在两种以上药 物竞争同一种酶时，其临床意义主要由药物的相对 浓度和其他多种特异性因素决定，如西米替丁和环 丙沙星都是 CYP1A2 对茶碱代谢的抑制剂，但西米 替丁对茶碱代谢的抑制作用比环丙沙星大得多。有 些药物可与不同的 P450 酶相结合或作为其竞争性
细胞色素P450酶系体外药物代谢研究方法进展
８ ｌ
・ 研 究进 展 ・
细胞色素 Ｐ ４ ５ ０酶 系体 外 药 物代 谢 研 究方 法 进展
于 敏 ，张双 庆 ， 闻 镍 ，李佐 刚 （ 中国食品药品检定研究院食品药品安全评价研究所，
北 京 １ ０ ０ １ ７ ６ ）
中图分 类号 ：Ｒ ９ ６ ５
Ｉ ｎ Ｖｉ ｔ ｒ ｏ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ Ｐｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｏ ｎ Ｃｙｔ ｏ ｃ ｈｒ ｏ ｍｅ Ｐ４ ５ ０ ｆ ｏ ｒ Ｄｒ ｕ ｇ Ｍ ｅ ｔ ａｂ ｏ ｌ ｉ ｓ ｍ
Ｙｕ Ｍ ｉ ｎ， Ｚｈａ ｎ ｇ Ｓｈ ｕａ ｎ ｇｑ ｉ ｎ ｇ ， Ｗ ｅ ｎ Ｎｉ ｅ ａ ｎｄ Ｌｉ Ｚｕｏ ｇ ａ ｎｇ
摘要：
目的 综述 细胞 色素 Ｐ ４ ５ ０（ Ｃ ＹＰ ４ ５ ０ ）酶 影 响 药物代 谢 的体 外研 究方 法 。方 法 参 考 国 内外 文献 ，
对 与 药物代谢 相 关的 Ｃ ＹＰ 酶 亚 型 、Ｃ ＹＰ酶 种 属 差 异 、 Ｃ Ｙ Ｐ 酶 体 外 反 应 体 系 、 药物 主 要 代 谢 酶 的 确 认 方 法
这是造成代谢种属差异的主要原因因此我们不能完全用动物p450酶来代替人的p450酶进行研究具体的cyp酶亚型见表1p450酶的性别差异在大鼠体内表现最为明显现已发现雌雄大鼠体内p450同工酶的组成有明显的质和量的差异某些药物在雌雄大鼠体内的主要代谢途径和代谢产物可能是不同的因而造成其在雌雄大鼠体内的毒性也存在明显的差异这值得引起临以两 种 方式被 清 除 ：一 种
要 的有 葡 萄 糖 醛 酸 转 移 酶 、谷 胱 甘 肽 一 Ｓ 一 转移 酶 、 磺 基 转 移 酶 和 乙 酰 基 转 移 酶 等 。在 上 述 的 代 谢 反应 中，由 Ｐ ４ ５ ０酶 所 催 化 的 Ｉ相 反 应 是 药 物 在
药物代谢过程中细胞色素P450家族蛋白的作用机制研究
药物代谢过程中细胞色素P450家族蛋白的作用机制研究药物治疗是现代医学的一个重要手段。
药物的作用机制复杂多样，其药效与副作用的产生与药物代谢过程密切相关。
细胞色素P450家族蛋白作为一种重要的药物代谢酶，在药物代谢和药物相互作用中发挥着至关重要的作用。
本文将就细胞色素P450家族蛋白的作用机制进行探讨。
I. 背景细胞色素P450家族蛋白是一种广泛存在于真核生物中的超家族，在哺乳动物中至少有57个成员。
细胞色素P450家族蛋白在生物体内发挥着重要的生理功能，如合成胆固醇、激素、维生素D等生物大分子，同时还参与着大量药物代谢的过程。
在药物治疗中，药物的代谢是药物效应、副作用、不良反应和中毒等药物相互作用的主要因素。
而细胞色素P450家族蛋白作为药物代谢酶的一种，对于药物在生物体内的代谢是具有决定性作用的。
II. 细胞色素P450家族蛋白的分类和结构细胞色素P450家族蛋白主要分为两个类型：内质网型P450和线粒体型P450。
内质网型P450主要分布在内质网中，包括CYP1、CYP2、CYP3、CYP4等亚家族。
线粒体型P450主要分布在线粒体内，包括CYP11、CYP24、CYP27等亚家族。
细胞色素P450家族蛋白是一种单体、膜结合的酶，其主要的结构特征为其含有大约500个氨基酸的保守区和带有水溶性的重心区。
而且，细胞色素P450家族蛋白可以通过不同的亚基组合产生多个异构体，从而发挥不同的代谢活性。
III. 细胞色素P450家族蛋白的机制药物代谢是由药物代谢酶从血液中摄取药物，通过一系列酶促反应，将药物与代谢产物进行转化，最后将药物或代谢产物排出体外的过程。
药物在体内的代谢过程主要包括两个阶段：①相1反应，也称为氧化性代谢，由一些有氧酶催化进行；②相2反应，也称为不同化代谢，由一些非氧酶催化进行。
细胞色素P450作为一种代谢药物的氧化酶，主要参与药物的相1代谢。
该代谢过程主要是通过细胞色素P450酶将药物分子内的氧化状态改变，使药物代谢转化为代谢产物。
细胞色素P450酶系与代谢性药物相互作用
（ Ｙ ４ ０ ） 它 主要 存 在 于人 体 肝 脏 从人肝 微 粒 体 中 分离 出。Ｃ Ｐ Ａ Ｃ Ｐ５ Ｓ ， Ｙ ２ ６约 嗪 、 异喹胍等 ８ ０余 种药 物 及某 些环 境
的微粒体 中。细胞 色素酶 是 一种 以铁 占成人 Ｃ Ｐ ５ Ｓ的 ４ ， 酶参与香 豆 中 毒 性 化 合 物 的 代 谢 。 由 于 Ｙ ４０ ％ 该 卟林 为辅 基 的蛋 白质 ， 于 Ｂ族 细 胞 素 的羟化 反 应及 ７ 乙氧基 香 豆 素 （ 一 Ｃ Ｐ Ｄ 属 － ７ Ｙ ２ ６基 因的遗传 多态 性 ， 在 体 内 其 色素 ， 因还原型 Ｐ ５ ４ ０与一 氧 化碳 的 复 ｅｈｘｅ ｕ ｒ ）的 ０ 去 烷 基 反 应 。 活性有 极 大 的个 体 差 异 和 种族 差 异 ， ｔｏｙｏｍａｉ ｎ 一 合物 Ｐ５ 一Ｏ在 ４ ０ ｍ处有一 强 吸收 Ｃ Ｐ Ａ ４ ０Ｃ ５ｎ Ｙ ２ ６只在成人肝脏 中被检 测 到 ， 而 其基 因存在 ２ ０多种 突变 ， 从而 影 响 了
表达 ㈤ ， ５岁儿 童该酶活性 可达到成 人
．， Ｙ ２ ６ Ｙ ２ ６是 Ｃ Ｆ Ａ 的 ２ ３ Ｙ２ 式 ， 有酶 的参 与 。与 药 物 代 谢 关 系 １３ ２ Ｃ Ｐ Ａ Ｃ Ｐ Ａ 均 ／ 。该 酶 参 与 阿 米 替 林 、 丙 咪 氯
最 密 切 的 是 细 胞 色 素 Ｐ ５ 酶 系 家族的 主要酶 ， Ｙ ｎ等 于 １９ ４０ 由 ｕ ９ １年 嗪 、 氟哌啶醇 、 乙双胍 、 苯 可待 因 、 咪 丙
多环 芳香 烃诱 导 的 Ｃ Ｐ亚 型 ， 要在 苯并芘 、 Ｙ 主 双氯芬 酸 、 布洛 芬 、 咪 嗪、 丙 托 Ｃ ４ ０ ＹＰ５ Ｓ总量 的 ３ ％ ～４ ％ ｕ 居 第 ０ ０ ，
药物代谢途径的研究与应用
药物代谢途径的研究与应用药物代谢是指药物在人体内经过化学反应转化为代谢产物的过程。
