非小细胞肺癌治疗中EGFR与VEGFR—2的临床意义及相关性分析

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非小细胞肺癌细胞学标本EGFR检测的研究进展

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2013.002.010作者单位:524023湛江,广东医学院非小细胞肺癌细胞学标本E G F R 检测的研究进展陈桂阳荣福刘静ʌ摘要ɔ 非小细胞肺癌治疗手段以手术㊁化疗㊁放疗和靶向治疗为主㊂随着靶向治疗研究的进展,发现表皮生长因子受体(E G F R )突变患者接受小分子酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗效果佳㊂进行这类药物治疗前的筛选是个体化治疗的前提,目前以组织标本基因检测为金标准㊂但是进展期患者的病理诊断很多时候是根据细胞学标本,部分细胞学标本是惟一的标本来源㊂近年来肺癌细胞学标本行E G F R 检测已经成为一种趋势,主要细胞学标本类型包括外周血㊁胸腔积液及细针穿刺标本㊂本文旨在对目前使用细胞学标本评价非小细胞肺癌E G F R 基因状态方面做一个概述㊂ʌ关键词ɔ 非小细胞肺癌;表皮生长因子受体;外显子19/21;细胞学R e s e a r c ha d v a n c e m e n t o nE G F R m u t a t i o nd e t e c t i o ni nc y t o l o g i c a l s a m p l e so fn o n -s m a l l c e l l l u n g ca n c e r C H E NG u i -y a n g ,R O N GF u ,L I UJ i n g .G u a n g d o n g M e d i c a lC o l l e g e ,Z h a n j i a n g 524023,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ T h em a i n t h e r a p i e s o f n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r (N S C L C )a r e s u r g e r y ,c h e m o t h e r a p y ,r a d i o t h e r a p y a n d t a r g e t e d t h e r a p y .W i t hd e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d t h e r a p y ,i t i s f o u n dt h a t t yr o s i n ek i n a s e i n h i b i t o r i s e f f e c t i v e f o r p a t i e n t sw i t he p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r (E G F R )m u t a t i o n s.S c r e e n i n g o f s u c hd r u g sb e f o r e t r e a t m e n t i s a p r e m i s e o f i n d i v i d u a l i z e d t r e a t m e n t ,a n d g e n e t i c t e s t i n g o f t i s s u e s a m pl e s i sc u r r e n t l y g o l ds t a n d a r d .I n m o s tc a s e s ,t h ed i a g n o s i so fl u n g c a n c e ri s p e r f o r m a e d o nc y t o l o g i c a l s p e c i m e n s ,t h e r e f o r e ,t h e r e i san e e dt oo b t a i nac o m p l e t ea n dr e l i a b l em o l e c u l a rd i a g n o s i so nc y t o l o g i c a l s p e c i m e n s .I nr e c e n t y e a r s ,E G F R m u t a t i o nd e t e c t i o ni nc y t o l o g i c a l s a m p l e so fN S C L C h a sb e c o m ea t r e n d ,a n d m a j o rc y t o g e n e t i cs p e c i m e nt y p e si n c l u d e p e r i p h e r a lb l o o d ,p l e u r a le f f u s i o na n df i n en e e d l e a s p i r a t i o n .T h i sr e v i e wa i m st o p r e s e n ta no v e r v i e w o f t h ec u r r e n tk n o w l e d g eo f t h eu s eo fc y t o l o gi c a l s pe c i m e n sf o r t h e e v a l u a t i o no fE G F Rg e n e s t a t e s i nN S C L C .ʌK e y w o r d s ɔ N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;E p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r ;E x o n19/21;C y t o l o g y 肺癌是世界上发病率和病死率最高的肿瘤[1],其中非小细胞肺癌(N S C L C )约占80%,70%就诊时已处于肺癌晚期㊂晚期肺癌患者预后较差,采用常规化疗其平均生存期小于1年[2]㊂近年来表皮生长因子受体(E G F R )-酪氨酸激酶抑制剂(T K I)为N S C L C 的治疗带来曙光,但用药前必须检测E G F R的突变状态,根据突变结果选择治疗对象[3]㊂E G F R -T K I 作为分子靶向药物在美国最先批准用于N S C L C [4]㊂根据2011年N C C N 指南建议,对E G F R 突变阳性的患者予E G F R -T K I 作为一线治疗[5]㊂目前的研究表明,肿瘤组织标本直接测序法是E G F R 突变检测的金标准[6]㊂晚期肺癌的病理诊断很多时候是根据细胞学标本,部分细胞学标本是惟一的标本来源㊂所以,近年来肺癌细胞学标本行E G F R 检测已经成为一种趋势,主要细胞学标本类型包括外周血㊁胸腔积液及细针穿刺标本㊂本文旨在对目前使用细胞学标本评价N S C L CE G F R 基因状态方面做一个概述㊂1 概述1.1 E G F R 突变状况 E G F R 家族包括H e r -1/E r b B 1㊁H e r -2/n e u /E r b B 2㊁H e r -3/E r b B 3和H e r -4/E r b B 4[7]㊂表皮生长因子及其位于细胞膜上的受体E GF R 是一种跨膜蛋白质,属于H E R 家族的一员,由细胞外的结合区㊁跨膜区及主要由酪氨酸激酶组成的细胞内区等3个区域组成[3]㊂大分子单克隆抗体与胞外区结合,而小分子T K I 与胞内酪氨酸激酶区域结合,进而抑制了下游的信号转导㊂E G F R 信号转导主要依靠2个信号转导机制:R a s -R a f -M E K -E R K -MA P K 通路和P I 3K -P D K I -A k t 通路[8]㊂E GF R 基因复杂多变,迄今为止发现的突变都位于结构区域,主要发生在外显子18~21,其中外显子19和外显子21的突变率达90%以上[9]㊂外显子19和外显子21的主要突变特征表现为:外显子19㊃611㊃国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2013,V o l .33,N o .2碱基缺失突变,主要是746-752位碱基缺失,导致编码氨基酸(K E L R E A T)序列丢失,这一缺失改变了A T P结合囊的角度,从而增强了肿瘤分子对T K I 的敏感性㊂外显子21点突变,即858位密码子的亮氨酸转变为精氨酸(L858R),此突变位于D G F序列附近,其作用提高了A-l o o p稳定性,增强了肿瘤细胞对E G F R-T K I的敏感性㊂1.2 E G F R突变的临床特征目前研究表明,E GF R突变在腺癌㊁女性患者㊁非吸烟及东亚人群发生率较高,吉非替尼在东方人群整体生存率和缓解率明显高于西方人群[10-12]㊂1.3 E G F R与E G F R-T K I的疗效吉非替尼是一种苯胺喹唑啉化合物,是强有力的选择性T K I[13]㊂吉非替尼与厄洛替尼即作用于E G F R胞内的酪氨酸激酶区域,竞争性抑制了酪氨酸激酶A T P结合的活化位点,抑制了受体的自体磷酸化,从而改变肿瘤信号转导,抑制肿瘤细胞的增殖㊁侵袭和转移,并促进肿瘤细胞的凋亡㊂研究表明,E G F R-T K I的疗效与E G F R是否突变密切相关,既往大量研究表明,E G F R突变患者对E G F R-T K I治疗敏感[14-16]㊂临床上几乎所有N S C L C患者应用E G F R-T K I12个月后产生耐药问题㊂最近有研究表明,这些耐药的患者有50%存在耐药基因突变,20%为M E T基因的扩增,还有一部分原因未明[17-19]㊂1.4组织学检测E G F R突变目前用于组织标本E GF R突变检测的方法包括:测序法㊁聚合酶链式反应(P C R)-单链构象多态性分析㊁突变体富集P C R㊁探针扩增阻滞突变系统(A R M S)㊁高分辨率溶解曲线分析技术(H R M)㊁高效液相色谱法㊁基因芯片技术[1,20-22],以上方法的检测效率都不同,检测的标本大多要求组织标本,一部分灵敏度较高的技术尝试检测细胞学标本EG F R突变,如应用突变体富集P C R㊁A R M S等技术检测癌性胸腔积液㊁晚期肺癌患者外周血及细针穿刺的细胞学标本㊂相对于组织学标本而言,细胞学标本取材较容易,创伤较小,经常是惟一的标本来源㊂所以,目前细胞学标本检测E G F R突变已成为一种新的趋势㊂2细胞学标本检测E G F R突变2.1用于E G F R突变分析的细胞学标本种类目前N S C L CE G F R突变检测标本种类主要为外周血㊁癌性胸水及细针穿刺标本㊂2.2外周血细胞学标本检测E G F R突变 A b d e l S a l a m等发现在N S C L CⅢ/Ⅳ期患者的血清中E G F R与H e r-2n e u基因水平高于Ⅰ/Ⅱ期患者[23]㊂R o s e l l等[24]在2105例患者的组织中,用直接测序法检测E G F R突变发现有350例突变阳性㊂其中有164例患者获取配对的血清标本,其中64例患者(39%)为D e l突变,33例(20%)为L858R突变,血清与组织标本阳性的一致性为59%㊂H