心肌缺血预适应
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早期心肌缺血预适应的特点
初次缺血的刺激时间大都在2.5－10min，低于 2min的缺血刺激不足以产生缺血预适应的作用
反复短暂的缺血刺激所产生的心肌保护作用可 持续60－180min（早期保护），超过此时间心 肌将恢复对缺血损伤刺激的易感性
缺血预适应作用的产生与侧支血流的作用无关
23.02.2021
梗死前心绞痛患者，梗死相关血管（IRA） 的远端有否侧支血管形成非常重要
梗死前心绞痛患者，是否血管痉挛等动力学 阻塞因素参与， IRA再通几率
23.02.2021
21
心肌缺血预适应和 心肌缺血的叠加
心肌缺血预适应: 非缺血状态心肌对短时间的反复缺血刺激所
产生的一种心肌保护性反应（Murry 1986）； 心肌缺血叠加导致的心绞痛：
Fra Baidu bibliotek23.02.2021
18
临床意义
环氧酶-2（cox-2）在缺氧预适应后期也起着重要 作用，它和iNOS一起是IPC后期不可缺少的复合 调节因子
以往认为cox-2对人体大部分系统是有害，如致 炎、致癌等，对心血管系统也没有益处。新的研 究发现这一观点是错误的
IPC可引起心脏cox-2的表达上调、活性增强，从 而调节IPC后期抗心肌顿抑和抗心肌梗死
格列吡嗪（美吡达、瑞易宁） 格列喹酮（糖适平） 90S 格列美脲（亚莫利）
23.02.2021
16
磺脲对类不同药类物型（受SU体）（SUR）的亲和力（IC50）
SU 格列本脲（优降糖） 格列美脲（亚莫利） 格列齐特（达美康） 格列吡嗪（美吡达） 甲苯磺丁脲（D860）
SUR1 3 nM 3 nM 50 nM 98 nM 10 uM
较长时间的反复缺血刺激或已处于缺血状态 的心肌再反复接受缺血刺激时的叠加效应 （ Madias 1979； Geft 1982）。
23.02.2021
22
开放KATP的临床意义
可启动缺血预适应，起心肌保护作用 是保护冠脉微循环免受损伤，防止心脏发生无复
流现象的主要机制 可减轻缺血/再灌注对组织（心肌、大脑）的损伤
6
延迟预适应 DPC（第二保护窗）特点：
1. EPC的保护作用于2~3小时后消失；而 12～24小时后，保护作用重新出现，且不 断增强，并可持续至72小时，即DPC。
2. 72小时后DPC的保护作用消失。 3. DPC较长的保护作用时间窗，更具有临
床应用价值。
23.02.2021
7
心肌缺血预适应含义扩大
23.02.2021
19
临床意义
对心肌缺血患者使用选择性和非选择性 cox抑制剂，抑制cox-2活性，是否会削 弱心脏抗缺血或抗再灌注损伤的预适应 机制，增加心脏的损伤和心肌细胞的坏 死，这也是当今争论的焦点问题
23.02.2021
20
心肌缺血预适应的评价：存在与限度
心肌梗死面积大小主要取决于阻塞血管 （IRA）能否早期再通
23.02.2021
13
磺脲类受体（SUR）
至少可分为SUR1、SUR2A、SUR2B三个亚型 SUR1主要分布于胰腺β细胞、大脑，也存在于心肌、
骨骼肌，对磺脲类药物有高度亲和力。 而SUR2对磺脲类药物的亲和力较低，其中SUR2A主要
分布在心肌、大脑、骨骼肌，对冠心病的缺血心肌有 重要临床意义； SUR2B主要分布在血管平滑肌和大脑。
23.02.2021
9
IPC的产生机制
尚未阐明，目前认为是缺血刺激导致内源 性腺苷和一氧化氮（NO）释放增加，激 活蛋白激酶C（PKC），PKC再激活ATP 敏感K通道（KATP），使钾离子内流增加， 减轻细胞内钙离子超负荷，最终减少ATP 消耗，使心肌耐缺血能力增强。
23.02.2021
10
而ATP敏感钾通道是预适应信号级联反应 中的一个重要的效应因子
延长不可逆心肌损伤产生的时间 减少恶性心律失常的发生率 促进心肌收缩功能的恢复 预防心肌顿抑的发生 减少冠脉微循环的损伤 保护血管内皮 保护心肌舒张功能
23.02.2021
8
IPC新的概念
IPC是一种多元性的细胞防御现象，即 可以经过短暂的缺血刺激，使心脏对随 后类似的刺激产生保护作用。
程度 使细胞早期复极化和动作电位缩短，心肌收缩力
下降，耗氧量下降 可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加