了解药物的代谢途径对于药物研究和应用具有重要的意义。
本文将探讨药物代谢途径的研究进展以及在临床应用中的重要性。
一、药物代谢途径的研究进展药物代谢途径的研究是药物开发与临床应用的关键环节之一。
过去几十年来，随着生物技术和分析技术的不断发展，对药物代谢途径的研究也实现了长足的进展。
1. 体内药物代谢酶系统的研究体内药物代谢主要通过酶系统完成，其中包括细胞色素P450酶（CYP450）、尿苷二磷酸葡糖转移酶（UGT）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）等。
研究人员通过基因敲除、转基因动物模型以及体外细胞实验等方法，深入研究了这些酶的功能和代谢途径，为药物治疗的个体化和精准化提供了重要依据。
2. 药物代谢途径的代谢产物分析药物的代谢产物可以通过生物体内外的样本分析得到。
采用质谱技术和核磁共振技术等分析方法，研究人员可以鉴定和定量药物的代谢产物，从而了解药物在体内的代谢途径。
这为药物合理用药、了解药物不良反应和药物相互作用等方面提供了重要参考。
二、药物代谢途径的应用药物代谢途径的研究在药物开发和临床应用中具有重要的应用价值。
1. 药物代谢酶系统在药物开发中的应用药物代谢酶系统的研究可以为药物开发提供重要的线索和指导。
通过了解药物的代谢途径，研发人员可以设计出更安全、更有效的药物。
例如，某些药物在体内经过代谢后才能发挥作用，因此，研发人员可以通过改变药物结构或者合并药物来增加代谢途径，提高药物的治疗效果。
2. 药物代谢途径在药物个体差异中的应用不同个体对药物的代谢存在差异，这种差异可能会导致药物治疗效果和不良反应的差异。
了解个体差异的代谢途径有助于实现药物的个体化治疗。
临床上，通过检测患者药物代谢相关基因的多态性，可以提前预测药物的代谢途径和个体差异，从而调整药物的剂量和使用方式，提高治疗效果。
3. 药物代谢途径在药物相互作用中的应用药物代谢途径的了解可以指导合理用药，避免药物之间的相互作用。
细胞色素P450途径在药物代谢及疾病发生中的作用研究
细胞色素P450途径在药物代谢及疾病发生中的作用研究细胞色素P450途径（cytochrome P450，CYP）是一种在细胞内广泛存在的氧化酶，对药物、激素和其他外源性和内源性化合物进行代谢，参与体内代谢和排泄过程。
在疾病发生中也起着重要的作用。
本文将从药物代谢和疾病发生两个方面探讨细胞色素P450途径的作用。
一、药物代谢细胞色素P450途径在药物代谢中是不可或缺的。
绝大部分口服药物在代谢过程中经过肝脏。
而肝脏细胞色素P450途径代谢药物是一个非常重要的环节。
药物在体内代谢的主要是两个反应：一是两个分子间的结合反应，称为相加加成反应；二是加氧反应，也就是细胞色素P450途径所参与的代谢过程。
细胞色素P450途径参与的代谢酶主要有CYP1A2、 CYP2A6、 CYP2B6、 CYP2C9、 CYP2C19、CYP2D6、 CYP3A4、 CYP3A5等。
不同的药物在体内代谢的过程中会与不同的CYP酶发生作用，从而影响药物的药效和安全性。
某些药物的代谢过程中会形成毒性代谢产物。
例如，对金属毒性砷所用的药物二氧化砷（As2O3），其代谢产物为三氧化砷（As2O3）和五氧化砷（As2O5），二者均为毒性代谢产物。
如果在药物代谢过程中形成毒性代谢产物，会对病人的身体产生危害，并且会影响药物疗效。
另外，药物与食物、营养素等物质之间的相互作用，在药物代谢过程中也很重要。
其中，某些化合物如香菇多糖等可通过对CYP酶的诱导作用促进药物代谢过程，从而提高药效。
而某些化合物如广藿香素、鱼腥草素等则可通过抑制CYP酶的活性，减缓药物代谢，导致药物的药效下降。
二、疾病发生除了药物代谢外，细胞色素P450途径在疾病的发生、治疗和预防中也起到了重要的作用。
1. 环境暴露和疾病风险在环境污染物和工业化合物等有机化学物质与细胞色素P450代谢途径的相互作用方面也有很多的研究。
环境污染物的摄入会引起肠道和肝脏对有毒化合物的代谢和消除。
药物代谢酶与药物相互作用研究
药物代谢酶与药物相互作用研究药物代谢酶是介导药物在体内代谢的酶类，其活性水平的变化可以影响药物的疗效和毒性。
这一属性使其成为评估药物相互作用的一个关键因素。
本文将围绕药物代谢酶及其与药物相互作用的研究展开。
第一部分：药物代谢酶的分类一、细胞色素P450酶细胞色素P450酶是最常见的一类药物代谢酶，可代谢90%以上的药物。
人体内有许多不同的细胞色素P450亚种，例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4等。
它们的差异性使得某些药物代谢快速而另一些代谢缓慢。
二、醛脱酶醛脱酶代谢醛和酮。
其中最重要的亚种是ALDH2，醛脱酶的缺陷与一些疾病和药物副作用有关。
三、酯酶和酰胺酶这两种酶促进酯和酰胺的加水解离。
最常见的酯酶是CES1和CES2。
总体来看，药物代谢酶特别是细胞色素P450酶对药物代谢影响最大，因此，本文重点关注细胞色素P450酶。
第二部分：药物代谢酶的作用机制细胞色素P450酶通过氧化药物分子中的化学官能团来催化药物的代谢反应。
细胞色素P450酶的途径包括氧化、脱氢、脱甲基等反应。
药物代谢的产物可以是活性的（如毒性代谢产物）或不活性的（如水溶性代谢产物），也可以是相互竞争的代谢产物。
第三部分：药物代谢酶与药物相互作用的形式药物代谢酶（特别是细胞色素P450酶）与药物之间的相互作用可以表现为以下两类：一、抑制药物代谢酶抑制药物代谢酶是指药物干扰药物代谢酶的活性，导致无法代谢并清除体内的某些药物。
这种代谢酶的抑制是许多药物相互作用的原因之一。
二、诱导药物代谢酶诱导药物代谢酶是指药物可以增加药物代谢酶的活性，促进药物代谢并加速药物消除的速率。
因此，在一定程度上可以减少药物的毒性和维持疗效。
不同药物代谢酶亚种在药物代谢中的比重以及某些药物在药物代谢酶中的选择性影响其与其他药物之间的相互作用。
第四部分：药物代谢酶与药物相互作用的影响药物代谢酶与药物相互作用的影响包括两个方面：药物疗效和药物毒性。
细胞色素P450酶在药物代谢中的作用机制及其应用
细胞色素P450酶在药物代谢中的作用机制及其应用药物的代谢是指药物在体内经过各种生物化学反应，被转化成其它化合物或被排泄出体外的过程。
人体中代谢药物的主要酶是细胞色素P450酶。
本文将详细探讨细胞色素P450酶在药物代谢中的作用机制及其应用。
