脂蛋白及其代谢紊乱

AS的发病机理假说
目前对AS研究的新观点
（1）脂蛋白的氧化 oxLDL的形成 是炎症分子强有力的诱导物 （2）血栓素和前列腺素平衡失常 血小板的聚集可释放血栓素导致血 栓发生 （3）内皮细胞损伤和钙化 内皮细 胞损伤激活纤维蛋白激活剂如组织 因子，血小板激活因子，IL－1等促 血凝物质，导致血管钙化，加剧血 栓形成。
量明显增高，电泳可发现浓染的β －脂蛋白带，又称高β－脂蛋白血 症 原因：LDL受体缺陷或活性降低， 使LDL无法被识别和降解，导致 血中LDL升高。
Ⅱb型高脂蛋白血症
表现：Tc和TG 增高， LDL和VLDl增高 电泳时除有高β－脂蛋白带外，还有前β －脂蛋白带，但二者不融合，称混合型 高脂血症 原因：LDL受体正常，但VLDL合成旺盛， B合成旺盛，但VLDL代谢未加强。造成 VLDL在血中储积。
五、胆固醇酯转移蛋白 （CETP）
结构特点：
又称脂质转运蛋白，由肝、小肠、
肾上腺和脂肪组织合成 为一疏水性的糖蛋白 基因位于16号染色体 包括16个外显子和15个内含子
胆固醇酯转移蛋白（CETP）的生理功能
CETP是胆固醇逆向转运的关键蛋白
质 促进HDL与LDL、VLDL之间的胆固 醇酯（CE）的交换 CETP缺乏时，使HDL中的CE储积， TG降低，无法交换给LDL和VLDL， 出现高HDL血症
三、我国脂类测定的标准化现状
至今，我国尚无全国性的脂类标准化体系，但有区域性 的调查和行业标准化，已做了大量的基础性工作。 （1）调查摸底 1987年江浙和1992年京津沪医院实验室 Tc测定调查 （2）参考物的研制 老年所研制了胆固醇纯度标准物质 （GBW092030）和血清胆固醇标准物（GBW09138）， 1994年国家技术监督局批准作为国家一级标准，达到 了美国标准物同等水平，纯度99.8％，最近又制备了 APOA和B的定值血清，得到WHO的认可
（三）LP（a）与AS
＊ LP（a）留存于内皮细胞，造成抗纤溶环境， 促进泡沫细胞脂肪斑块形成 ＊ LP（a）作用于内皮细胞造成内皮细胞损伤， 刺激粘附因子表达，使白细胞和单核细胞粘 附于血管壁 ＊ LP（a）的自身氧化与ox-LDL一起被清道夫 受体结合，诱导刺激单核细胞分化，使巨噬 细胞向泡沫细胞转化 ＊ LP（a）通过活化转化生长因子刺激平滑肌 细胞增殖，抑制平滑肌细胞的迁徙
第七节脂蛋白代谢与AS的关系
一、血脂与AS的关系 （1）血脂的异常增高是产生AS的重要因素
（2）血管内皮炎症、氧化型LDL在血管内 膜中淤积和产生泡沫细胞是形成As的主 要原因 （3）高脂血症引起的血粘度的改变，进而 改变凝血系统和纤溶系统的各种因子的 表达和功能，可促进血栓的形成，加速 As的形成和发展
组别 总误差% 不L TG
≤8.9 ≤12 ≤13 ≤15
≤±3 ≤±4 ≤±5 ≤±5
≤3 ≤4 ≤4 ≤5
美国脂类测定的标准化体系
◆建立了脂质研究的实验室网络和国家胆 固醇参考方法实验室网络 ◆有专门的机构提供标准化血清和标准化 指导服务,(包括优秀方法的研究和推荐, 参考材料和质控材料的研究和提供),并定 期做质量调查
※ 1985年，美国卫生研究院（NIH）提出 胆固醇教育计划（NCEP），成立NCEP委 员会，并投入大量资金，动员所有相关组 织，成立了四个专家组（LSP），领导TC 标准化工作。 ※1990年，NCEP提出了胆固醇测定的方 法学建议，并在1995年又提出了LDL、 HDL和TG测定的建议，并对几项脂类测定 的现状、变异来源、分析目标、医学决定 水平及方法学、制造商和机构提出了具体 的建议，被称为美国脂类测定的纲领性文 件
二、VLDL的代谢过程
VLDL代谢步骤
（1）VLDL在肝脏合成，其中Tc来源于 CM残粒，B100由肝合成，产生新生 VLDL （2）在血中，接受来自HDL的C和E后， 变成成熟VLDL （3）经LPL分解，脱去C、E和甘油， （4）VLDL中胆固醇经CETP与HDL交换， 变成IDL（VLDL残粒） （5）大部分经肝分解，小部分转变为LDL 代谢。
四、引起动脉粥样硬化的脂蛋白
（一）脂蛋白残粒 ＊富含TG的CM和VLDL经LPL水解生成脂 蛋白残粒，包含CM残粒和IDL（VLDL 残粒） ＊高TG血症可使大量的CM残粒和IDL淤积 在外周血中。如Ⅲ型高脂血症中β－ VLDL残粒，因肝脏的ApoE受体结合率 降低使血中的胆固醇酯和ApoE颗粒沉积 于血管壁，引发AS
※1981年，国际免疫学会联盟的脂类 载脂蛋白委员会和美国CDC提供了 有ApoAⅠ和B的质控血清，分别在 83年和87年进行了室间质量控制。 ※1989年，国际临床化学联合会 （IFCC）召开了《载脂蛋白免疫化 学测定的标准化会议》，整理了一 个统一的标准化计划，并提出了一 个草案，于1989年7月讨论实施。
AS疾病（－）
AS危险因素（＋）
＞5.69 ＞3.62
＞5.17 ＞3.1
AS疾病（＋）
AS危险因素（＋）
五 高脂血症的防治 合理饮食 加强锻炼 控制体重 食疗和药物治疗相结合

