药品管理与新药研发

药品管理与新药研发药物、食物与毒物药品管理新药研发药物的定义•药物–影响机体生理、生化和病理过程，用以预防、诊断和治疗疾病的化学物质食物、药物与毒物•食盐、葡萄糖、及维生素•鸦片：劫病如神，杀人如麻•人参的使用维生素C•维生素C：抗坏血酸–胶原蛋白是纤维组织的基本结构，是构成骨、软骨、牙齿、皮肤、血管壁、肌腱、韧带及瘢痕组织的重要成分。

–坏血病临床上典型的表现为牙龈肿胀、出血，皮肤淤点、淤斑，以及全身广泛出血为特征。

•长期服用可出现草酸尿以致形成泌尿道结石药品管理基础知识管理机构：药监局、药检所管理依据：药品管理法、药典相关法规•药品管理法•其他–GXP等常见的非法添加药物•壮阳补肾类药物保健食品，非法添加枸橼酸西地那非；•减肥类药物保健食品，非法添加西布曲明；•安神镇静类药物保健食品，非法添加地西泮；•降糖类药物保健食品，非法添加二甲双胍、格列本脲、格列吡嗪等；•降压类药物保健食品，非法添加氢氯噻嗪，利血平，盐酸可乐定、硝苯地平等；•止咳平喘类药物保健食品，非法添加醋酸泼尼松、氨茶碱减肥药西布曲明•美国1997年FDA批准上市（雅培）•中国2000年8月上市（太极集团），2010年10月30日撤市•服用后如果出现的反应符合以下的大多数，那么吃的东西有可能是添加了禁药成分–一星期内减重超过4斤，如无同时做运动、节食以及其他减肥措施–口干；尿频；心跳过速–持续性体温较高–频繁失眠；口臭；便秘–头痛或头晕；–精神恍惚•成份：A型肉毒梭菌毒素•很多明星的首选瘦脸方式。

•注射在面部咬肌肥厚的部位，通过选择性地作用于表情肌的神经末梢，使肥厚的表情肌松驰性麻痹，使表情肌失去神经支配发生萎缩，起到瘦脸目的。

•效果维持3—6个月2006年齐二药事件•辅料（以工业用二甘醇代替丙二醇）引起的不良反应•小儿对乙酰氨基酚灌肠液、葛根素注射液、盐酸萘福泮注射液、倍他米松磷酸钠注射液，这4个品种也使用了同批假丙二醇为辅料。

药品管理法•第九章法律责任•第七十三条•生产、销售假药的，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；•有药品批准证明文件的予以撤销，并责令停产、停业整顿•情节严重的，吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》或者《医疗机构制剂许可证》；•构成犯罪的，依法追究刑事责任。

刑法•第二篇分则•第三章破坏社会主义市场经济秩序罪•第一节生产、销售伪劣商品罪•【生产、销售假药罪】生产、销售假药第一百四十一条的，处三年以下有期徒刑或者拘役，并处罚金；对人体健康造成严重危害或者有其他严重情节的，处三年以上十年以下有期徒刑，并处罚金；致人死亡或者有其他特别严重情节的，处十年以上有期徒刑、无期徒刑或者死刑，并处罚金或者没收财产。

•本条所称假药，是指依照《中华人民共和国药品管理法》的规定属于假药和按假药处理的药品、非药品。

GMP证书GMP车间丸剂车间扩充资料药典（Pharmacopoeia）•药典是一个国家药品规格标准的法典，由国家组织的药典委员会编纂，并由政府颁布实施。

具有法律的约束力。

•药典中收载了功效确认，副作用较小，质量较稳定的常用药物和制剂，并规定其质量标准、制备要求和检验方法等作为药品生产、供应、检验和使用的依据。

•在一定程度上反映了国家药品生产、医疗和科学技术的水平。

阿莫西林•名称: 阿莫西林•汉语拼音: Amoxilin•英文名: Amoxicillin•性状: 本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。

•鉴别: （1）高效液相色谱法（2）红外光吸收图谱•检查：酸度；溶液的澄清度；有关物质–单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）…•含量测定: 照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定。

阿莫西林•贮藏: 遮光，密封保存。

•制剂: （1）阿莫西林片（2）阿莫西林胶囊•化学成分: 本品为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R ）-（－）-2-氨基-2-（4-羟基本基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3．2．0］庚烷-2-甲酸三水合物。