一、细胞色素P450酶的定义和分类细胞色素P450酶是一类具有氧化酶活性的酶，可以催化一系列药物、激素、脂类及环境化学物质等氧化反应。
细胞色素P450酶按照氨基酸序列的相似性，可分为CYP1、CYP2、CYP3等不同家族。
其中CYP1家族参与对芳香族多环化合物的代谢，CYP2家族则主要参与对许多药物的代谢，CYP3家族主要代谢类固醇和其他内源性物质等。
二、细胞色素P450酶的作用机制及代谢途径细胞色素P450酶在药物代谢中的作用机制包括两种反应：1. 氧化反应细胞色素P450酶的氧化反应是按照一定的顺序进行的，包括以下几个步骤：（1）增氧：细胞色素P450酶通过与氧分子结合，将氧分子转化为单电子氧，即氧离子负离子（O2^-）或过氧化氢根离子（HO2^-）。
（2）激活氧：单电子氧通过与复合物的第二个电子结合，生成活性氧物种，如超氧阴离子（O2^-）、过氧化氢根离子（HO2^-）、过氧化氢（H2O2）等。
这些活性氧物种可以直接氧化药物或参与其他反应。
（3）氧化药物：药物分子与激活氧物种相互作用后，药物分子中的电子会被清除，形成正离子，同时被氧离子负离子替代。
（4）释放代谢产物：药物分子被氧化的中心原子与氧原子结合后，形成氧化物，如酮、羧酸、醇、醛等，这些产物与药物分子的其他部位结合，成为代谢产物。
2. 还原反应还原反应是细胞色素P450酶通过去除一分子氧分子，还原药物分子，使其回到原来状态的一种反应。
在药物代谢中还原反应的例子不多，但它有时可以导致代谢物的形成，如对苯二酚被还原为苯乙醇。
三、细胞色素P450酶在药物代谢中的应用细胞色素P450酶在药物代谢中的应用非常广泛。
细胞色素 P450 酶系与代谢性药物相互作用
研究A药对B药的代谢影响，固定B药为一 定浓度，加A药系列浓度（0，低、中、高浓 度），再加微粒体一起共温孵丌同时间，最后 测定B药浓度，观察B药的代谢是否受到影响。
CYP2A6 CYPlA2 CYPlA2 CYP2C
CYP3A4
与药物代谢相 关的P450酶系
CYP2D6
CYP3AR CYP2E1
据估计29%的人用药物的氧化作用都不以下六 种酶有关：P450s 1A2,1C9/10,2C19,2D6,2E1 and 3A4。在目前的估计，部分药物被P450 2D6 氧化比较多，因为容易辨认，所以对这种酶比较 关注。
不可逆转的抑制作用
其机制可能不P450一MI络合形成有关， 如近来报导较多葡萄柚汁中的呋喃香豆素 类对CYP3A4的抑制作用而导致钙通道阻滞 剂，环胞素、特非那丁，西沙必利等的血 药浓度明显增加所造成的毒性反应。
细胞色素P450药物代谢研究方法
1.探针药物法 2.原位肝灌流 3.肝切片 4.肝微粒体体外温孵法 5.肝细胞培养法
非竞争性抑制
一些药物经CYP450代谢活化后成为抑 制性化合物， 再不CYP450形成相对稳定 的复合物，使CYP450处于一种非活性状态， 由于作用时间相对较长，这种相互作用具 有更大的临床意义。如大环内酯类药物， 特别是红霉素及前体药物不CYP3A4形成 P450-MI络合物而抑制CYP3A4的活性。从 而降低一些也经CYP3A4代谢的幵用药物的 清除。
诱导
当一种药物通过同一种或丌同种酶的途径刺 激合用药物的生物转化时即发生诱导，如利福 平可诱导CYP3A4、CYP2C9，CYPlA2，诱导 剂通常对特定的CYP酶有与属性，有时，一种 药物除可对其他药物产生诱导作用外，也可诱 导自身的生物转化，如乙醇既是CYP2E1的诱 导剂，又是该酶的目标物。诱导作用的起始时 间也由药物的Tl／2决定。
细胞色素P450酶系统药物代谢和毒性研究
细胞色素P450酶系统药物代谢和毒性研究随着药物种类不断增多和使用增加，药物代谢和毒性等方面的研究越来越受到人们的关注。
细胞色素P450酶系统是人体内代谢酶系统中最重要的一类酶系统，它参与了许多化学反应，对药物代谢和毒性发挥着关键作用。
本文旨在探讨细胞色素P450酶系统药物代谢和毒性的研究进展。
一、细胞色素P450酶系统的基本信息细胞色素P450酶是一类具有代谢功能的酶，广泛存在于各种生物体内。
它主要存在于内质网上，也分布在叶绿体、线粒体和内外质膜等组织和细胞器中。
细胞色素P450酶系统能够代谢多种内源性和外源性生化物质，包括维生素D、胆固醇、荷尔蒙、药物等。
其中，药物的代谢占据了细胞色素P450酶系统代谢的重要地位。
二、细胞色素P450酶系统代谢的药物类型目前已知细胞色素P450酶可以代谢的药物种类很多，经过研究发现，药物的种类、剂量、用药方式以及个体差异等各种因素都会影响细胞色素P450酶系统对药物的代谢。
这些药物包括：1. ACE抑制剂；2. 阿司匹林；3. 二甲双胍；4. 双香豆素；5. 糖皮质激素；6. 利福平；7. 磷酸脱羧酶抑制剂；8. 维生素D等。
这些药物可以通过两种不同途径进入体内，皮肤及肺部黏膜等对外环境的直接暴露，以及口服、鼻腔给药、经皮吸收等多种途径间接进入体内。
由于种类繁多，而且不同药物之间互相影响，使得细胞色素P450酶系统对药物代谢的研究变得极为复杂。
细胞色素P450酶系统对药物代谢的影响一方面可能会改变药物的治疗反应，另一方面可能会影响药物的毒性作用。
因此，这些研究对药物的合理应用和临床治疗非常重要。
三、细胞色素P450酶系统与药物毒性的关系由于不同药物在体内的相互作用，可能会造成药物代谢和毒性的变化。
例如，细胞色素P450酶系统可能会通过将药物所在的化学结构中的功能团转化为可以被肝脏或者肾脏排泄出去的代谢产物来降低毒性。
同时，细胞色素P450酶系统可以调节体内毒性物质的代谢和消除，从而保护细胞免受损害。
药物与细胞色素P酶的相互作用研究
药物与细胞色素P酶的相互作用研究细胞色素P酶（Cytochrome P450, CYP）是参与药物代谢的重要酶类之一。
药物与细胞色素P酶的相互作用对药物疗效和副作用的发生起着至关重要的作用。
本文将探讨药物与细胞色素P酶的相互作用的研究进展以及其在药物治疗中的意义。
一、药物与细胞色素P酶的相互作用药物与细胞色素P酶的相互作用主要发生在药物与酶的结合过程中。
细胞色素P酶由一组酶家族组成，其中CYP3A家族是最为广泛存在和参与药物代谢的。
药物通过与CYP酶结合，会影响酶的催化活性，从而影响药物的代谢速率。
相互作用的方式主要有以下几种：1. 非竞争性抑制作用：药物可以通过与CYP酶的催化位点结合，导致酶的催化活性降低，从而使药物的代谢速率减慢。