第九节 血脂测定的方法学评价
一、血脂测定的标准化问题
标准化内容： §准确度 §精密度 §实验数据的可比性 §实验室数据的可移植性

是指由机体内通过脂质循环在肝脏合成 的TG、CE、游离胆固醇、磷脂和载脂蛋 白进入血液进行的脂质代谢过程 内源性和外源性脂质代谢包括以下脂质 的代谢过程： （1）CM的代谢 （2）LDL和VLDL的代谢 （3）HDL的代谢
一、CM的代谢过程
CM的代谢过程
(1)小肠从食物中吸收富含TG的脂蛋白 (2)小肠上皮合成CM,并分泌入淋巴管 (3)生成富含AⅠAⅡAⅣ和B48的新生CM入血 (4)结合从HDL来源的ApoC和E后，AⅠ移行到 HDL，形成成熟CM （5）LPL分解TG为脂肪酸和甘油脂肪酸，载脂 蛋白在HDL3移行，产生CM残粒。被肝脏分 解。
三、LDL的代谢过程
LDL代谢步骤
（1）肝脏LDL受体识别外周血中LDL （2）内吞后经膜H＋－ATP作用，PH下降 变酸 （3）被细胞内溶酶体融合，经酶水解 （4）使胆固醇脱脂分解为游离胆固醇 （5）游离胆固醇参与细胞分解和代谢
四、HDL的代谢过程
HDL的代谢步骤
（1）HDL由肝合成，结合AⅠ和磷脂形成 新生HDL （2）组织中胆固醇结合HDL上，在LCAT 作用下，游离胆固醇脂化为胆固醇脂， 变为HDL3 （3）组织中的甘油结合到HDL上，在LPL 作用下，HDL3变为HDL2 （4）HDL2被肝脏HDL受体结合被肝脏分 解

1970年WHO分型
Ⅰ型高脂蛋白血症
表现：TG升高，TC正常，CM、
VLDL含量增高，LDL和HDL降 低，又称高CM血症 原因：LPL活性降低和ApoCⅡ缺 乏，使CM中的TG不能水解为 CM残粒，无法被LDL受体识别 进行代谢
Ⅱa型高脂蛋白血症
表现：血清TG、B、LDL和TC含
我国高脂血症开始治疗标准和目标（1997年）
饮食方法标准 药物开始标准 治疗目标值
AS疾病（－）
AS危险因素（－）
TC＞5.69 ＞6.21 LDL＞3.62 ＞4.14 TC＞5.17 LDL＞3.1
TC＞4.65 LDL＞2.59
＜5.69 ＜3.62 ＜5.17 ＜3.1
＜4.65 ＜2.59
Ⅳ型高脂蛋白血症
表现：高TG，LDL正常，HDL
降低，又称高TG血症 原因：病因尚不完全清楚，为显 性遗传疾病，VLDL合成亢进， VLDL代谢速度减慢
Ⅴ型高脂蛋白血症
表现：TG增高，CM和VLDL增高，电
泳表现为高CM和高前β－脂蛋白血症共 存的混合性高脂血症，4℃放置血清可呈 “奶油样”。 原因：LPL活性低下，和ApoCⅡ减少所 致，导致TG不能降解和VLDL生成过多， 引起血中淤积。
第六节 脂蛋白代谢紊乱
脂蛋白代谢紊乱是指血中TC或TG升高或 各种脂蛋白组份水平发生变化，最主要 的表现形式为高脂蛋白血（hyperlipoproteinemia） 包括原发性代谢紊乱和继发性代谢紊乱 两类 原发性是由遗传缺陷引起，多表现为家 族性和多基因性 继发性是由原发疾病如糖尿病、肾病引 起的代谢紊乱
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目前国际脂类标准化体系和组成（美国）
美国心肺血液研究所 国家协作委员会 实验室标准化专家（LSP）
国家临床实验室 标准化委员会 （NCCLS）
国家临床实验室参 考系统（NRSL）
国家胆固醇参考 系统NRS／CHO
学术团体
政府机构
企
业
美国脂类测定的标准化体系
◆1.对各项脂类测定提出分析目标 脂类测定分析目标(NCEP 1994)
高脂血症对纤溶的影响
（1）血脂对血小板功能的影响（血小 板聚集作用加强） （2）血脂对纤溶的影响（VLDL是纤 溶酶原的激活启动因子） （ 3）血脂对纤维蛋白原的影响（血 浆纤维蛋白原的含量与LDL、Lp （a）、和TG正相关，与HDL负相关）
二、动脉粥样硬化（AS）概述

AS是动脉内膜的脂质、血液成分的淤积 和纤维蛋白的增生并伴有钙化和坏死及 炎症病变的一类慢性进行性病理过程。 目前是人类第一发病率高的疾病，但对 其发病机理尚不完全清楚，共同的观点 认为：血脂的改变、纤溶系统亢进、高 血压和血管内膜炎症是AS的重要病因
二、国外血脂标准化工作的回顾和现状
※70年代中期，血脂与冠心病关系确立后， 血脂测定工作和质量控制日益受到重视， 美国西北临床脂质研究中心（LRC）进行 了实验室间的血脂评价，发现CV值差距 相当大。 ※ 1985年，美国CDC提出TC和TG测定的标 准化计划，并与WHO合作，当时有800多 实验室参加，由CDC提供标准血清，目的 摸清实验室间TC和TG测定的准确度和精 密性，提高血脂测定水平。