缺血预处理

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Strongest endogenous protective mechanism of the heart
IPC形成的可能机制
主要有腺苷学说、通道学说、蛋白激酶C 激活学说、能量消耗学说、热休克蛋白 学说及氧自由基、一氧化氮、缓激肽等 学说 研究证实，蛋白激酶C在IPC机制中起着 重要的共同通路作用

预先反复短暂缺血（再灌注）可以提高 心肌组织对随后持续缺血的耐受性
目前普遍认为，IPC是在一定的缺血条件下， 机体激发内源性自我保护机制而产生的一 种抵抗心肌损伤的特殊状态。 预处理又称为预适应、预处置或预调。 这一概念的提出，为心肌缺血的保护及其 机制探索开辟了一条崭新的领域。

1993年Yellon等将IPC 用于体外循环下冠脉 搭桥术 1997年Deutsch等在人 PTCA术中首先发现， 进行反复血管球囊扩 张可诱发心肌IPC现象
ischemic preconditioning
40 min
% Infarction of the Ischemic Zone
50
40 30 20 10 0
Shows that infarct size can be modified
Control
Preconditioned
what is ischemic preconditioning (IPC)?
PKC
The pathway here is complex


腺苷主要通过腺苷受体起作用，已发现 腺苷受体有5个亚型，A1、A2a、A2b、 A3、A4,均分布在心肌细胞膜上
腺苷具有广泛的心血管效应



扩张冠脉血管 保护内皮细胞 抑制去甲肾上腺素和内皮素的释放 阻止血小板和中性粒细胞对微血管的阻塞 抑制脂质分解、减缓能量消耗、刺激糖酵解、 减少氧自由基 刺激KATP通道开放
6.5–16.5 million patients with stable angina
≥ $1.9 billion in direct costs
The size of the infarction is a major determinant of both the risk of death and the likelihood of subsequent heart failure
Time course of preconditioning
Classical definition
First window Second window
Protection
20’
3-4h
24h
72h
Time
3、非特异性 冠脉结扎、乏氧血灌注、高速率起搏、 腺苷受体A1激动剂、短暂肾脏缺血、肠 系膜结扎、细菌内毒素预处理




4、普遍性 ①无论整体水平或细胞水平、在体或离体均存 在IPC现象 ②用不同方案诱导不同种属(鼠、免、狗、猪 等)、不同组织(心、骨路肌、肝、脑、脊髓、 肾、肺等)均能启动IPC保护 ③预处理保护对正常心脏或病理心脏(如肥大 心肌、已有冠脉狭窄的心肌)均起作用； ④人类心脏存在预处理现象

A phenomenon by which a brief episodes of myocardial ischemia increases the ability of the heart to tolerate a subseqent prolonged period of ischemic injury.
1981年 Reimer等观察到，短暂缺血后，心 肌组织ATP生成速度明显减慢，但连续短暂 缺血未能使ATP进一步下降 7只狗进行反复4次10min冠脉结扎，仅其中 一只发生心肌坏死，但如给予一次40min结 扎，则所有动物均发生大面积心肌梗死


1986年Murry等报道，给狗在体心脏进行 反复四次5min冠脉结扎，每次间隔5min 再灌，随后40min冠脉结扎所造成的心肌 梗死范围比对照组减少了75％ Murry CE, Jennings RB & Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986; 74: 1124–1136.
从三个方面加以论证


IPC引起心肌组织间液中腺苷含量增加，血中 腺苷浓度升高 腺苷受体阻断剂可以取消IPC的保护作用;外源 性应用腺苷及A1受体激动剂可以模拟IPC的作 用 IPC十Acadesine(影响腺苷代谢，使心肌局部 腺苷水平升高)，可以降低IPC的阈值，即可以 缩短IPC所需要的缺血时间，并延长IPC的持续 保护时间
（五）能量代谢

心肌细胞存活时间延长与其ATP的保存较 好，代谢产物如乳酸堆积较少有关；在 心肌缺血情况下，主要通过减少ATP的消 耗而使ATP得以保存 核磁共振发现持续缺血5分钟、10分钟时， IPC组磷酸肌酸和ATP含量显著高于非IPC 组

其他：一氧化氮合酶、热休克蛋白、 超氧化物歧化酶（Mn SOD） 、降钙素 基因相关肽
2、IPC保护效应的持续时间 可抵抗多长时间的致死性缺血与动物的 种属有关，如兔30min，狗60min，猪 60min，鼠90min，提示IPC的保护作用是 有限度的
IPC对心肌缺血的保护效应