23.02.2021
23
临床意义
当前对IPC的研究已进入一个新的阶段， IPC的刺激方法也由单纯反复短暂缺血刺 激发展到药物诱发心肌缺血预适应
就是说，临床上可直接应用某些药物，达 到IPC对心脏保护作用的目的，既省去反 复短暂的缺血刺激步骤，又能起到治疗的 作用
23.02.2021
12
KATP通道的分子结构
KATP通道：由完全不同的两个亚单位按1:1组成四 聚体
其一是内向整流钾通道Kir，位于分子中央形成 离子通道
另一是ATP结合蛋白（ABP），位于外围决定 KATP的功能
ABP包括磺脲类受体（SUR）和纤维囊性跨膜调 节蛋白（CFTR）；SUR类型决定KATP对ATP、磺脲 类药物、KATP开放剂的敏感性。
KATP通道在预适应早期和后期都起重要作 用
它不仅起触发作用，还是终末效应器
23.02.2021
11
早期再灌注阶段KATP的持续激活对心功能 持续完全恢复、心电的稳定起着至关重要 的作用
KATP通道开放能增加钾外流，使动作电位 时程缩短，减少心律失常的发生
并能作用于L-型钙通道减少钙内流，减轻 心肌细胞内钙超负荷，减轻心肌缺血损伤
SUR2A 27 nM 3 nM 无作用 无作用 无作用
23.02.2021
17
临床意义
其临床意义在于糖尿病伴冠心病心肌缺血患 者不宜使用优降糖及其制剂…
因其抑制KATP通道的开放，去除缺血预适应 的心脏保护机制，从而加重心脏的损伤
其它磺脲类药物对缺血预适应的影响也是当 今临床关注的焦点之一
23.02.2021
14
KATP通道的生理作用
存在 部位
胰岛β 细胞
心肌 细胞
血管平 滑肌
KATP通道的 基础生理状态
开放
关闭
关闭
刺激状态 血糖增加时关闭 缺血缺氧时开放 缺血缺氧时开放
作用
胰岛素分泌
减少耗能 缺血预适应 血管扩张
23.02.2021
15
磺脲类药物（SU）
50S 甲苯磺丁脲（D860） 60S 格列本脲（优降糖） 80S 格列齐特（达美康）
初次缺血的刺激时间大都在2.5－10min，低于 2min的缺血刺激不足以产生缺血预适应的作用
反复短暂的缺血刺激所产生的心肌保护作用可 持续60－180min（早期保护），超过此时间心 肌将恢复对缺血损伤刺激的易感性
缺血预适应作用的产生与侧支血流的作用无关
23.02.2021
梗死前心绞痛患者，梗死相关血管（IRA） 的远端有否侧支血管形成非常重要
梗死前心绞痛患者，是否血管痉挛等动力学 阻塞因素参与， IRA再通几率
23.02.2021
21
心肌缺血预适应和 心肌缺血的叠加
心肌缺血预适应: 非缺血状态心肌对短时间的反复缺血刺激所
产生的一种心肌保护性反应（Murry 1986）； 心肌缺血叠加导致的心绞痛：
Fra Baidu bibliotek23.02.2021
18
临床意义
环氧酶-2（cox-2）在缺氧预适应后期也起着重要 作用，它和iNOS一起是IPC后期不可缺少的复合 调节因子
以往认为cox-2对人体大部分系统是有害，如致 炎、致癌等，对心血管系统也没有益处。新的研 究发现这一观点是错误的
IPC可引起心脏cox-2的表达上调、活性增强，从 而调节IPC后期抗心肌顿抑和抗心肌梗死
格列吡嗪（美吡达、瑞易宁） 格列喹酮（糖适平） 90S 格列美脲（亚莫利）
23.02.2021
16
磺脲对类不同药类物型（受SU体）（SUR）的亲和力（IC50）
SU 格列本脲（优降糖） 格列美脲（亚莫利） 格列齐特（达美康） 格列吡嗪（美吡达） 甲苯磺丁脲（D860）
SUR1 3 nM 3 nM 50 nM 98 nM 10 uM
较长时间的反复缺血刺激或已处于缺血状态 的心肌再反复接受缺血刺激时的叠加效应 （ Madias 1979； Geft 1982）。
23.02.2021
22
开放KATP的临床意义
可启动缺血预适应，起心肌保护作用 是保护冠脉微循环免受损伤，防止心脏发生无复
流现象的主要机制 可减轻缺血/再灌注对组织（心肌、大脑）的损伤
6
延迟预适应 DPC（第二保护窗）特点：
1. EPC的保护作用于2~3小时后消失；而 12～24小时后，保护作用重新出现，且不 断增强，并可持续至72小时，即DPC。
2. 72小时后DPC的保护作用消失。 3. DPC较长的保护作用时间窗，更具有临
床应用价值。