e等[25]用突变体富集P C R技术对134例患者的血浆进行E G F R外显子19和外显子21突变检测,阳性率达到49.3%(66/134)㊂与配对的组织标本比较,得出组织标本与血浆标本的突变阳性一致性达到94.9%(17/18)㊂何臣等[26]应用酶切富集P C R及非酶切富集P C R法分析N S C L C患者E G F R基因突变状况㊂50份肿瘤组织㊁55份血浆㊁15份血清标本中,酶切富集P C R法分别检出E G F R基因突变22例(44.0%)㊁29例(52.7%)㊁9例(60.0%),而非酶切P C R法则仅能检出E G F R基因突变16例(32.0%)㊁7例(12.7%)㊁2例(13.3%)(P值分别为0.216㊁<0.001和0.008)㊂应用酶切富集P C R法检测15例配对血浆㊁组织标本和15例配对血浆㊁血清标本E G F R基因突变,其检出率无明显差异㊂肺癌患者外周血检测E G F R存在提取肿瘤细胞较少㊁需要明确的采血时间窗及需要更敏感的检测方法等问题[27]㊂目前只是在探索阶段,需要大样本㊁前瞻性的研究建立循证学证据㊂2.3胸腔积液细胞学标本检测E G F R突变大约50%晚期N S C L C患者会出现胸腔积液的并发症㊂行胸腔穿刺引流术可以缓解患者胸闷气促等症状,部分可以获得病理标本㊂目前研究表明,在恶性胸腔积液中可以检测出E G F R突变[28]㊂直接测序是目前的金标准,但该方法敏感性较低,对于作为非组织标本的癌性胸腔积液检测E G F R突变存在一定的障碍㊂所以研究者尝试应用更敏感的技术检测癌性胸腔积液E G F R突变㊂何臣等[28]应用酶切富集P C R法对30例N S C L C患者胸腔积液游离核酸E G F R基因外显子19缺失和外显子21L858R突变进行分析,30例N S C L C患者中,酶切富集P C R法分别检出E G F R 基因外显子19缺失10例(33.3%),外显子21 L858R突变5例(16.7%),非酶切富集P C R法则仅能分别检出6例(20.0%)和1例(3.3%);2种方法检出率差异有统计学意义(P=0.032),酶切富集P C R法可以有效地检测N S C L C患者胸腔积液游离核酸E G F R基因突变㊂S o h等[29]收集61例N S C L C患者恶性胸腔积液标本,分别用直接测序法㊁非酶切富集P C R㊁酶切㊃711㊃国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2013,V o l.33,N o.2富集P C R及P N A-L N A P C R检测胸水游离核酸E G F R基因突变㊂结果显示,使用酶切富集P C R显著高于其他如直接测序法等检测胸水游离核酸E G F R基因突变㊂K i m u r a等[30]研究者收集了24例N S C L C患者恶性胸腔积液标本,分别用直接测序法和A R M S检测胸水游离核酸E G F R基因突变㊂他们的研究结果显示,一共检测出8例E G F R基因突变,其中3例用2种方法都可以检测出E G F R基因突变,另外的5例用A R M S检测出E G F R基因突变,A R M S 法比直接测序法更敏感㊂丁丽等[31]收集23例晚期N S C L C患者恶性胸腔积液,经反复离心后取沉淀细胞行石蜡包埋,巢式P C R法扩增外显子19㊁20㊁21,取扩增片段行D N A 测序分析㊂结果显示23例中检测出8例E G F R突变㊂4例是外显子19突变,2例是外显子21突变,2例是复合突变㊂其中7例突变患者服用吉非替尼治疗,中位无进展生存时间达到9.5个月㊂胸腔积液是晚期N S C L C容易获得的细胞标本,近年来也有不少的研究从晚期N S C L C胸腔积液提取肿瘤细胞行E G F R突变检测㊂一般都要收集尽量多的胸腔积液,反复离心后收集胸腔积液中的肿瘤细胞制作成蜡块,切片后采用敏感的检测方法行E G F R基因突变检测确保检测结果的可信性㊂2.4细针穿刺细胞学标本检测E G F R突变在临床中细针穿刺细胞学常规用于诊断肺癌㊂细针穿刺主要包括经支气管针吸活检术(T B N A)㊁超声内镜引导下经支气管针吸活检术(E B U S-T B N A)和经皮细针肺穿刺㊂T B N A及E B U S-T B N A不但可以确定病理类型,还可以行T NM分期㊂这是T B N A及E B U S-T B N A的优势所在㊂目前有国外报道用T B N A及E B U S-T B N A检测E G F R突变,国内暂时未见相关文献报道㊂在单一用T B N A或者E B U S-T B N A检查就可以行病理诊断㊁T NM分期及分子标志物分析,避免了更多的有创侵入检查,降低了医疗费用及医疗风险,具有良好的临床应用价值㊂关于用T B N A细胞学标本检测N S C L C患者E G E R突变的报道最早是H o r i i k e等[32]发表于2007年‘C h e s t“杂志上㊂该研究收集了经T B N A细胞学确诊为N S C L C患者94例,其中腺癌58例,鳞癌24例,未分型的肺癌12例,分别用直接测序法和A R M S检测E G F R突变㊂结果发现31例发生了突变(33%,女性17例,男性14例)㊂突变类型中,腺癌23例,鳞癌4例,其他类型4例㊂用直接测序法检测出13例突变(突变率14%),用A R M S检测出27例突变(突变率29%)㊂研究结论表明A R M S比直接测序法更敏感,更适合应用于T B N A细胞学标本检测N S C L C患者E G E R突变㊂S m i t h等[33]报道11例晚期N S C L C细针穿刺细胞学涂片标本应用实时P C R及H R M检测E G F R突变,结果显示所有的细胞学标本都可以D N A扩增后行P C R及H R M检测E G F R突变,3例肺腺癌患者外显子19(L747-P753i n s S)发生了突变,细针穿刺细胞学涂片标本可以行E G F R突变检测㊂F a s s i n a等[34]研究者收集了77例经皮细针肺穿刺N S C L C细胞学标本检测EG F R及K R A S突变情况,他们采用的是H R M㊂结果9例(11.7%) K R A S外显子2发生了突变,2例E G F R外显子21发生了突变㊂H R M是一种快速的㊁相对便宜的㊁可靠的可以用来检测小标本甚至是细胞学标本分子生物标志物的技术㊂B r u n o等[35]报道了经纤维支气管镜取细胞学标本检测N SC L CE G F R突变情况,包括T B N A㊁毛刷及肺泡灌洗㊂他们一共收集了50例N S C L C患者的细胞学标本及手术组织标本,用直接测序法检测E G F R突变情况,比较其突变率㊂结果显示5例患者的细胞学标本及组织学标本都发生了突变,各自的突变率为10%,组织学标本及细胞学标本检测E G F R突变无差异㊂近年来E B U S-T B N A应用越来越广,关于这项技术取标本检测E G F R的报道也逐渐增多㊂这种技术可以取得组织学标本,部分是细胞学标本㊂根据2007年N a k a j i m a等[36]发表在‘C h e s t“的文献报道,他们用E B U S-T B N A一共收集了48例N S C L C 患者的肿大纵隔淋巴结及肺门肿物穿刺组织标本,部分为组织学标本,部分为细胞学标本,用直接测序法检测E G F R突变,发现有43例可以进行突变分析,其中11例(25.6%)发生了E G F R突变㊂1例是外显子19突变,10例是外显子21突变,1例外显子19和21都发生了突变㊂G a r c i a-O l i vé等[37]发表了E B U S-T B N A取材检测N S C L C患者E G F R基因突变的类似报道㊂3展望分子靶向药物治疗显得越来越重要,是继手术㊁放疗㊁化疗后又一重要的治疗肺癌手段㊂2011年N C C N指南建议对E G F R突变的N S C L C患者一线予E G F R-T K I治疗㊂治疗前行E G F R突变检测,可以避免盲目治疗带来的不良反应和昂贵费用㊂所以㊃811㊃国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2013,V o l.33,N o.2治疗肺癌前检测患者E G F R突变状态很有必要㊂在不能取得组织学标本的肺癌患者中可以考虑用细胞学标本(外周血㊁胸腔积液㊁细针穿刺标本)检测E G F R突变㊂用细胞学标本检测E G F R突变要注意以下几个问题:①获得更多的肿瘤细胞,提取更多的D N A;②选用更敏感的检测方法,如H R M㊁A R M S㊁突变体富集P C R㊁实时P C R㊁基因芯片技术等都可以检测微量的E G F R突变基因㊂在这几种方法中,基于微球的液相芯片技术作为一个新的高通量检测平台,能够在一个反应中同时检测样本中多个样本指标,所需要的样本量少,能够定性和定量诊断,具有较高的敏感性和特异性㊂但因其检测成本较昂贵等问题,目前尚未广泛应用[38-39]㊂参考文献[1]S a s a k iH,E n d oK,K o n i s h iA,e t a l.E G F R M u t a t i o ns t a t u si nJ a p a n e s el u n g c a n c e r p a t i e n t s:g e n o t y p i n g a n a l y s i su s i n gL i g h t C y c l e r.C l i nC a n c e rR e s,2005,11:2924-2929.[2]S c h i l l e r J H,H a r r i n g t o nD,B e l a n iC P,e ta l.C o m p a r i s o no ff o u r c h e m o t h e r a p y r eg i m e n s f o r a d v a n c e dn o n-s m a l l-c e l l l u n gc a n c e r.NE n g l JM e d,2002,346:92-98.[3] L y n c hT J,B e l lDW,S o r d e l l aR,e t a l.A c t i v a t i n g m u t a t i o n si n t h e e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r u n d e r l y i n gr e s p o n s i v e n e s so fn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e rt o g e f i t i n i b.NE n g l JM e d,2004,350:2129-2139.[4] W u M,Z h a o J,S o n g S W,e t a l.E G F R m u t a t i o n s a r ea s s o c i a t e dw i t h p r o g n o s i sb u t n o tw i t h t h e r e s p o n s e t o f r o n t-l i n e c h e m o t h e r a p y i n t h eC h i n e s e p a t i e n t sw i t h a d v a n c e d n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r.L u n g C a n c e r,2010,67:343-347. [5]潘峰,姜丽岩.