按无水物计算，含C16H19N3O5S不得少于95.0%。

•分子式与分子量: C16H19N3O5S·3H2O 419.46•药理作用: β-内酰胺类抗生素，青霉素类某生产销售劣药案•2008年11月上旬，C市药监局收到江苏省食品药品监督管理局转发国家局药品市场监督司《国家药品抽验不合格药品核查通知》•市某药厂生产的盐酸二甲双胍片被安徽省食品C药品监督管理局抽样，经内蒙古自治区食品药品检验所检验•“含量测定”项目不符合规定–检验项目：含盐酸二甲双胍应为标示量的95.0%~105.0%–检验结果：105.8%•国家法典•质量准绳•技术标准•行业必备各国药典•中国药典（ChP)：2005•美国药典（USP）：ⅩⅩⅤ•英国药典（BP）：2003•日本药局方：第十一版中国药典发展史我国于唐显庆四年（公年659年）颁布了《新修本草》，又称《唐本草》，这是我国最早的药典，也是世界上最早的一部全国性药典，比欧洲第一部药典（法国药典）早一千一百多年。

中国药典发展史•我国曾于1930年颁布第一部中国药典。

•中华人民共和国成立后，1953年出版了《中华人民共和国药典》•年版中华人民共和国药典，分为二部，分1963别由凡例、正文、附录组成。

•1977年又出版了《中国药典1977年版》•1985年后每5年一版•2005年分三部分。

2005年中国药典分为三部。

•一部为中药、中成药•二部为化学药品。

•2005版药典新增）为生物制品，收录101三部（个品种。

•2015版药典四部•上一版中药、化学药、生物制品三部分别收载的附录（凡例、制剂通则、分析方法指导原则、药用辅料等）三合一，独立成卷作为第四部，制定了统一的技术要求。

三、新药研发简介临床前研究临床研究新药的来源•新化合物•对已知化合物进行结构修饰•从天然产物中提取•应用生物技术和基因重组方法临床前研究•一、药学部分•药物化学专业：–药物纯品，来源于化学药物、微生物制药、基因工程药物、天然药物等–药物制备工艺路线•药物分析专业：–药物的质量控制•药物制剂专业：–将原料药物制成方便服用与携带的剂型•二、药理学部分•药效学：–一般药效学、主要药效学临床前研究•药代动力学：–半衰期、组织分布、排泄途径等•毒理学：–急性毒性、长期毒性、特殊毒性等药物的临床试验Ⅰ期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验Ⅳ期临床试验Ⅰ期临床试验•主要目的：观察人体对新药的耐受程度和药代动力学过程，为制定给药方案提供依据。

•受试者：健康志愿者•主要解决的问题：1、人体耐受情况不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验。

当剂量递增至出现第一个轻微不良反应时，试验即告结束2、药物在人体内的吸收、代谢、和排泄特点Ⅱ期临床试验•试验方法：•随机双盲对照临床试验。

•目的：•对新药的有效性及安全性做出初步评价–即确定适应症，对不良反应及危险性作出评价并提供防治方法•找出最佳的治疗方案–包括治疗剂量、给药途径与方法、给药次数等Ⅲ期临床试验☐Ⅲ期临床试验(phaseⅢclinical trial)是扩大的临床试验，☐目的是为了进一步评价新药的有效性和安全性。

最终为是否获得批准提供充分的依据。

☐Ⅲ期临床试验的设计原则及要求一般应与Ⅱ期临床试验一致☐费用大，周期长四、Ⅳ期临床试验•也称上市后监察(postmarketing surveillance)•主要目的：观察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量•试验内容：–扩大临床试验；补充临床试验–特殊对象的临床试验–不良反应考察等新药临床试验万络（罗非西布）•99年上市，04年撤市，Merk公司•心梗，心律失常等临床试验方法学•随机•双盲•对照1.对照试验•对照试验(controlled clinical trial)是指比较二组病人的治疗结果。

对照组必须做到与受试药组同时、同地和•同条件。

•药物A 的药效观察感冒的例子100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药A 结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？200名感冒患者服用药物A1W 后体温下降，症状缓解随机设计：对照的必要性---没有比较就没有鉴别不服用药物A1W 后体温下降，症状缓解服药组100人不服药组100人治疗前症状差别无统计学意义治疗1天时体温差别有统计学意义1天后体温降至正常3天后体温降至正常分析：结论：2．随机化设计•将受试对象随机分为二组或多组，各组分别用药进行比较。

•使试验对象被均匀地分配到各试验组去，不受试验者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差。

–单纯随机–均衡随机–均衡顺序随机安慰剂•安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。

•安慰剂效应（placebo effect）–包括药效，不良反应；主观，客观指标•安慰剂使用注意事项分类：双盲和单盲•双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响3．盲法试验•单盲法，仅对病人保密而不对医生保密临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。

•制定GCP的目的在于保证临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益和安全•第一章总则•第二章临床试验前的准备与必要条件•第三章受试者的权益保障•第四章试验方案药物临床试验质量管理规范•第五章研究者的职责•第六章申办者的职责•第七章监查员的职责•第八章记录与报告•第九章数据管理与统计分析•第十章试验用药品的管理•第十一章质量保证•第十二章多中心试验•第十三章附则。