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显著缩小心肌梗死面积 显著减轻缺血再灌后心律失常的发生 明显改善心功能 Reduces infarct size Improves recovery of function at reperfusion (reduced myocardial stunning) Less reperfusion arrhytmias
Reperfusion phase signal transduction pathways act to prevent mitochondria permeability transition pore opening
PC
30’ ischemia
Current theory of IPC
Trigger Phase
PC
30’ ischemia
Current theory of IPC
（一）腺苷与腺苷受体
腺苷是心脏天然存在的内生性代谢产物， 其主要来源是ATP的分解 正常情况下，心肌细胞内腺苷主要由S— 腺苷同型半胱氨酸水解生成。心肌做功 或心肌缺血、缺氧时胞浆5‘—核苷酸酶 活性增加，加速AMP去磷酸化使腺昔生成 增加。
缺血预处理
Ischemia Preconditioning, IPC
Myocardial ischemia: Significant clinical burden
Coronary artery disease
Hypertension Hypertrophic cardiomyopathy
Valvular heart disease
Activation of PKC at reperfusion protects like preconditioning
% of ischemic zone Infarcted
60
PKC Activator
PKC
Adenosine
40
20
*
0
Control
PMA
Philipp et al. Cardiovasc Res in press
Reducion of infarction size as a target
临床治疗方法
现在
调节心肌血氧供需平衡 降低心肌负荷 增加冠脉血流 促进侧枝循环
细胞保护（增强 细胞对缺血缺氧 的抵抗力）
过去
激发扶持机体内 源性抗损伤能力
预处理（Ischemia Preconditioning, IPC）概念的提出
50 40
Adenosine A2b receptors
30
20 10 0
* IPC + SPT
Control
IPC + MRS1754
IPC
腺苷及腺苷受体主要参与预处理缩小心 肌梗死面积的作用 腺苷及腺苷受体可能不是预处理所必须 的唯一触发因素和始动环节。

（二）缓激肽和一氧化氮



缺血早期，当细胞内cGMP／cAMP比值下降时，可刺激 内皮细胞和心肌细胞产生缓激肽，它作用于内皮细胞 的缓激肽B2受体产生NO，缓激肽和N0均有心肌保护作 用。 缓激肽类似物在狗心具有抗心律失常效应。阻断L-精 氨酸-N0代谢途径或者局部冠脉内注入美蓝(阻断N0的 作用)也可以阻断预处理的抗心律失常作用 缓激肽输入冠脉后，可以减轻狗缺血后心律失常的严 重程度，它可被一氧化氮合酶抑制剂所抑制，提示缓 激肽可能是通过NO释放而参与对心肌保护作用。
IPC时间特性
1、激发IPC所需的缺血/再灌注的时间过程 1次性缺血时间的下限为2-5min，低于2min的短暂缺血 不能启动IPC；1次性缺血时间的上限为10-15min，超 过15min的缺血可造成心肌局灶性坏死

再灌注时间是5-10min 盲目增加预处理次数并不能肯定产生累加性保护效果
Adenosine 腺苷
Bradykinin缓激肽 Opioids阿片肽
1/3
PKC
2/3
ROS
Reactive oxygen species
mitoKATP
protect the heart at reperfusion
Trigger Phase
Adenosine Bradykinin Opioids
PMA + Chel
PMA + MRS1754
Trigger phase adenosine and other surface receptors couple through multiple Pathways to activate PKC
Ischemic phase PKC acts as a memory.

Trigger phase adenosine and other surface receptors couple through multiple Pathways to activate PKC
Ischemic phase PKC acts as a memory.
Reperfusion phase signal transduction pathways act to prevent mitochondria permeability transition pore opening

(四）阿片受体

用阿片受体激动剂预处理大鼠，能显著减少经 历缺血再灌注导致的心肌梗死面积 应用阿片受体阻滞剂纳络酮可阻断保护效应 阿片受体参与IPC 的机制可能与p38MAPK、PKC、 热休克蛋白（HSP κB、环氧合酶 2、线粒体ATP 敏感性K通道(mito KATP)的 激活有关
Adenosine A2b receptor blockade at reperfusion inhibits protection of IPC
30’ regional ischemia 2 h reperfusion
Adenosine receptors
% of Ischemic zone infarcted
人心肌标本 直接证实
预适应的特点
Leabharlann 1、有限记忆性：预处理与长时间缺血的间隔 超过72小时，保护作用将消失 2、呈双峰分布： 初始阶段：也称典型缺血预适应，在数分钟内 发生，一般持续1-3小时 延迟阶段：“延迟预适应”或“保护作用的第 二窗口”，数小时(24小时）后作用显著，可 持续数天甚或更长
（三）ATP敏感的钾通道

1983年NoM报道，在脉鼠心室肌细胞上有 ATP敏感的钾通道，运用KATP通道的开放 剂可改善大鼠心脏的收缩功能、减少细 胞内酶的外漏、保存ATP和保护心肌超微 结构等，而运用KATP的抑制剂优降糖则可 以阻断其保护作用。
证据
1、腺苷及其受体激动剂诱导的IPC，可 被KATP通道阻断剂阻断 2、同时给予腺苷和PKC激动剂，KATP通道 离子流量增加 3、使用钾通道开放剂（bimakalin）,可 产生类似IPC的心肌保护效应