心肌抑顿

心肌顿抑与冬眠心肌_沈阳军区总医院_韩雅玲

沈阳军区总医院作者：韩雅玲

多种原因导致心肌缺血后，心肌细胞发生一系列生理、生化及代谢变化。严重而持久的心肌缺血可导致心肌细胞变性、坏死，乃至心肌梗塞。当短时间心肌缺血，心肌细胞尚未发生坏死前，恢复冠脉血流，可挽救缺血心肌，但可能造成再灌流损伤及暂时性、可恢复性左室功能异常，称心肌顿抑。当慢性持续性心肌缺血时，心肌细胞通过代偿性调节，降低其氧耗量及代谢功能，使心肌细胞保持其存活状态，但部分或全部地丧失区域性心肌收缩功能，当实现冠脉再通、改善或消除心肌缺血后，这部分心肌的功能可部分或全部恢复正常，这种现象称为冬眠心肌。

由于心肌顿抑、冬眠心肌与心肌缺血密切相关，心肌缺血、特别是无症状心肌缺血与心肌顿抑及冬眠心肌可分别存在，也可混合存在于同一冠心病患者。正确认识心肌顿抑及冬眠心肌现象对于指导冠心病临床、评价溶栓治疗、血管成形术与冠脉搭桥手术效果；估价冠心病心功能异常患者的预后有极为重大的意义.

一、心肌顿抑

心肌顿抑(Myocardial Stunning)又称缺血后心功能不全(Postischemic dysfunction)，是指心肌缺血发生后，当冠脉血流恢复正常或接近正常时，心肌细胞未发生损害，而心肌机械功能出现一过性异常的状态。

1975年：Heyndricx就注意到结扎冠状动脉造成心肌缺血，持续一定时间松开结扎使冠脉血流恢复后，缺血心肌的收缩功能异常并不能马上恢复，而需数小时后才逐步恢复。80年代以来，由于溶栓治疗及介入性血管再通术的应用及对冠脉痉挛缓解、冠脉血栓自溶等心肌缺血事件后心肌功能异常的认识，使心肌顿抑问题引起了广泛的重视，1982年Braunwald 将这种现象称为心肌顿抑。

(一)心肌顿抑的实验室证据

动物实验中，冠脉闭塞时间在20分钟以内者，可不发生心肌细胞坏死，但可产生持续时间较长的心肌收缩功能异常。冠脉闭塞5分钟后再通，心脏收缩功能异常可持续3小时；闭塞15～20分，则恢复血运后心功能异常需数天才能完全恢复。多次重复冠脉闭塞可引起进行性左室功能不良，尤以第一次冠脉闭塞为明显，此后重复冠脉闭塞，再通后这种左室功能异常相对较轻，提示心肌顿抑的存在。反复心肌缺血后，心肌顿抑有累积现象。顿抑心肌功能异常的程度与缺血持续时间、组织血流量、缺血后心肌灌注速度及原有冠脉狭窄程度有关。

(二)心肌顿抑的发生机制

关于人类心肌顿抑的发生机制目前了解尚少。实验室证据表明：心肌顿抑的产生有三个主要机制：(1)氧自由基的产生；(2)暂时性钙超载导致钙反常；(3)兴奋收缩失偶联或同时存在心肌纤维对钙敏感性降低。

1．氧自由基学说

体内外的研究均表明缺血心肌再灌注后产生大量的毒性氧代谢产物——氧自由基(Oxygeli Free Radical，OFR)，如超氧阴离子(O 2 -

)和羟自由基(-OH)等。这些氧自由基可通过氧化作用损伤细胞、组织和器官的功能。缺血再灌注后的氧自由基主要来自内皮细胞及多形核白细胞，主要产生于再灌注过程的最初几秒钟内。心肌缺血越严重，则再灌注后氧自由基产生越多。文献报告：心肌缺血再灌注后30～60分钟内冠状静脉窦血中脂质过氧化产物明显增加，而膜抗过氧化物质减少，再灌注后冠状窦内氧化态谷胱甘肽(GSSG)的释放量与心指数呈负相关，这些结果提示自由基损伤与再灌注后心功能不全有关。临床于冠心病急性心肌梗塞采用溶栓治疗或冠脉血管成形术前给予自由基清除剂，如超氧化物岐化酶(SOD)、过氧化氢酶、二甲硫脲及谷胱甘肽可减轻再灌注后