非小细胞肺癌靶向治疗的最新进展.中国临床医学,2011,18:892-896.[6]周彩存,周崧雯,潘虹,等.T a q M a n-M G B探针实时荧光聚合酶链反应快速检测非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变.中华肿瘤杂志,2007,29:119-123.[7] H y n e s N E,L a n e H A.E R B B r e c e p t o r s a n d c a n c e r:t h ec o m p l e x i t y o f t a r g e t e di n h i b i t o r s.N a tR e vC a n c e r,2005,5:341-354.[8]J o r i s s e nR N,W a l k e rF,P o u l i o tN,e ta l.E p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r:m e c h a n i s m so f a c t i v a t i o na n ds ig n a l l i n g.E x pC e l lR e s,2003,284:31-53.[9]S h i g e m a t s uH,G a z d a rA F.S o m a t i c m u t a t i o n so fe p i d e r m a lg r o w t h f a c t o r r e c e p t o r s i g n a l i n gp a t h w a y i n l u n g c a n c e r s.I n tJC a n c e r,2006,118:257-262.[10] P a o W,M i l l e r V,Z a k o w s k i M,e ta l.E G Fr e c e p t o r g e n em u t a t i o n s a r e c o mm o n i n l u n g c a n c e r s f r o m"n e v e r s m o k e r s"a n d a r e a s s o c i a t e dw i t hs e n s i t i v i t y o f t u m o r s t o g e f i t i n i ba n de r l o t i n i b.P r o cN a t lA c a dS c iUSA,2004,101:13306-13311.[11]潘振奎,张力,张星,等.中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体突变的研究.癌症,2005,24:919-923.[12] T o k u m o M,T o y o o k a S,K i u r a K,e ta l.T h er e l a t i o n s h i pb e t w e e n e p i d e r m a l g r o w t h f ac t o r r e c e p t o r m u t a t i o n s a n dc l i n i c o p a t h o l o g i c f e a t u r e s i nn o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r s.C l i nC a n c e rR e s,2005,11:1167-1173.[13] K i m E S,H i r s hV,M o kT,e t a l.G e f i t i n i b v e r s u s d o c e t a x e l i np r e v i o u s l y t r e a t e d n o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r(I N T E R E S T):ar a n d o m i s e d p h a s eⅢt r i a l.L a n c e t,2008,372:1809-1818.[14] N a k a m u r a H,M o c h i z u k i A,S h i n m y o T,e t a l.I mm u n o h i s t o c h e m i c a l d e t e c t i o no fm u t a t e d e p i d e r m a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o r si n p u l m o n a r y a d e n o c a r c i n o m a.A n t i c a n c e rR e s,2010,30:5233-5237.[15] N i h oS,K u b o t a K,G o t o K,e ta l.F i r s t-l i n es i n g l ea g e n tt r e a t m e n tw i t h g e f i t i n i b i n p a t i e n t sw i t ha d v a n c e dn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r:a p h a s eⅡs t ud y.JC l i nO n c o l,2006,24:64-69.[16] R i e l y G J,P a o W,P h a m D,e t a l.C l i n i c a l c o u r s eo f p a t i e n t sw i t hn o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r a n de p i d e r m a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o r e x o n19a n d e x o n21m u t a t i o n s t r e a t e dw i t h g e f i t i n i bo r e r l o t i n i b.C l i nC a n c e rR e s,2006,12(3P t1):839-844.[17] E n g e l m a n J A,Z e j n u l l a h u K,M i t s u d o m i T,e t a l.M E Ta m p l i f i c a t i o n l e a d st o g e f i t i n i br e s i s t a n c ei nl u n g c a n c e rb ya c t i v a t i n g E R B B3s i g n a l i n g.S c i e n c e,2007,316:1039-1043.[18] B e a nJ,B r e n n a nC,S h i h J Y,e t a l.M E Ta m p l i f i c a t i o no c c u r sw i t ho r w i t h o u t T790M m u t a t i o n si n E G F R m u t a n tl u n gt u m o r sw i t ha c q u i r e d r e s i s t a n c e t o g e f i t i n i bo r e r l o t i n i b.P r o cN a t lA c a dS c iUSA,2007,104:20932-20937.[19] Y a t a b eY,H i d aT,H o r i oY,e t a l.Ar a p i d,s e n s i t i v e a s s a y t od e t e c tE G F R m u t a t i o n i ns m a l lb i o p s y s p e c i m e n s f r o ml u n gc a n c e r.JM o lD i a g n,2006,8:335-341.[20] O h n i s h i H,O h t s u k a K,O o i d e A,e t a l.A s i m p l e a n ds e n s i t i v e m e t h o df o rd e t e c t i n g m a j o r m u t a t i o n s w i t h i nt h et y r o s i n e k i n a s e d o m a i n o f t h e e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o rr e c e p t o r g e n ei n n o n-s m a l l-c e l ll u n g c a r c i n o m a.D i a g n M o lP a t h o l,2006,15:101-108.[21]M a r c h e t t iA,M a r t e l l aC,F e l i c i o n i L,e t a l.E G F R m u t a t i o n si nn o n-s m a l l-c e l ll u n g c a n c e r:a n a l y s i so fal a r g es e r i e so fc a s e s a n dde v e l o p m e n to far a p i da n ds e n s i t i v e m e t h o df o rd i a g n o s t i c s c re e n i n g w i t h p o t e n t i a l i m p l i c a t i o n s o np h a r m a c o l o g i c t r e a t m e n t.JC l i nO n c o l,2005,23:857-865.[22] Z h o uC,N i J,Z h a o Y,e ta l.R a p i dd e t e c t i o no fe p i d e r m a lg r o w t hf a c t o r r e c e p t o r m u t a t i o n si n n o n-s m a l l c e l ll u n gc a n c e r u s i n g r e a l-t i m e p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n w i t hT a q M a n-M G B p r o b e s.C a n c e r J,2006,12:33-39. [23] A b d e l S a l a mI,G a b a l l a H E,A b d e lW a h a b N.S e r u ml e v e l so f e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r a n d H E R-2n e u i nn o ns m a l l-c e l l l u n g c a n c e r:p r o g n o s t i c c o r r e l a t i o n.M e dO n c o l,2009,26:161-166.