2. 竞争性抑制作用：药物与CYP酶的底物竞争结合，导致底物的代谢速率减慢。
3. 诱导作用：某些药物可以通过促进细胞色素P酶的合成，增加酶的活性，从而加快底物的代谢速率。
二、药物与细胞色素P酶的相互作用研究进展药物与细胞色素P酶的相互作用一直是药物研究领域的热点之一。
研究者通过体外实验、体内实验以及临床研究等多种手段，深入探究了药物与细胞色素P酶相互作用的机制，揭示了其影响药物代谢和疗效的重要性。
1. 体外实验：通过体外实验，研究者可以模拟药物与细胞色素P酶的相互作用。
使用荧光物质等标记药物和酶，观察它们的结合情况以及酶活性的变化。
这些实验不仅揭示了药物和细胞色素P酶相互作用的机制，还为后续的体内实验提供了重要依据。
2. 体内实验：通过动物模型，研究者可以观察药物在体内的代谢过程以及药物与细胞色素P酶的相互作用。
比如，给小鼠不同剂量的药物，观察其代谢产物的生成情况，推测药物与细胞色素P酶相互作用的程度。
这些实验为后续的临床研究提供了理论基础。
3. 临床研究：通过对人体进行临床观察，研究者可以评估药物与细胞色素P酶的相互作用对药物治疗的影响。
通过观察患者的药物代谢情况、药物疗效以及不良反应等指标，评价药物与细胞色素P酶的相互作用对个体差异的贡献。
药物代谢酶与药物相互作用的研究进展
药物代谢酶与药物相互作用的研究进展摘要：药物代谢酶在药物代谢过程中起着至关重要的作用，药物与药物代谢酶之间的相互作用对于药物的疗效和安全性具有重要影响。
本文综述了近年来关于药物代谢酶与药物相互作用的研究进展，包括影响药物代谢的各种因素、不同药物代谢途径的影响因素、药物代谢酶与药物代谢途径的相互作用机制以及其对药物临床应用的影响。
关键词：药物代谢酶；药物相互作用；药物代谢途径；临床应用一、背景药物代谢酶是一类在机体中起着重要代谢功能的酶，通过促进药物的代谢转化，加速药物在体内的清除，从而影响药物的疗效和安全性。
药物代谢酶主要包括细胞色素P450酶、酯酶、转移酶等，其中，细胞色素P450酶是最为重要的一类药物代谢酶，参与了约80%的药物代谢过程。
药物与药物代谢酶之间的相互作用是药代动力学的重要研究内容，对于指导药物的合理使用具有重要意义。
二、药物代谢酶与影响因素药物代谢酶的活性受多种因素的影响，主要包括遗传因素、疾病状态、环境因素等。
遗传因素是影响药物代谢酶活性的重要因素之一，不同个体中的药物代谢酶基因型的差异可能导致药物代谢酶活性的差异，从而影响药物的代谢速率。
疾病状态也会对药物代谢酶的活性产生影响，例如，肝病患者由于肝功能减退，药物代谢酶活性下降，从而增加了药物在体内的滞留时间。
环境因素如饮食、药物相互作用等也会对药物代谢酶的活性产生影响。
因此，在临床上应该综合考虑患者的遗传特征、疾病状态及环境因素等因素，合理调整药物的剂量和给药方案。
三、不同药物代谢途径的影响因素不同药物通过不同的代谢途径进行代谢转化，而不同的代谢途径受不同因素的影响。
例如，细胞色素P450酶介导的代谢途径主要受遗传因素的影响，不同基因型的细胞色素P450酶可能导致代谢途径的选择性差异，进而影响药物的代谢速率；酯酶介导的代谢途径主要受疾病状态的影响，在肝功能减退或其他疾病状态下，酯酶的活性可能会受到影响；转移酶介导的代谢途径则主要受环境因素的影响，如饮食等。
药物代谢酶与药物相互作用的机理及研究方法
药物代谢酶与药物相互作用的机理及研究方法药物代谢酶是一种在人体内扮演重要角色的酶类，它在药物治疗中起到非常关键的作用。
但是有时药物代谢酶也可能会和药物产生相互作用，这种相互作用可能会对药物疗效产生影响，甚至引起严重的副作用。
因此，药物代谢酶和药物相互作用的机理及其研究方法显得非常重要。
一、药物代谢酶基础知识药物代谢酶是指在机体内参与药物代谢过程中的酶催化，常见的有细胞色素P450 (CYP)，酯酶，醇脱氢酶等。
药物代谢酶的作用是将药物转化为相对易于排泄的代谢产物，以维持体内平衡。
其中，CYP酶是最为重要的药物代谢酶之一，涉及到70%以上药物代谢。
二、药物代谢酶与药物相互作用的机理药物代谢酶与药物之间的相互作用一般有两种机制：抑制和诱导。
1、药物代谢酶的抑制当药物抑制代谢酶活性时，药物的代谢速率将降低，导致其体内浓度升高，容易出现药物过量现象。
因此，对于需要同时服用多种药物的患者，应注意药物代谢酶的抑制是否可能发生，避免产生不良反应。
2、药物代谢酶的诱导药物诱导代谢酶时则有相反的效果，会增加药物的代谢速率，从而降低药物的生物利用度。
药物代谢酶的诱导可能会导致药物失去疗效，甚至需要更高的药物剂量来产生治疗效果。
三、药物代谢酶与药物相互作用的研究方法药物代谢酶与药物之间的相互作用是临床药物研究的重点之一。
以下是比较常用的药物代谢酶与药物作用的研究方法：1、体外实验采用体外试验相对较为简单直接，常采用酶标法和亲和分离法，以评估药物的代谢选择性，活性和抑制能力等。
2、体内实验在体内实验中，可以通过对试验对象的体内药代动力学进行测定来评估药物在体内的代谢动力学，了解药物代谢酶的活性和影响因素等。
3、分子模拟利用计算机模拟生化分子模拟可以进行药物代谢酶活性和代谢相关酶系统的分子模拟评估，对特定宿主酶的多效性，选择性和代谢动力学进行建模，以预测药物代谢酶与药物相互作用的机制及可能的影响。
除了以上研究方法，临床医生还可以通过调整药物剂量，减少药物联合使用等方式来避免药物代谢酶和药物之间的相互作用，从而优化治疗效果。
药物与基因相互作用的研究进展
药物与基因相互作用的研究进展近年来，随着基因测序技术的不断发展和普及，人们开始了解到基因对药物作用的影响，即药物与基因之间存在相互作用。
这种相互作用关系的研究，不仅可以为临床药物的个体化治疗提供有力支持，也可以明确某些药物的适应症和禁忌症，减少不良反应的发生，从而提高患者的治疗效果。
1. 药物代谢和基因药物在人体内发挥作用的过程中，需要不断地进行代谢、吸收和分布等生物过程。
其中，药物代谢是影响药物作用的重要因素之一。
而基因决定了人体内各种代谢酶的表达水平和活性，对药物代谢过程的影响主要体现在以下两个方面：一是影响药物的吸收和分布。
比如，肠道和肝脏中存在着多种药物代谢酶，不同的基因型导致药物代谢酶的活性不同，最终影响药物通过肠壁和肝脏的吸收和分布，会导致不同人口中药物在体内的浓度差异。
二是影响药物代谢与清除。
药物代谢和清除是指药物在体内的代谢和排泄过程。
人体内有多种药物代谢酶，药物通过其中的酶循环代谢后，部分产生代谢物或毒代谢物被排出体外。