23.02.2021
7
心肌缺血预适应含义扩大
23.02.2021
19
临床意义
对心肌缺血患者使用选择性和非选择性 cox抑制剂，抑制cox-2活性，是否会削 弱心脏抗缺血或抗再灌注损伤的预适应 机制，增加心脏的损伤和心肌细胞的坏 死，这也是当今争论的焦点问题
23.02.2021
20
心肌缺血预适应的评价：存在与限度
心肌梗死面积大小主要取决于阻塞血管 （IRA）能否早期再通
23.02.2021
13
磺脲类受体（SUR）
至少可分为SUR1、SUR2A、SUR2B三个亚型 SUR1主要分布于胰腺β细胞、大脑，也存在于心肌、
骨骼肌，对磺脲类药物有高度亲和力。 而SUR2对磺脲类药物的亲和力较低，其中SUR2A主要
分布在心肌、大脑、骨骼肌，对冠心病的缺血心肌有 重要临床意义； SUR2B主要分布在血管平滑肌和大脑。
23.02.2021
9
IPC的产生机制
尚未阐明，目前认为是缺血刺激导致内源 性腺苷和一氧化氮（NO）释放增加，激 活蛋白激酶C（PKC），PKC再激活ATP 敏感K通道（KATP），使钾离子内流增加， 减轻细胞内钙离子超负荷，最终减少ATP 消耗，使心肌耐缺血能力增强。
23.02.2021
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而ATP敏感钾通道是预适应信号级联反应 中的一个重要的效应因子
延长不可逆心肌损伤产生的时间 减少恶性心律失常的发生率 促进心肌收缩功能的恢复 预防心肌顿抑的发生 减少冠脉微循环的损伤 保护血管内皮 保护心肌舒张功能
23.02.2021
8
IPC新的概念
IPC是一种多元性的细胞防御现象，即 可以经过短暂的缺血刺激，使心脏对随 后类似的刺激产生保护作用。
程度 使细胞早期复极化和动作电位缩短，心肌收缩力
下降，耗氧量下降 可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加
23.02.2021
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临床意义
当前对IPC的研究已进入一个新的阶段， IPC的刺激方法也由单纯反复短暂缺血刺 激发展到药物诱发心肌缺血预适应
就是说，临床上可直接应用某些药物，达 到IPC对心脏保护作用的目的，既省去反 复短暂的缺血刺激步骤，又能起到治疗的 作用
23.02.2021
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KATP通道的分子结构
KATP通道：由完全不同的两个亚单位按1:1组成四 聚体
其一是内向整流钾通道Kir，位于分子中央形成 离子通道
另一是ATP结合蛋白（ABP），位于外围决定 KATP的功能
ABP包括磺脲类受体（SUR）和纤维囊性跨膜调 节蛋白（CFTR）；SUR类型决定KATP对ATP、磺脲 类药物、KATP开放剂的敏感性。
KATP通道在预适应早期和后期都起重要作 用
它不仅起触发作用，还是终末效应器
23.02.2021
11
早期再灌注阶段KATP的持续激活对心功能 持续完全恢复、心电的稳定起着至关重要 的作用
KATP通道开放能增加钾外流，使动作电位 时程缩短，减少心律失常的发生
并能作用于L-型钙通道减少钙内流，减轻 心肌细胞内钙超负荷，减轻心肌缺血损伤
SUR2A 27 nM 3 nM 无作用 无作用 无作用
23.02.2021
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临床意义
其临床意义在于糖尿病伴冠心病心肌缺血患 者不宜使用优降糖及其制剂…
因其抑制KATP通道的开放，去除缺血预适应 的心脏保护机制，从而加重心脏的损伤
其它磺脲类药物对缺血预适应的影响也是当 今临床关注的焦点之一
23.02.2021
14
KATP通道的生理作用
存在 部位
胰岛β 细胞
心肌 细胞
血管平 滑肌
KATP通道的 基础生理状态
开放
关闭
关闭
刺激状态 血糖增加时关闭 缺血缺氧时开放 缺血缺氧时开放
作用
胰岛素分泌
减少耗能 缺血预适应 血管扩张
23.02.2021
15
磺脲类药物（SU）
50S 甲苯磺丁脲（D860） 60S 格列本脲（优降糖） 80S 格列齐特（达美康）