[24] R o s e l lR,M o r a nT,Q u e r a l t C,e t a l.S c r e e n i n g f o r e p i d e r m a lg r o w t hf a c t o rr e c e p t o r m u t a t i o n si nl u n g c a n c e r.N E n g lJM e d,2009,361:958-967.[25] H eC,L i u M,Z h o uC,e t a l.D e t e c t i o no f e p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o rm u t a t i o n s i n p l a s m ab y m u t a n t-e n r i c h e dP C Ra s s a y f o r p r e d i c t i o no ft h er e s p o n s et o g e f i t i n i bi n p a t i e n t sw i t hn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r.I n t J C a n c e r,2009,125:2393-2399.㊃911㊃国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2013,V o l.33,N o.2[26]何臣,刘明,徐军.酶切富集P C R法在非小细胞肺癌患者E GF R基因突变检测中的应用.临床肺科杂志,2011,16:1734-1735.[27] Z h a n g X,Z h a oY,W a n g M,e t a l.D e t e c t i o na n dc o m p a r i s o no f e p i d e r m a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o r m u t a t i o n si nc e l l sa n df l u i do f m a l ig n a n t p l e u r a le f f u s i o ni n n o n-s m a l lc e l ll u n gc a n c e r.L u n g C a n c e r,2008,60:175-182.[28]何臣,刘明,徐军.应用酶切富集P C R法检测非小细胞肺癌患者胸腔积液表皮生长因子受体基因突变.中国呼吸与危重监护杂志,2009,8:446-450.[29] S o hJ,T o y o o k a S,A o e K,e t a l.U s e f u l n e s s o f E G F Rm u t a t i o n s c r e e n i n g i n p l e u r a lf l u i dt o p r e d i c tt h ec l i n i c a lo u t c o m e o f g e f i t i n i bt r e a t e d p a t i e n t sw i t hl u n g c a n c e r.I n tJC a n c e r,2006,119:2353-2358.[30] K i m u r a H,F u j i w a r a Y,S o n e T,e t a l.H i g h s e n s i t i v i t yd e t e c t i o no fe p i d e r m a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o r m u t a t i o n si nt h e p l e u r a le f f u s i o no fn o n-s m a l lc e l l l u n g c a n c e r p a t i e n t s.C a n c e r S c i,2006,97:642-648.[31]丁丽,张萍,武晓楠,等.非小细胞肺癌患者胸腔积液肿瘤细胞E G F R基因突变检测及其在治疗中的价值.河北医科大学学报,2011,32:1-4.[32] H o r i i k e A,K i m u r a H,N i s h i o K,e t a l.D e t e c t i o n o fe p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o rm u t a t i o ni nt r a n s b r o n c h i a ln e e d l e a s p i r a t e so fn o n-s m a l lc e l l l u n g c a n c e r.C h e s t,2007, 131:1628-1634.[33] S m i t hG D,C h a d w i c kB E,W i l l m o r e-P a y n eC,e t a l.D e t e c t i o no f e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r g e n e m u t a t i o n s i nc y t o l o g y s p e c i m e n sf r o m p a t i e n t s w i t h n o n-s m a l lc e l ll u n gc a n c e ru t i l i s i n g h i g h-r e s o l u t i o n m e l t i n g a m p l i c o na n a l y s i s.JC l i nP a t h o l,2008,61:487-493.[34] F a s s i n aA,G a z z i e r o A,Z a r d o D,e ta l.D e t e c t i o no fE G F Ra n dK R A S m u t a t i o n so nt r a n s-t h o r a c i cn e e d l ea s p i r a t i o no fl u n g n o d u l e s b y h i g h r e s o l u t i o n m e l t i n g a n a l y s i s.J C l i nP a t h o l,2009,62:1096-1102.[35] B r u n oP,M a r i o t t a S,R i c c i A,e ta l.R e l i a b i l i t y o fd i r e c ts e q u e n c i n g o f E G F R:c o m p a r i s o n b e t w e e n c y t o l o g i c a la n dh i s t o l o g i c a l s a m p l e s f r o mt h es a m e p a t i e n t.A n t i c a n c e rR e s,2011,31:4207-4210.[36] N a k a j i m aT,Y a s u f u k u K,S u z u k i M,e ta l.A s s e s s m e n to fe p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o rm u t a t i o nb y e n d o b r o n c h i a lu l t r a s o u n d-g u i d e d t r a n s b r o n c h i a l n e e d l e a s p i r a t i o n.C h e s t, 2007,132:597-602.[37] G a r c i a-O l i véI,M o n sóE,A n d r e o F,e ta l.E n d o b r o n c h i a lu l t r a s o u n d-g u i d e d t r a n s b r o n c h i a l n e e d l e a s p i r a t i o n f o ri d e n t i f y i n g E G F Rm u t a t i o n s.E u r R e s p i r J,2010,35:391-395.[38]汪栋,叶玉坤,苏长青,等.液相芯片技术检测非小细胞肺癌多基因突变.中华医学杂志,2009,89:3393-3396. [39] D e h q a n z a d aZ A,S t o r r e rC E,H u e m a n M T,e ta l.A s s e s s i n gs e r u mc y t o k i n e p r o f i l e s i nb r e a s tc a n c e r p a t i e n t sr e c e i v i n g aH E R2/n e uv a c c i n eu s i n g L u m i n e xt e c h n o l o g y.O n c o lR e p,2007,17:687-694.(收稿日期:2012-07-18﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏)㊃简讯㊃C O P D综合评估电脑软件已经可以下载自从2011年年底G O L D颁布C O P D全球策略后,国内呼吸内科医师反映C O P D综合评估复杂,临床上难以应用㊂经过与加拿大呼吸内科医师座谈,了解到美国㊁加拿大呼吸内科医师已经在诊疗患者时,普遍应用 C O P D综合评估电脑软件进行临床评估㊂此评估软件存放于个人的苹果i P a d或i P h o n e内,应用很方便㊂从G O L D网站上看到,自12月16日起C O P D综合评估软件已经可以下载到i P a d或i P h o n e内应用㊂软件包括:C O P D评估测试(C A T)㊁呼吸困难问卷(mM R C)㊁肺功能㊁急性加重次数以及C O P D综合评估㊂测试完毕自动得出评估结果(A,B,C,D),并且给出治疗建议(首选㊁第二选择和备选),以及非药物治疗措施㊂软件内还存有2011年G O L D颁布C O P D全球策略㊂软件容易操作,界面友好,全部完成综合评估只需要3~4分钟㊂如果需要下载该软件(英文),个人需要配置苹果i P a d或i P h o n e,在A p p S t o r e有多于40元人民币的款项,并且了解i T u n e的应用㊂具体操作请登陆G O L D网站(w w w.g o l d c o p d.c o m)㊂(蔡柏蔷)㊃021㊃国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2013,V o l.33,N o.2。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。