不同基因型导致药物代谢酶活性的不同，会影响药物代谢速度及所产生代谢产物的种类和数量，从而对药物作用和不良反应等产生影响。
2. 药物代谢酶基因多态性不同的人之间，药物代谢酶基因的多态性及其表达量上下调控的差异可以造成药物代谢和药效方面的差异。
目前，已经发现了一些与药物代谢有关的关键基因位点及其多态性，主要包括丙戊酸、华法林、阿司匹林、洛美沙星、他莫昔芬、司可林等药物的代谢酶基因。
另外，临床上常见的一些细胞色素P450（CYP450）酶家族也与药物代谢密切相关。
CYP450家族中的几个代表性靶基因包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5等，这些基因在药物代谢、毒斑效应和免疫应答等方面的作用已经得到充分的验证。
3. 基因多态性对药物治疗的影响基因多态性会对药物治疗产生深远的影响。
对于一些需要高浓度或低浓度药物进行治疗的疾病，如癫痫、早老性的帕金森病、恶性贫血等，药物代谢的多态性往往会显著影响药物的疗效。
细胞色素P450代谢途径中的控制机制
细胞色素P450代谢途径中的控制机制细胞色素P450代谢途径是生物体内一种非常复杂的生化代谢过程。
在该过程中，细胞色素P450酶通过氧化反应将有机物转化为水溶性产物，然后在体内通过肝脏或肾脏进行排泄，是人体对外界毒素进行解毒的重要过程。
细胞色素P450代谢途径的控制机制如何实现的，是本文要探讨的话题。
一、细胞色素P450代谢酶家族细胞色素P450酶家族是一类蛋白质酶，广泛存在于各种生物体中，包括哺乳动物，鱼类和昆虫等。
在人体内，细胞色素P450酶家族参与了很多重要的生理和代谢过程，如药物代谢，激素合成和脂质代谢等。
在目前已知的成员中，人类细胞色素P450超过50种，并且在这些细胞色素P450代谢酶中，CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9等只有几种是负责药物代谢的核心成员。
二、细胞色素P450代谢酶调控机制当生物体内毒素含量增加时，细胞色素P450酶代谢途径会被激活。
该过程主要由核酸转录、翻译和质量控制等多种层次控制调控。
以下是代谢酶调控机制的一些细节：（1）转录控制已知的细胞色素P450代谢酶的启动子区有丰富的响应元件，如核因子κB、扫描控制元件和ERα等。
这些元件进一步影响转录因子如STAT、p53等，使得细胞色素P450酶启动子的转录能力受到调控。
同时，在转录后细胞色素P450代谢酶的蛋白质水平也可以通过启动子甲基化和组蛋白甲基化来达到调控和平衡。
（2）微小RNA调控除了转录调控，一些微小RNA也可以对细胞色素P450代谢酶的表达进行调控，如miR-27b，miR-148a和miR-217等。
这些微小RNA通过在翻译或导致蛋白质降解方面发挥作用，对代谢酶的数量和活性进行调控。
（3）其他调控机制除了前两种调控机制，还有一些其他的调控机制。
例如代谢酶受体的调控，如CAR、PXR和AhR等在对内物质的识别和代谢酶的表达方面发挥了非常重要的作用。
此外，代谢酶的稳定性和激活状态也受到糖化、蛋白质修饰和半衰期调控等多重因素调控。
细胞色素P450酶在药物代谢中的作用机制研究
细胞色素P450酶在药物代谢中的作用机制研究药物代谢是药物在体内消失的过程，其中细胞色素P450酶（Cytochrome P450 enzyme, CYP）是最重要的代谢酶之一。
它能够催化大多数药物的氧化、还原或加氢反应，使药物转化为更易于排泄的水溶性代谢产物。
细胞色素P450酶的作用机制研究对药理学和临床用药都有着重要的意义。
1. 细胞色素P450酶基因和家族分类细胞色素P450酶共有18个家族和57个亚家族，人类细胞色素P450基因共有57个，其中20%的基因被证实是有效的药物代谢酶。
这些基因位于染色体上，它们的序列和表达水平都影响着药物的代谢和药效。
常见的细胞色素P450酶有CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4等。
2. 细胞色素P450酶的结构和催化机理细胞色素P450酶的分子量约为50kD，结构简单、具有高度保守性和可变性。
其基本结构由一个铁原子、一个卟啉环和一条与卟啉环相连的蛋白质组成。
细胞色素P450酶可分为6个结构域：N端膜联结区、可变区、氧化还原区、连接相、结构核心和C端。
细胞色素P450酶以电子传递链的方式将NADPH递交给铁-卟啉样中心，并使催化剂状态的氧原子与药物结合，形成稳定的氧化中间体。
这种中间体能通过氧化、还原、杂化化学反应来转化为药物的代谢产物。
3. 细胞色素P450酶的药物代谢和药物相互作用药物之间、药物与其他物质之间的相互作用可影响细胞色素P450酶的酶活性，进而影响药物代谢和药物疗效。
临床上常见的药物是细胞色素P450酶的底物、抑制剂和诱导剂。
底物表示细胞色素P450酶催化代谢的原始药物。
抑制剂是细胞色素P450酶的活性抑制剂，可降低药物的代谢甚至导致药物中毒副作用。
诱导剂却是能够提高细胞色素P450酶催化活性的物质，从而加速药物代谢，导致药物血药浓度下降。
4. 细胞色素P450酶和临床用药细胞色素P450酶是临床药物代谢的重要酶类，其代谢能力对药物在体内代谢和清除速度的快慢起着关键作用。
细胞色素P4503A4 酶的研究进展
２０１９年１１月下综 述细胞色素Ｐ４５０３Ａ４酶的研究进展陈鑫武警安徽省总队医院药剂科，安徽 合肥230001【摘要】细胞色素P4503A4(CYP3A4)在体内生物转化过程中起着至关重要的作用，是肝脏中重要的药物代谢酶。
CYP3A4酶的活性或含量的变化直接影响在体内代谢的药物的有效量和作用持续时间，并且与药物的功效和安全性密切相关。
因此，了解药物诱导或抑制CYP3A4的可能性是药物研究中不可或缺的研究内容。
本文回顾总结了近年来CYP3A4酶与药物的相互作用以及药物对CYP3A4酶的作用程度的测定方法。
【关键词】CYP3A4酶；诱导/抑制；药物相互作用[中图分类号] R969 [文献标识码] A [文章编号] 2096-5249(2019)22-0202-02肝脏是药物代谢的主要器官。
在参与肝脏药物代谢的I 期和II期代谢酶中，CYP450酶是最为重要的，其参与代谢超过90％的药物[1]。
而CYP3A4占CYP450酶的50％以上，且许多药物具有诱导或产生该酶的重要特性。