心肌顿抑。但另外一些研究也发现：减少再灌注过程中中性粒细胞的数量并不能有效地减轻心肌顿抑，采用黄嘌呤氧化酶抑制剂(如别嘌呤醇)改善心肌顿抑的效果并不肯定。

总之，有些学者认为：冠脉闭塞再灌注后心肌可产生氧自由基，由氧自由基产生的组织损伤可认为是再灌注损伤的一种表现形式。但自由基与心肌顿抑的关系尚缺乏直接证据。也许自由基本身在心肌顿抑中不起直接作用，但由其引起的钙超载可能有重要作用。

2．钙代谢异常钙超载

下列结果表明钙代谢异常在心肌顿抑发生中起着重要作用。(1)短暂心肌缺血后，心肌细胞内Ca 2 浓度增加2～4倍。再灌注晚期则迅速下降；(2)采用低钙灌注液对缺血心肌实现再灌注，则缺血后心肌收缩功能异常明显减轻；(3)药物Ryanodine抑制细胞内钙超载后，心肌顿抑减轻；(4)将心肌细胞置于钙超载环境，尽管不发生心肌缺血，也可出现与心肌顿抑完全相同的机械功能与代谢异常；(5)再灌注早期，细胞内的酸中毒可使心肌顿抑相对较轻。日前认为酸中毒可通过抑制Na -Ca 2 交换及抑制慢通道而抑制钙内流，同时也抑制钙在细胞内的结合过程。

心肌缺血后细胞内游离Ca 2 浓度增加的原因可能有两个方面：(1)肌浆网对Ca 2 摄取减少；(2)心肌缺血时细胞膜Na 、K -ATP酶活性下降和酸中毒引起的Na -H 交换增加均使细胞内Na 浓度增加，再灌注后细胞内酸中毒迅速解除，细胞内Na 通过Na -Ca 2 交换使细胞内Ca 2 浓度明显增高。钙超载导致心肌收缩功能异常的机制还不清楚，目前已知胞浆Ca 2 浓度的增加可激活磷酸酯酶及一些降解酶，还可经黄嘌呤氧化酶途径促进自由基的产生。细胞内Ca 2 在再灌注早期明显增加，再灌注晚期则迅速减少，甚至引起相对性钙缺乏，这种钙超载之后的钙减少可能在心肌顿抑的发生中起作用。

临床采用钙阻滞剂(如异搏定、硫氮卓酮、硝苯吡啶或尼群地平等)可明显改善顿抑心肌的心功能，但目前还不知这种改善作用是直接作用于钙超载过程还是由于药物改变了心脏的前后负荷、降低心率及增加区域性冠脉血流从而间接改善顿抑心肌的收缩功能。钙阻滞剂改善心肌顿抑的效应相对于钙超载来说出现较晚，而且临床给予钙制剂或正性肌力药物增加钙浓度后同样可改善顿抑心肌的心功能。因此，钙超载及钙阻滞剂在心肌顿抑过程中的作用机制尚需更多的研究。

3．肌浆网功能异常导致兴奋收缩失偶联

肌浆网转运Ca 2 的能力明显地受缺血的影响，有人认为：顿抑心肌内肌浆网转动Ca 2 能力下降及其Ca 2 、Mg 2 -ATP酶活性降低导致肌浆网摄取Ca 2 的能力下降是细胞内钙超载的发生机制之一。肌浆网内Ca 2 贮存减少及转运Ca 2 功能异常可能导致心肌兴奋-收缩偶联过程异常，从而引起心肌收缩功能不全。

再灌注后氧自由基的产生与钙超载过程存在相互作用。氧自由基引起的膜脂质过氧化过程可增加膜的Ca 2 通透性、降低膜Ca 2 -ATP酶活性，使细胞对Ca 2 控制能力异常，从而损害细胞功能。细胞内Ca 2 的增加也可通过黄嘌呤氧化酶途径使分子氧转变为超氧阴离子。这种钙与氧自由基之间复杂的生物化学过程有可能与心肌顿抑的发生有关。

4．心肌顿抑的其它机制

早先人们认为：心肌缺血后心肌ATP含量下降50%，高能磷酸化物产生不足与心肌顿抑有关，但下列结果不支持这种学说：(1)缺血再灌注后ATP水平可较快恢复；(2)给予ATP前体治疗可增加ATP含量，并不能改善心功能；(3)采用自由基清除剂可改善心肌顿抑，但不影响ATP含量；(4)给予正性肌力药物或期前刺激后心肌收缩力增强，说明心肌细胞有充分可利用的ATP。

目前也有学者认为重复心肌缺血后出现间质胶原组织的分解，这种细胞外胶原基质异常可能与心肌顿抑有关。但有些研究不支持这种结论。

(三)临床心肌缺血发生后的心肌顿抑现象