本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。

通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。

本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。

接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。

在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。

我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。

通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。

二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。

根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。

可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。

这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。

不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。

非小细胞肺癌中microRNAs与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展

中国肺癌杂志2014年12月第17卷第12期Chin J Lung Cancer, December 2014, Vol.17, No.12·860··综述·非小细胞肺癌中microRNAs 与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展段晓阳史健【摘要】近年来，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）靶向治疗中，尤其是伴有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR ）基因突变的患者，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI ）越来越多地进入到临床治疗，但EGFR-TKI 耐药的产生不仅影响药物敏感性，甚至出现疾病进展，成为制约其疗效的主要瓶颈。

微小RNA （microRNAs, miRNAs ）是一种非编码蛋白的RNA ，参与转录后水平基因的表达调控，最近研究发现，miRNAs 参与了EGFR-TKIs 耐药，影响肿瘤细胞对吉非替尼的敏感性。

本文就NSCLC 中miRNAs 与EGFR-TKIs 继发性耐药之间的相关性研究进展做简要的综述。

【关键词】肺肿瘤；MicroRNAs ；EGFR-TKIs ；继发性耐药Advance in MicroRNAs and EGFR-TKIs Secondary Resistance Researchin Non-small Cell Lung CancerXiaoyang DUAN 1, Jian SHI21Graduate Student of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China; 2Department of Medical Oncology,Hebei Province Cancer Hospital, Shijiazhuang 050000, ChinaCorresponding author: Jian SHI, E-mail: shijian6668@【Abstract 】 In recent years, in non-small cell lung cancer (NSCLC) targeted therapy, especially in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR ) mutations, EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKI) more and more come into the clinical treatment, but EGFR-TKI resistance not only influence the drug sensitivity, appear even disease progression, become the main bottleneck of its curative effect. MicroRNAs (miRNAs) is a non coding RNA and protein involved in regulating gene expression in the transcription level. Recent studies found that miRNAs involved in EGFR-TKIs resistance, which affect the sensitivity of tumor cells to treatment. In this paper, we reviewed briefly advance in miRNAs and EGFR-TKIs secondary resis-tance research in NSCLC.【Key words 】 Lung neoplasms; MicroRNAs; EGFR-TKIs; Secondary resistanceDOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.12.07作者单位：050000 石家庄，河北医科大学（段晓阳）；050000 石家庄，河北医科大学第四医院肿瘤内科（史健）（通讯作者：史健，E-mail: shijian6668@ ）近几年，肺癌在发达及发展中国家的发病率逐年增高，即使在发达国家，5年相对生存率也仅为16%[1]。

【原创】2018版《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》培训试题及答案

2018版《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》培训试题及答案2018.10姓名：成绩：一、单选题（每题4分，共20分）1、特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳根据，依次是：。

（A）A、其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南B、国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南，其他国家或地区药品说明书中已注明的用法C、国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南，其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南D、国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南，其他国家或地区药品说明书中已注明的用法2、适应症为EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的药物不包括：。

（B）A、盐酸厄洛替尼片B、甲磺酸奥希替尼片C、吉非替尼片D、盐酸埃克替尼片3、属于靶向多种受体酪氨酸激酶抑制剂的药物是：。

（B）A、吉非替尼B、索拉非尼C、拉帕替尼D、厄洛替尼4、同时作用HER2 和EGFR 两个靶点的药物是：。

（A）A、拉帕替尼B、贝伐珠单抗C、吉非替尼D、帕尼单抗5、治疗乳腺癌的靶向药物赫赛汀(曲妥珠单抗)，其作用靶点是：（C）A、CD20B、EGFRC、HER-2D、VEGFRE、CD22二、多选题（每题4分，共20分）1、制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则的目的是：。

（ABCD）A、规范新型抗肿瘤药物临床应用B、提高肿瘤合理用药水平C、保障医疗质量和医疗安全D、维护肿瘤患者健康权益2、从事病理组织学和分子病理学诊断的科室，应当具备以下条件：（ABCD）A、检测项目涵盖病理形态学诊断、免疫组化（IHC）、RT-PCR、FISH等，有条件的可开展高通量基因测序；配备相应设备及专业技术人员；B、制定细胞或组织病理学诊断各环节的质量控制流程规范；C、使用国家药品监督管理局批准的仪器设备和诊断试剂；D、加强临床实验室室内质量控制，定期参加国家或省级临床检验中心组织的室间质量评价；3、用于治疗乳腺癌的靶向药物包括：。

vegf抑制剂在肺癌治疗中的疗效与安全性评价

V EG F 抑制剂在肺癌治疗中l 嚣嚣：：鬻黼的疗效与安全性评价≯黼粘船鲥舯5BI ．VEG F 和VEGFR 为触自≈。

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HER2EGFRVEGFR在胃印戒细胞癌中的表达及其临床意义

HER2EGFRVEGFR在胃印戒细胞癌中的表达及其临床意义1. 引言1.1 胃印戒细胞癌简介胃印戒细胞癌是一种罕见但恶性的胃癌亚型，其特点是肿瘤细胞内含有大量的黏液，形成印迹状细胞。

这类肿瘤通常发生在胃黏膜表层，但也可以侵犯深层组织。

胃印戒细胞癌的发病率相对较低，但其恶性程度较高，易于产生远处转移和复发。

临床表现多样，常见症状包括消化道出血、腹痛、体重减轻等。

诊断通常需要通过胃镜检查并进行病理学检查来确认。

胃印戒细胞癌的治疗方案主要包括手术切除、放疗和化疗等综合治疗手段。

传统治疗方法对于晚期胃印戒细胞癌的疗效并不理想，因此急需寻找新的治疗策略。

近年来，一些研究表明HER2、EGFR和VEGFR等生长因子受体在胃印戒细胞癌的发生和发展中起着重要作用，可能成为新的靶向治疗策略的研究方向。

深入了解这些生长因子受体在胃印戒细胞癌中的表达及临床意义对于指导靶向治疗策略的制定具有重要意义。

1.2 HER2、EGFR、VEGFR的作用及在胃印戒细胞癌中的表达HER2、EGFR和VEGFR是三种与胃印戒细胞癌密切相关的重要分子。

HER2是一种酪氨酸激酶受体，EGFR是表皮生长因子受体，VEGFR是血管内皮生长因子受体。

它们在正常细胞中调控细胞生长、增殖和存活，但在胃印戒细胞癌中常出现异常表达和活化。

在胃印戒细胞癌中，HER2的过表达与肿瘤的侵袭性和预后密切相关。

EGFR的异常表达则与肿瘤的生长、转移和耐药性有关。

VEGFR 的过度活化则可促进肿瘤的血管生成和转移。

这些分子的异常表达不仅影响肿瘤细胞的自身特性，还影响了肿瘤的耐药性和预后。

研究表明，HER2、EGFR和VEGFR的联合表达会对胃印戒细胞癌的发展产生协同作用，加重肿瘤的侵袭性、转移性和耐药性。

对这些分子在胃印戒细胞癌中的表达及其相互关系进行深入研究，对于有效地预测患者的预后、指导治疗策略具有重要意义。

【2000字完】1.3 研究目的胃印戒细胞癌是一种罕见但具有高度侵袭性和恶性程度的胃癌亚型。

非小细胞肺癌中血管内皮生长因子(VEGF)表达与灌注增强CT首过期峰值(PH)相关性研究

非小细胞肺癌中血管内皮生长因子（VEGF）表达与灌注增强CT首过期峰值（PH）相关性研究【摘要】目的本研究通过CT灌注成像技术，探讨良恶性肺部病变血流灌注首过期峰值（PH）的差别，应用免疫组织化学方法检测肺标本中VEGF的表达水平，探讨其与首过期峰值（PH）相关性。