其中化学异物(包括药物)可以通过诱导CYP3A4酶使得其含量和活性显著增加，同时许多药物及外源性化学异物可选择性地抑制CYP3A4，导致其活性降低，从而影响该酶底物的代谢[2]。
1 CYP3A4与药物代谢已明确的人类CYP3A酶系包括CYP3A3，CYP3A4，CYP3A5和CYP3A7四种亚型，其中，CYP3A4是临床研究中常用的最重要的代谢酶之一，主要分布在肝脏和小肠，在许多内源性和外源性药物代谢中起重要作用。
其具有广泛的底物覆盖范围，如抗生素如红霉素、克拉霉素，镇痛药芬太尼，催眠药地西泮，抗惊厥药卡马西平，抗真菌药酮康唑等。
经过参考多篇文献发现，实验中常用的底物是咪达唑仑、氨苯砜、非那西丁等。
2 与CYP3A4相关的药物相互作用临床上有约50%左右的药物经CYP3A4代谢酶进行代谢，因其底物覆盖面宽，对口服药物产生首过效应也具有影响，从而会造成药物间相互作用。
细胞色素P_450_酶与药物代谢的研究进展与评价_年华
中国医院用药评价与分析 2010 年第 10 卷第 11 期
Tab1
基因型 CYP2D6* 1 / * 1
表 1 药物代谢酶 CYP2D6 基因多态性对抗高血压药的影响 Effect of gene polymorphism of drugmetabolizing enzyme CYP2D6 on hypotensive drug
抗癫痫药 抗糖尿病药 抗凝药 其他
表 4 主要被 CYP2C19 代谢的药物 Tab 4 Drug metabolized primarily by CYP2C19
药物分类 抗惊厥药 抗溃疡药 抗抑郁药 抗疟疾药 其他 主要被 CYP2C19 代谢的药物（ 底物） 美芬妥英钠、 苯妥英钠、 乙苯妥英、 地西泮、 苯巴比 妥、 海索比妥、 甲苯比妥 奥美拉唑 > 80% 、 兰索拉唑 阿米替林、 氯米帕明、 丙咪嗪、 西酞普兰 氯胍 普萘洛尔、 卡立普多、 硫利哒嗪、 华法林
2
P450 酶与药物代谢的应用评价
2. 1 与药物代谢相关的主要亚型 2. 1. 1 CYP1A2 ：人类 P450 1 家族中目前被发现的有 P450 1A1 、 P450 1A2 和 P450 1B1 。 其中 P450 1A2 与药物代谢关系最为密
· 964 · Evaluation and analysis of druguse in hospitals of China 2010 Vol. 10 No. 11
ABSTRACT OBJECTIVE ： To evaluate the advances in the study of cytochrome P450 reductase in drug metabolism so as to provide references for clinicians in rational drug use. METHODS： Recent pertinent literature both at home and abroad was reviewed and subjected to metaanalysis. RESULTS ＆ CONCLUSION： Cytochrome P450 reductase is a kind of membrane protein which plays an important role in catabolism and metabolism of many endogenous or exogenous substances （ including drugs） in human body. The distribution， structure and bioactive function of Cytochrome P450 will play a much significant role in drug mechanism and clinical diagnosis of diseases. KEY WORDS Cytochrome P450 ； Drug metabolism； Advance
细胞色素P450系统与药物代谢研究
细胞色素P450系统与药物代谢研究细胞色素P450（CYP）系统是一种由酶组成的复杂代谢网络，可在人体内参与药物代谢等生命活动中。
作为人体内最主要的药物代谢酶家族，CYP酶由一组不同的蛋白质构成，分别表达在人体内的各类组织和器官内，如肝脏、肠道、肺部、心脏等。
这些蛋白质的作用是将药物代谢成更容易排出人体的代谢产物，以维持人体的生理平衡。
CYP酶的分类CYP酶世界上有许多类别，常见的有CYP1、CYP2、CYP3、CYP4等家族。
这些家族又细分成多个亚家族。
由于每个亚家族的蛋白质结构存在显著差异，因此它们所代谢的药物也各不相同。
CYP酶的功能CYP酶的主要功能是将药物代谢成更容易排出人体的化学物质，这些化学物质通常较不活性，因此不会对人体造成太大影响。
CYP酶通常直接对药物的化学结构进行反应，将其转换成更容易排出体外的化合物。
因此，CYP酶在药物治疗中发挥重要作用，同时也是重要的毒理学研究对象。
药物代谢通路药物从口服到到达肝脏的过程称为第一次通过代谢。
药物通常会通过肝脏中的CYP酶逐步代谢成更易排出体外的代谢产物。
CYP酶将药物分解成不同的代谢产物，代谢产物可在肾脏和肠道中排出。
药物的代谢过程也受到人体内许多生理和环境因素的影响，例如饮食、年龄、与药物代谢相互作用的其他药物以及疾病等。
药物对CYP酶的影响一些药物可以促进CYP代谢酶的活性并促进药物代谢，其中有些药物对某些CYP亚家族酶影响更大。
另一些药物则可以抑制CYP酶的活性，影响药物的代谢。
许多药物可以相互作用，进一步影响对方的代谢。
例如，某些药物通过竞争CYP 代谢酶，降低另一个药物的代谢效率。
CYP酶与药物的药代动力学药物药代动力学是指药物进入人体后经过吸收、分布、代谢和排泄的过程。
CYP酶的活性可以直接影响药代动力学。
例如，在肝脏中表达CYP3A4亚家族酶的患者中，他们对口服制剂的吸收率通常要高于其他患者。
另一方面，表达CYP3A4亚家族酶的患者可能更容易对某些药物产生毒性作用。