材料与方法对32例非小细胞肺癌，25例良性病变进行灌注CT扫描，记录首过期峰值（PH）；应用免疫组织化学方法（LSAB）检测组织标本中VEGF的表达水平，分析与灌注CT首过期峰值的相关性。

结果（1）肺恶性病变首过时间峰值显著高于肺良性病变首过时间峰值。

当初峰值诊断肺良恶性病变的界值点取值为15HU，鉴别肺恶性病变的敏感度为75％，特异度为88％，准确率80.1％，阳性预测值为88％，阴性预测值为73.3％；（3）肺癌组织VEGF表达水平与灌注增强CT初峰值存在显著正相关性；结论（1）肺部灌注CT首过时间峰值有助于肺部良恶性肿瘤的鉴别诊断；（2）灌注增强首过时间PH值可以推测肿瘤VEGF表达水平和新生血管分布特征【关键词】非小细胞肺癌血管内皮生长因子；微血管密度灌注CT肿瘤生长和发展依赖于血管的形成。

血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤间质形成和新血管形式中起关键作用，与肿瘤侵润，转移和预后有关，和肿瘤微循环形成密切相关[1]。

肿瘤的CT 增强程度反映了瘤内血管密度及血流变化 [2]本研究采用可重复实施的影像学检查，结合LSAB法检测肿瘤组织VEGF表达水平，探讨增强CT峰值与VEGF相关性，判断肿瘤微循环状况，以满足良、恶性肿瘤鉴别诊断、疗效评估、判断预后等临床需要。

1资料与方法1.1临床资料收集2011年3月至2014年3月在住院需行手术治疗，并行CT检查的周围型非小细胞肺癌患者32例及肺良性病变患者25例。

其中腺癌20例，鳞癌12例，共32例，男22例，女10例，年龄24-70岁，平均年龄56.03±9.46岁，良性病变25例，其中结核11例，炎性假瘤5例，错构瘤5例，纤维瘤1例，慢性机化性肺炎3例，男19例，女6例，年龄36-58岁，平均年龄48.2±10.7岁。

EGFR、VEGF和HER-2在大肠癌中的表达及其临床意义

ｃｌｅｔｌｃｎｃｒ．ＭｅｈｏｓＩｏｏｒｃａａｅｓｔｄｍｍｕｈｉｔｃｍｉｔｙｗａｓｄｔｅｔｔｘｐｒｓｉｎｏｎｏｓｏｈｅｓｒｓｕｅｏｔｓｈｅｅｅｓｏｆＥＧＦＲ，ＶＥＧＦｎａｄＨＥＲ一ｎ９ａｅｆｃｌｅｔｌｃｎｃｒＴｈｅｒｌｔｏｈｉｔｅｔｘｐｒｓｉｎａｄｃｉｃｐａｈｏｏｃ１ｌａ２ｉ９ｃｓｓｏｏｏｒｃａａｅ．ｅａｉｎｓｐｂｅｗｅｎｉｓｅｅｓｏｎｌｎｉ０ｔｌｇｉａｅ — ｔｒｓｗｅｅａｌｅｕｅｒｎａｙｄ．ＲｅｕｔＴｈｅｐｏｉｉｅｒｔｆＥＧＦＲ，ＶＥＧＦｎｄＨＥＲ一ｎ９ａｅｆｃｌｅｔｌａｃｒｓｌｓｓｔｖａｅｏａ２ｉ９ｃｓｓｏｏｏｒｃａｎｅｃ
第３５卷第６期
２１０２年６月
新疆医科大学学报
ＪｕｎｌｆＸｉｊａｇＭｅｉａｉｅｓｔｏｒａｏｎｎｄｃｌｉＵｎｖｒｉｙ
Ｖｏｌ３５Ｎｏ．Ｉ６
Ｊｎ２１ｕ．０２
ＥＦＶＧＧＲ、ＥＦ和ＨＲ２在大肠癌中的表达Ｅ一及其临床意义
ｉ７６（７９）６７（６９）ｎ９６（９９）ｅｐｃｉｅｙｓ５．５／９，６．６／９ａｄ５．５／９，ｒｓｅｔｌ．ＴｈｘｒｓｉｎｏＧＦｖｅｅｐｅｓｏｆＥＲ，ＶＥＧＦ，

中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家共识(2016版)

四、ＥＧＦＲ基因突变检测常用方法１．最佳的ＤＮＡ提取方法：ＤＮＡ的提取必须使用经中国食品药品监督管理总局（ＣＦＤＡ）批准上市的提取试剂盒。当组织样本较少时，推荐使用简单的吸附柱提取法；当组织比较多时，可以采用针对甲醛固定石蜡包埋组织的ＤＮＡ提取法。血液样本ｃｔＤＮＡ提取推荐使用经ＣＦＤＡ批准的血液专用ｃｔＤＮＡ提取试剂盒。２．ＤＮＡ的质量控制：ＤＮＡ模板的浓度和质量直接影响检测的结果。为了提高检测成功率，建议对提取的ＤＮＡ模板进行质量检测，以确定其符合一定的质量标准。ＤＮＡ标本不符合质量检测标准的，原则上不继续进行基因突变检测，特殊情况（如患者无其他可用标本）时可继续开展检测。如果标准的ＥＧＦＲ基因突变检测结果是阳性的，该结果可以报告给临床医师；如果ＥＧＦＲ基因突变检测的结果是阴性的，应报告为“未检测到突变” 并备注由于标本的质量不达标不能排除突变的可能性，建议重新取样检测。３．ＥＧＦＲ基因突变检测技术：目前有很多ＥＧＦＲ基因突变检测的方法，包括直接测序法、基于即时（ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ）ＰＣＲ基础上的方法［如突变扩增阻滞系统（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｔａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ，ＡＲＭＳ）］、片段长度分析、变性高效液相色谱技术等。这些方法各有优势和劣势，不管使用何种检测方法，均应包括以下敏感及耐药突变。目前指南推荐的ＥＧＦＲ敏感突变包括外显子１９缺失突变（１９ｄｅｌ）和外显子２１点突变（Ｌ８５８Ｒ），以及双突变（１９ｄｅｌ／Ｌ８５８Ｒ，Ｔ７９０Ｍ／１９ｄｅｌ，Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）和一些罕见突变（Ｇ７１９Ｘ，Ｌ８６１Ｑ，Ｓ７６８Ｉ）；另外还应包括两个耐药突变，外显子２０插入突变（２０ｉｎｓ）和外显子２０点突变（Ｔ７９０Ｍ），近９０％的ＥＧＦＲ基因突变是１９外显子缺失突变（１９ｄｅｌ）和２１外显子点突变（Ｌ８５８Ｒ）。细胞学标本肿瘤细胞数量及血液标本中ｃｔＤＮＡ量一般较少，需应用灵敏度高的检测方法，且血液标本限于在有条件的实验室进行检测。未来灵敏度更高的

EGFR检测在肺癌中的临床意义

EGFR检测在肺癌中的临床意义化疗是最常用于局部转移非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗方法,它可以改善症状、延长生存期,是目前唯一可以控制远处转移的治疗方法,但其缓解率低,几乎所有患者最终将出现新的转移病灶。

因此,人们需要其他治疗手段以弥补化疗的不足。

大多数NSCLC表达表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)及其天然配体。

某些合成药物可以阻断EGFR介导的信号传导,从而抑制肿瘤细胞的生长、抑制肿瘤(HBEGF)、epiregulin(EPR)。

其中前三种仅与EGFR结合,后三种为EGFR与其他的erbB家族受体共同配体。

EGFR与配体结合后的活化过程可分三个步骤:①配体与EGFR结合,使EGFR活化,改变EGFR的三维构象,使EGFR形成同源二聚体或EGFR与erbB家族中的另一成员结合成为异源二聚体;②EGFR的酪氨酸激酶区激活,结合一个ATP分子,二聚体内发生自身磷酸化,使受体酪氨酸残基磷酸化;③分别依次识别SH2蛋白的底物酶,将信号传入细胞内,刺激细胞生长增殖。

EGFR激活后可激活许多的下游信号途径,如Src、PKC、PLC2r、*****T、ras2raf2MEK2erk/MAPK、*****C2IKK等。

研究较明确的主要有两条途径:一条是ras2raf2MEK2erk/MAPK途径;另一条是*****C2IKK途径。

EGFR信号细胞生命周期的延长、抑制肿瘤对周围组织的侵入、促进肿瘤细胞的凋亡。

这使得针对EGFR的靶向治疗在肺癌中应用成为可能。

因此,针对EGFR的靶向治疗是目前人们研究的热点之一。

EGFR属于表皮生长因子家族(erbB家族),该家族包传导的具体机制尚不明确,但已发现如下特点:①有多种信号路径的参与;②一种信号路径可以产生多种生物学反应;③有多种生物学和生物物理学信号参与调节EGFR激活后的反应;④EGFR的信号传导受时间和空间的影响。

HER2EGFRVEGFR在胃印戒细胞癌中的表达及其临床意义

HER2EGFRVEGFR在胃印戒细胞癌中的表达及其临床意义【摘要】摘要：胃印戒细胞癌是一种凶险的恶性肿瘤，常见于胃黏膜表面的印戒细胞。

在该癌症中，HER2、EGFR和VEGFR等信号通路分子的异常表达常常导致肿瘤的恶性转化和侵袭。

本文以HER2、EGFR和VEGFR在胃印戒细胞癌中的表达及其临床意义为主题，探讨了这些信号通路分子在胃印戒细胞癌中的联合表达、临床意义、治疗策略、预后评估及研究进展。

进一步讨论了这些信号通路在胃印戒细胞癌中的潜在应用及未来研究的方向。

通过本文的研究，有望为胃印戒细胞癌的治疗和预后评估提供新的思路和方法。

【关键词】胃印戒细胞癌、HER2、EGFR、VEGFR、表达、临床意义、联合表达、治疗策略、预后评估、研究进展、潜在应用、未来研究、总结1. 引言1.1 胃印戒细胞癌简介胃印戒细胞癌是一种罕见但恶性的胃癌亚型，其来源于胃黏膜的黏液分泌细胞。

这种癌症通常表现为腺癌样病理特征，但其细胞内富含黏液囊泡，呈现出明显的印戒细胞样特征，故得名。

胃印戒细胞癌属于胃腺癌的一种亚型，病理变异性较大，临床表现症状各异，诊断和治疗具有一定的难度。

胃印戒细胞癌的发病机制尚不完全清楚，但与遗传因素、饮食习惯、幽门螺杆菌感染等因素密切相关。

近年来的研究发现，HER2、EGFR和VEGFR在胃印戒细胞癌的发生发展中起着重要作用，这些生长因子受体的异常表达与胃印戒细胞癌的发生、进展、预后等密切相关。

进一步探讨HER2、EGFR和VEGFR在胃印戒细胞癌中的表达情况及其临床意义，对于指导临床治疗、评估患者预后，具有重要的意义。

1.2 HER2在胃印戒细胞癌中的表达HER2在胃印戒细胞癌中的表达与肿瘤的临床特征密切相关。

过表达的HER2与肿瘤的大小、深度浸润、淋巴结转移及远处转移等临床病理特征呈正相关。

HER2过表达的胃印戒细胞癌患者通常预后较差，容易发生复发和转移。

对HER2在胃印戒细胞癌中的表达情况进行准确评估，对于制定治疗方案和预后评估具有重要的临床意义。

癌症免疫治疗和靶向治疗的相互作用

癌症免疫治疗和靶向治疗的相互作用【摘要】对癌症治疗的详细情况进行了解之后，可以知道现在我国治疗癌症的方法一般为靶向治疗和免疫治疗两种，免疫治疗方式为刺激患者的免疫反应，靶向治疗为抑制肿瘤生长、调节患者的免疫系统，为了更好的提升患者的临床治疗效果，提出联合免疫治疗和靶向治疗的方式。

本文就癌症免疫治疗和靶向治疗的相互作用进行研究，以期能够提升癌症的治疗效果。

【关键词】肿瘤；靶向治疗；免疫治疗靶向治疗方式能够有效抑制癌细胞的生长，通过阻断肿瘤细胞生存所需的蛋白和通路降低癌细胞的存活率，主要应用于特殊亚群患者，这种治疗方式能够有效消退癌细胞。

但是这种治疗方式也会导致肿瘤出现耐药变异，致使患者病情加重，由此可知，靶向治疗方式能够短时间消退肿瘤，但是持续时间较短，会限制患者的临床治疗。

除此之外，治疗癌症过程中，还会采用免疫治疗方式，这种治疗方式能够延长患者的治疗时间，诱导灭杀肿瘤，并形成肿瘤免疫记忆，这种治疗方式能够提升免疫反应的持久性，将免疫治疗和靶向治疗方式联合在一起能够互相补充，有效的缓解患者的肿瘤，降低患者的耐药性，采用联合治疗方式时，需要对给药剂量、时间、顺序都进行严格的控制，以提升联合治疗的整体毒性特征。

1抗肿瘤免疫反应在对肿瘤患者进行免疫评估时，要做好临床实验工作，对药物进行评估，评估的药物一般为单一药物，评估过程以抗肿瘤免疫为靶点，抗肿瘤反正的产生需要多个免疫过程参与。

在对抗肿瘤反应研究时，发现抗肿瘤反应需要多个免疫过程参与，联合抗肿瘤免疫过程共同治疗，提升抗肿瘤免疫治疗的持久性，对肿瘤造成持久性的破坏。

为了达到预期的抗肿瘤免疫，需要捕获肿瘤抗原，并加工进入相容性复合体，使用癌症细胞接种，分化肿瘤特异性T细胞，应用激活性抗体，以增强癌细胞的共刺激作用，保障抗肿瘤的免疫作用能达到预期要求。

2靶向治疗的免疫调节作用2.1靶向治疗和T细胞分化靶向治疗可以有效调节癌症患者的抗原提呈，应用西妥昔单抗和曲妥珠酪氨酸激酶受体Her-2和EGFR中，在患者的体内形成免疫复合物，以增强肿瘤抗原提的提呈，提升肿瘤特异性细胞的活性，采用联合用药的方式，提高患者抗肿瘤T细胞的免疫功能，抑制肿瘤的生长，增加肿瘤坏死，增强自然杀细胞的活化，保障靶向治疗的临床效果能达到预期目标。

FAIM2在非小细胞肺癌中的表达及临床意义

FAIM2在非小细胞肺癌中的表达及临床意义摘要:目的：检测Fas细胞凋亡抑制分子2(FAIM2)在非小细胞肺癌(NSCLC)患者癌组织和癌旁组织中的表达，分析FAIM2的表达与NSCLC患者临床病理特征的关系，阐明FAIM2表达对NSCLC患者生存的影响以及影响NSCLC患者的生存因素。

方法：收集2018年6月30日-2019年12月31日期间我院病理科的NSCLC癌组织石蜡标本76例和其中62例相应的癌旁组织石蜡标本，以及患者临床病理资料和预后随访信息。