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１３２8中国临床药理学杂志第３１卷 第１３期 ２０１5年７月（总第１９5期）甾体激素类药物与细胞色素P450代谢酶系相互作用的研究进展Progress in research of the interaction between the steroid hormone drugs andcytochrome P450metabolic enzymes收稿日期：２０１5-０３-２６修回日期：２０１5-０4-１０基金项目：国家自然科学基金资助项目（8１4７３２７６）作者简介：程海旭（１９88-），硕士研究生，主要从事药代动力学研究通信作者：章国良，教授，博士生导师Ｔｅｌ：（０１０）8２8０２７２5Ｅ-ｍａｉｌ：ＺｈａｎｇＧＬ１６8＠ｂｊｍｕ.ｅｄｕ.ｃｎ程海旭，章国良（北京大学医学部基础医学院药理学系，北京 １００１９１）ＣＨＥＮＧＨａｉ-Ｘｕ，ＺＨＡＮＧＧｕｏ-Ｌｉａｎｇ（Department of pharmacology ，School of Basic Medical Science ，Peking University Health Science Center ，Beijing 100191，China ）摘要：甾体激素主要包括肾上腺糖皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素和维生素Ｄ，临床常用的甾体激素类药物多为其衍生物或人工合成品。
细胞色素Ｐ45０（ＣＹＰ45０）代谢酶系在甾体激素的生物合成及代谢清除过程中起着关键的作用，而甾体激素也可通过对ＣＹＰ45０的诱导或抑制而影响其酶蛋白表达及代谢活性，二者之间的相互作用决定了临床多种疾病（如肿瘤、炎症或自身免疫性疾病）发生的易感性及药物疗效。
本文对甾体激素类药物与细胞色素Ｐ45０代谢酶系相互作用的研究进展进行阐述。
关键词：甾体激素；细胞色素Ｐ45０；代谢；诱导DOI ：１０.１３６９９／ｊ.ｃｎｋｉ.１００１-６8２１.２０１5.１３.０３4中图分类号：Ｒ９７７.１；Ｒ３２９.２３ 文献标志码：Ｂ文章编号：１００１-６8２１（２０１5）１３-１３２8-０３Abstract ：Ｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓａｒｅｍａｉｎｌｙｃｏｎｓｉｓｔｅｄｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ，ｅｓｔｒｏ-ｇｅｎ，ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ，ａｎｄｒｏｇｅｎａｎｄｖｉｔａｍｉｎＤ.Ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｄｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｄｒｕｇｓａｒｅｍａｉｎｌｙｔｈｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｒｓｙｎｔｈｅｔｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓｏｆｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓ.ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ45０（ＣＹＰ45０），ａｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙｏｆｔｈｅｈｅｍｅ-ｔｈｉｏｌａｔｅｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｐｌａｙｓａｖｉｔａｌｒｏｌｅｉｎｂｏｔｈｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓ.Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｓｃｏｕｌｄａｌｓｏｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅＣＹＰ45０.Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｌｙ，ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｓａｎｄＣＹＰ45０ｍａｙｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｈｕｍａｎ’ｓｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏｍａｎｙｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｔｕｍｏｕｒ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｏｒａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｃａｎａｌｓｏｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｄｒｕｇ’ｓｔｈｅｒａｐｉｃｅｆｆｅｃｔ.Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｔｈｅｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓａｎｄＣＹＰ45０.Key words ：ｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓ；ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ45０；ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ甾体激素是指分子结构中均含有环戊烷多氢菲母核的一类脂溶性小分子化合物，包括肾上腺皮质激素、性激素和维生素Ｄ。
细胞色素Ｐ45０（ＣＹＰ45０）酶系是一组主要存在于肝、肾、小肠细胞滑面内质网上的膜蛋白。
在目前已知的5７个人类ＣＹＰ45０酶亚家族中，ＣＹＰ１、ＣＹＰ２及ＣＹＰ３酶亚家族主要催化药物、环境毒物或前致癌物等外源性物质的代谢；而其他酶亚家族则主要参与内源性激素、脂肪酸或胆固醇等的代谢［１］。