通过免疫组化(IHC)检测FAIM2蛋白在癌组织和癌旁组织中的表达情况，通过统计学方法分析FAIM2的表达与NSCLC患者临床病理特征以及预后的关系，并探讨影响NSCLC患者预后的危险因素。

结果：FAIM2蛋白在NSCLC癌组织中的表达水平高于癌旁肺组织，差异具有统计学意义（P＜0.05）；FAIM2在NSCLC中高表达与远处转移、淋巴结转移、TNM 分期相关，差异具有统计学意义(P＜0.05)；FAIM2高表达的患者较低表达的患者预后水平差，差异有统计学(P＜0.05)；FAIM2蛋白高表达、远处转移、淋巴结转移、TNM分期均为影响NSCLC患者预后的危险因素。

结论：FAIM2与非小细胞肺癌的发生发展密切相关，有望成为非小细胞肺癌的一个新的肿瘤标志物及预后指标。

关键词：非小细胞肺癌；FAIM2；预后；临床意义Expression and clinical significance of FAIM2 in non-small celllung cancerYANG Wen-sheng,HE Shu-shuai,YU Shao-qi,CHEN Biao,SHE Ke-linDepartment of Thoracic Surgery, The Affifiliated ShaoyangHospital,HengyangMedical School, University of SouthChina.shaoyang,hunan,422000,chinaAbstract: Objective The expression of Fas cell apoptosis inhibitor molecule 2(FAIM2) in cancer tissues and adjacent tissues of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) was detected to explore the relationship between FAIM2 expression and clinicopathological characteristics of PATIENTS with NSCLC, and to clarify the influence of FAIM2 expression on the survival of patients with NSCLC and the survival factors of patients with NSCLC.Methods A total of 76 paraffin specimens of NSCLC carcinoma tissues and 62 corresponding paracancer tissues were collected from the Department of Pathology of our hospital from June 30, 2018 to December 31, 2019, as well as clinicopathological data and prognostic follow-up information of the patients. Immunohistochemistry (IHC) was used to detect the expression of FAIM2 protein in cancer and adjacent tissues. The relationship between FAIM2 expression and clinicopathological features and prognosis of NSCLC patients was analyzed by statistical method, and the risk factors affecting prognosis of NSCLC patients were discussed. Results The expression level of FAIM2 protein in NSCLC cancer tissues was higher than that in adjacent lung tissues, and the difference was statistically significant (P < 0.05). The high expression of FAIM2 in NSCLC was correlated with distant metastasis, lymph node metastasis and TNM stage, and the difference wasstatistically significant (P < 0.05). Patients with high FAIM2 expression had worse prognosis than those with low FAIM2 expression, and the difference was statistically significant (P < 0.05). High expression of FAIM2 protein, distant metastasis, lymph node metastasis and TNM stage were all risk factors affecting the prognosis of NSCLC patients.Conclusion FAIM2 is closely related to the occurrence and development of NSCLC and is expected to become a new tumor marker and prognostic indicator of NSCLC.[Key words] NSCLC;FAIM2; prognostic; clinical significance从2020年全球癌症负担数据可见，发病率和死亡率最高的恶性肿瘤仍然是肺癌，并且逐年在增长[1]。

2020执业药师《药学专业知识一》真题及答案(一)

2020执业药师《药学专业知识一》真题及答案【网友版】（一）1：作用于EGFR靶点,属于酪氨酸激酶抑制剂的有A.埃克替尼B.尼洛替尼C.厄洛替尼D.克唑替尼E.奥希替尼参考答案：ACE2：乳剂属于热力学不稳定体系，在放置过程中可能出现的不稳定现象有A.分层B.絮凝C.转相D.合并E.酸败参考答案：ABCDE3：关于标准物质的说法，正确的有A.标准品是指采用理化方法鉴别、检查或含量测定时所用的标准物质B.标准物质是指用于校准设备、评价测量方法、给供试药品赋值或鉴别药品的物质C.标准品与对照品的特性量值均按纯度(%)计D.我国国家药品标准物质有标准品、对照品、对照药材、对照提取物和参考品共五类E.标准物质具有确定的特性量值参考答案：ABCDE4：属于脂质体质量要求的控制项目有A.形态、粒径及其分布B.包封率C.载药量D.稳定性E.磷脂与胆固醇比例参考答案：ABCD5：可用于除去溶剂中热原的方法有A.吸附法B.超滤法C.渗透法D.离子交换法E.凝胶过滤法参考答案：ABCDE6：需用无菌检查法检查的吸入制剂有A.吸入气雾剂B.吸入喷雾剂C.吸入用溶液D.吸入粉雾剂E.吸入混悬液参考答案：BCE7：竞争性拮抗药的特点有A.使激动药的量效曲线平行右移B.与受体的亲和力用pA2表示C.与受体结合亲和力小D.不影响激动药的效能E.内在活性较大参考答案：ABD烷基硫酸钠。

该制剂的主药规格为0.2g,需要进行的特性检查项目是A.不溶性微粒B.崩解时限C.释放度D.含量均匀度E.溶出度参考答案：9：患者,男,70岁,因泌尿道慢性感染就诊,经检测属于革兰阴性菌感染。

其治疗药品处方组分中包括:主药、微晶纤维素(空白丸核)、乳糖、枸橼酸、Eudragit NE30D、Eudragit L3OD-55、滑石粉、PEG6000、十二烷基硫酸钠。

根据处方组分分析,推测该药品的剂型是A.缓释片剂B.缓释小丸C.缓释颗粒D.缓释胶囊E.肠溶小丸参考答案：E烷基硫酸钠。

输尿管癌的预后及其与EGFR、VEGF表达的关系

输尿管癌的预后及其与EGFR、VEGF表达的关系目的调查输尿管癌患者的术后生存及膀胱癌发生情况；探讨输尿管癌中表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）的表达与输尿管癌预后之间的联系，并研究EGFR和VEGF表达的相关性。

方法通过随访获得输尿管癌患者的术后5年生存率及术后发生膀胱癌的情况。

用免疫组织化学法对石蜡包埋的输尿管癌81例标本和非肿瘤尿路上皮（45例）中EGFR和VEGF的表达情况进行回顾性研究，并分析EGFR和VEGF表达与上尿路上皮癌临床分期、病理分级、术后5年生存情况、术后5年内膀胱癌发生情况的相关性，并分析EGFR 与VEGF因素之间的相关性。

结果EGFR、VEGF在输尿管癌中表达的阳性率分别为51%（41/81）、54%（44/81），与非肿瘤组织组相比，具有非常显著性差异（P＜0.001）；本组输尿管癌术后5年生存率分别为48%（39/81），术后5年内膀胱癌发生率为44%（36/81）；EGFR及VEGF的表达与肿瘤临床分期、病理组织学分级、术后5年生存显著相关（P＜0.05），但VEGF的表达与患者术后5年内膀胱癌发生无明显相关（P>0.05）；EGFR的表达与VEGF无明显相关性（r=0.13，P>0.05）。

结论输尿管尿路上皮细胞发生恶变后，其蛋白分子表达也常常发生改变，从而导致了细胞的生物行为异常。

EGFR和VEGF均可作为估计输尿管癌的独立预后因素，综合二者对于预后的判断更有意义。

标签：输尿管癌；免疫组织化学；EGFR；VEGF；预后尿路上皮癌按照其发生部位的不同，可以分为上尿路上皮癌和下尿路上皮癌。

其中，上尿路上皮癌主要包括输尿管癌和肾盂癌；下尿路上皮癌包括膀胱癌和尿道癌。

目前输尿管癌的治疗措施中，根治性肾输尿管全切手术是最有效的治疗手段，切除部位必须包括肾、输尿管及其在膀胱的出口。

由于输尿管癌的发病率相对较低，目前国内关于输尿管癌术后生存率及术后膀胱癌再发的研究比较少，本文希望通过随访的方式获得输尿管癌预后事件的资料。