ＣＹＰ45０酶在甾体激素生物合成及代谢清除过程中起关键作用，而甾体激素也可影响ＣＹＰ45０酶的表达及代谢活性，二者之间的相互作用决定了临床多种疾病（如肿瘤、炎症或Chin J Clin Pharmacol １３２９Vol.３１No.１３July２０１5（Serial No.１９5）自身免疫性疾病）发生的易感性及药物疗效。
1CYP450参与代谢甾体激素类药物1.1糖皮质激素类药物吸入性糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的药物，广泛应用于哮喘的维持治疗，但仍然有约３０％的患者对糖皮质激素不敏感或者抵抗。
Ｍｏｏｒｅ等［２］研究表明，ＣＹＰ３Ａ对糖皮质激素的代谢能影响其对哮喘患者的效果。
ＣＹＰ３Ａ4是4种临床常用吸入性糖皮质激素（曲安奈德、氟尼缩松、布地奈德、丙酸氟替卡松）最有效的代谢酶，而ＣＹＰ３Ａ７的代谢能力最差。
ＣＹＰ３Ａ5能有效代谢曲安奈德、布地奈德和丙酸氟替卡松，而氟尼缩松仅能由ＣＹＰ３Ａ4代谢。
研究证明，ＣＹＰ３Ａ对4种临床常用吸入性糖皮质激素的代谢存在酶亚型之间和药物之间的差异性［２］。
这将对阐明糖皮质激素抵抗或不敏感的机制提供帮助，进而改善该类药对哮喘患者的临床治疗效果。
1.2雌激素类药物由于天然雌激素活性较低，因此临床常用的雌激素类药物多为人工合成的以雌二醇为母体的结构衍生物。
人体对雌激素的异常代谢可导致多种疾病，如子宫内膜癌。
在癌性子宫内膜上，从ｍＲＮＡ水平检测到ＣＹＰ１Ｂ１的表达较癌旁组织显著降低。
在细胞水平上，这种降低的趋势更加明显。
通过ＲＮＡ干扰ＣＹＰ１Ｂ１，可使癌细胞的恶性增生和侵袭潜力消失，这证明了ＣＹＰ１Ｂ１在癌症发生中的重要作用。
癌旁组织ＣＹＰ１Ｂ１表达增高，由其生成的致突变4-羟基-雌激素（4-ＯＨＥ１／Ｅ２）在癌症发生中的具有重要作用，提示此时的癌旁组织可能已经处于子宫内膜癌的初步阶段［３］。
4-ＯＨＥ１／Ｅ２较大的致癌作用是因为其可被进一步氧化为儿茶酚雌激素醌，并与ＤＮＡ中的嘌呤碱基形成脱嘌呤加合物后离开ＤＮＡ，遗留下无嘌呤位点。
这些无嘌呤位点经碱基切除修复后，部分出错，成为导致癌症发生的关键突变因素。
除子宫内膜癌外，在乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、前列腺癌和非霍奇金淋巴瘤中都检测到高水平的雌激素-ＤＮＡ加合物。
因此，雌激素-ＤＮＡ加合物可作为检测肿瘤的一个生物标志物，而且抑制雌激素-ＤＮＡ加合物的产生可能成为预防人类多种癌症的有效措施［4］。
1.3雄激素类药物７α-甲基-１９-去甲睾酮（ＭＥＮＴ）是一种人工合成的雄激素，可能用于性腺功能减退男性的雄激素替代治疗和男性避孕。
为验证参与ＭＥＮＴ代谢的酶，Ｐｒａｓａｄ等［5］用大鼠和人肝微粒体胞质溶浆和重组ＣＹＰ45０酶进行ＭＥＮＴ的体外代谢，得到３种代谢物：大鼠和人肝微粒体胞质溶浆产生的极性代谢物Ｍ１，大鼠和人肝细胞微粒体产生的极性代谢物Ｍ２和人肝细胞微粒体产生的非极性代谢物Ｍ３。
大鼠肝微粒体产生的极性代谢物可能是１６α-ＯＨ-ＭＥＮＴ，因为抗ＣＹＰ２Ｃ１１抗体能抑制该代谢物的产生，而ＣＹＰ２Ｃ１１是催化甾体１６α羟化的酶。
同样地，用人肝微粒体代谢ＭＥＮＴ产生的极性代谢物是１６α-ＯＨ-ＭＥＮＴ。
因为ＣＹＰ３Ａ4抗体能抑制此极性代谢物的产生，而ＣＹＰ３Ａ4催化甾体在Ｃ-１６位羟化。
用其他抗体（即抗２Ｂ６、抗２Ｃ９、抗２Ｃ１１和抗２Ｃ１９）进行免疫抑制试验，结果显示，其不能明显抑制ＭＥＮＴ代谢，进一步证明ＭＥＮＴ在人肝微粒体的代谢是由ＣＹＰ３Ａ4所介导。
人和大鼠肝微粒体均能代谢ＭＥＮＴ为１６α-ＯＨ-ＭＥＮＴ。
但甾体的１６α羟化在大鼠和人分别是由ＣＹＰ２Ｃ１１和ＣＹＰ３Ａ4完成的。
同样地，用化学抑制剂证实人肝微粒体形成的非极性代谢物Ｍ３是由１７β-ＨＳＤ催化生成的７α-甲基-１９甲基双酮。
大鼠和人肝微粒体胞质溶浆生成的极性代谢物Ｍ１是由３-ＨＳＤ催化生成的３-ＯＨ-ＭＥＮＴ［5］。
总之，通过采用化学抑制剂和特异抗ＣＹＰ45０抗体的研究发现，ＭＥＮＴ在大鼠是特异地由ＣＹＰ２Ｃ１１和３-ＨＳＤ代谢的。
而在人体，则是由ＣＹＰ３Ａ4、１７β-ＨＳＤ和３-ＨＳＤ完成的。
1.4孕激素类药物１７α-羟孕酮己酸盐（１７-ＯＨＰＣ）是一种人工合成的孕激素药物，孕期服用能预防早产。
为预测孕期１７-ＯＨＰＣ的代谢情况，Ｓｈａｒｍａ等［６］研究了１７-ＯＨＰＣ在成人和胎儿肝细胞以及重组ＣＹＰ３Ａ酶中的代谢，其中胎儿肝细胞和重组ＣＹＰ３Ａ７酶代谢１７-ＯＨＰＣ生成的产物相同，均为Ｍ１、Ｍ２和Ｍ３；成人肝细胞和重组ＣＹＰ３Ａ4酶代谢１７-ＯＨＰＣ均生成２种特有的代谢产物Ｍ4和Ｍ5以及一种共有的代谢产物Ｍ２。
这说明胎儿肝细胞中表达的ＣＹＰ３Ａ７和成人肝细胞中表达的ＣＹＰ３Ａ4是１７-ＯＨＰＣ的主要代谢通路。
由于所有5种代谢物都有相同的质荷比（m／z）445，而且１７-ＯＨＰＣ质荷比为4２９，所以由m／z值说明这些代谢物都是单羟基代谢物（4２９+１６=445），是在不同的Ｃ上羟基化后的同分异构体。
为了比较２种ＣＹＰ45０酶对１７-ＯＨＰＣ的代谢能力，将１７-ＯＨＰＣ和两种独立表达的酶分别进行孵育，通过计算底物１７-ＯＨＰＣ的消除，发现ＣＹＰ３Ａ７代谢速率明显慢于ＣＹＰ３Ａ4，且ＣＹＰ３Ａ７生成的代谢物量比ＣＹＰ３Ａ4要少近5倍。
比较这两种亚型发现ＣＹＰ３Ａ７的代谢能力要弱很多，但通过反转录ＰＣＲ对胎儿肝中ｍＲＮＡ表１３３０中国临床药理学杂志第３１卷第１３期 ２０１5年７月（总第１９5期）达水平进行分析发现，ＣＹＰ３Ａ７表达水平比ＣＹＰ３Ａ4要高１００倍。
因此，胎儿肝细胞能够显著代谢１７-ＯＨＰＣ，且参与代谢的酶主要是ＣＹＰ３Ａ７，生成了两种胎儿肝细胞特有的代谢物Ｍ１和Ｍ３，且３种主要的代谢物Ｍ１～３都是１７-ＯＨＰＣ单羟基化后的产物［６］。
1.5活性维生素D3类药物维生素Ｄ３的生物活性是通过其双羟化代谢物１α，２5（ＯＨ）２Ｄ３来实现的。
１α，２5（ＯＨ）２Ｄ３通过维生素Ｄ受体（ＶＤＲ）介导调节多种重要的生理功能，如钙磷浓度的保持，骨质矿化，细胞增殖和分化，炎症和免疫等。
因此，１α，２5（ＯＨ）２Ｄ３具有很高的药用价值，将有希望用于治疗和预防多种疾病，如骨软化、肿瘤和免疫紊乱等。
在哺乳动物中ＣＹＰ45０介导的１α，２5（ＯＨ）２Ｄ３氧化代谢是其失活的关键步骤［７］。