乳腺癌内科治疗研究新进展

CSCO教育文集2013-09-11分享作者：中国医学科学院肿瘤医院徐兵河王佳玉一、针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗新辅助靶向治疗（一）大量研究证实，通过新辅助治疗获得pCR的患者较未获得pCR者预后更好。

美国食品药品监督局FDA的荟萃分析也显示，pCR与长期生存的相关性在侵袭性较强的乳腺癌亚型（如HER2阳性乳腺癌）中表现更显著。

近年来，已有研究证明，在HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗传统方案中增加曲妥珠单抗可以大幅度提高pCR率将近1倍，并且明显改善预后。

CALGB40601研究1.该研究拟证明Ⅱ、Ⅲ期可手术HER2阳性乳腺癌可以从两种抗HER2靶向药物联合化疗的新辅助治疗中获得更多益处。

CALGB40601研究是一项Ⅲ期临床研究，共入组296例患者，被随机分为3组：TH组118例，紫杉醇联合曲妥珠单抗；THL组116例，紫杉醇联合曲妥珠单抗及拉帕替尼；TL组62例，紫杉醇联合拉帕替尼。

术后，推荐所有患者采用密集AC（阿霉素+环磷酰胺）方案化疗，并完成曲妥珠单抗辅助治疗至1年。

CALGB40601研究是按预期THL组较TH组pCR提高20%来设计的样本量。

随着研究进行，GeparQuinto等研究报道，含拉帕替尼的新辅助治疗未能提高疗效且毒副反应发生率较高。

随即本研究TL组提前终止，研究终点目标集中在TH及THL两组评价。

研究结果显示乳腺原发肿瘤的pCR率分别是：THL为56%，TH为46%，TL为37%。

激素受体阴性亚型患者pCR率在THL组更高（THL为77%，TH为55%，TL为37%）；在激素受体阳性患者中，各亚组pCR相似（THL为42%，TH为39%，TL为31%）。

研究在TH基础上增加L治疗，虽然在数值上获得了较高的pCR，但两组差别并未达到研究设计的统计学意义，抗HER2的双靶向药物新辅助治疗未能像NeoALLTTO和NeoSPHERE 研究一样取得阳性结果。

并且接受拉帕替尼治疗的患者Ⅲ度毒性反应发生率明显较未行拉帕替尼治疗者高。

该研究还发现激素受体阴性患者的pCR比受体阳性患者高。

ACOSOG Z1041 （Alliance）研究2.Z1041研究比较了HER2阳性可手术乳腺癌FEC序贯紫杉醇+曲妥珠单抗方案（FEC → P+T）和紫杉醇+曲妥珠单抗序贯FEC+曲妥珠单抗（P+T → FEC+T）方案的新辅助治疗疗效。

Z1041研究旨在将传统的FEC → P+T方案中曲妥珠单抗的治疗提前，以期提高HER2阳性乳腺癌患者的pCR，并探讨曲妥珠单抗与蒽环类药物合用的安全性。

该研究共入组280例患者，紫杉醇及曲妥珠单抗给药方式均采用每周给药。

研究结果显示主要终点——乳腺原发灶pCR两组无显著差异（55.1%和54.2%，P=0.72）；次要终点——乳腺原发灶及腋窝淋巴结转移灶pCR两组也无显著差异（50.7%和48.6%，P=0.88）。

副反应——中性粒细胞减少、乏力及外周神经毒性的发生率，两组均无显著差异。

Z1041结论指出，在传统的含蒽环和紫杉类方案基础上增加曲妥珠单抗的新辅助治疗，可以获得较高的pCR。

曲妥珠单抗给药的时机对乳腺及腋窝淋巴结病灶的pCR无显著影响，同步给予蒽环类和曲妥珠单抗不能改善pCR。

两组心脏事件均在可接受范围内且无明显差异。

NOAH研究 3.NOAH研究继2010年报告了其中位随访3.2年的生存结果后，在2013年的ASCO会议上又报告了其5.4年的生存随访结果。

NOAH研究是最早证实在化疗基础上增加曲妥珠单抗的新辅助治疗可以显著提高HER2阳性乳腺癌pCR率并且能明显改善获pCR患者预后的国际多中心随机Ⅲ期临床研究。

NOAH研究入组HER2阳性的局部晚期或炎性乳腺癌患者，按1∶1随机分入两组：CT+H组，新辅助化疗联合曲妥珠单抗组，术后序贯曲妥珠单抗；CT组，单纯新辅助化疗组。

研究另设具有可比性的HER2阴性使用相同新辅助化疗方案的99例患者作为平衡对照。

随诊5.4年的结果显示：HER2阳性乳腺癌患者，5年EFS率CT+H组和CT组分别为57.5%和43.3%（P=0.016，HR=0.64），含曲妥珠单抗的新辅助治疗较不含者减低5年复发风险36%；5年OS率两组分别为73.5%和62.9%（HR=0.66，P=0.055）含曲妥珠单抗组的生存优势明显，但尚未达统计学意义。

交互作用分析显示在pCR患者中，用曲妥珠单抗者较未用者降低复发风险71%；在曲妥珠单抗组，获pCR的患者较未获pCR者降低复发风险83%。

两组心脏毒性均较小。

NOAH研究确定初次分析时曲妥珠单抗联合化疗的显著无事件生存（EFS）获益，增加曲妥珠单抗显示了可改善OS的强烈趋势；提示治疗方案和pCR有显著的交互作用（P=0.037）；曲妥珠单抗的EFS获益与pCR显著相关，甚至限定于pCR的患者；经曲妥珠单抗治疗且pCR的患者可获得EFS的显著获益；而未经曲妥珠单抗治疗的患者，pCR 和EFS的关联较小且无统计学意义。

在HER2+乳腺癌的靶向新辅助治疗中，增加曲妥珠单抗可以带来巨大的pCR获益和长期生存获益。

总的来说，NOAH研究的结果支持pCR作为首要研究终点的可行性，认为pCR在HER2靶向药物新辅助治疗未来的临床研究中可以早期提示生存获益。

辅助靶向治疗（二）2012年有两项曲妥珠单抗辅助治疗临床研究公布了8年随访数据，结果均显示靶向治疗有长期获益。

其中NSABP B-31和NCCTG N9831研究的联合分析结果在2012年SABCS会议上报道。

中位随访8.4年的数据显示，曲妥珠单抗联合化疗（AC-T+H）显示减低患者复发风险达40%，减低死亡风险达37%，在所有亚组患者中，联合组均显示了无病生存和总生存的相似获益。

2012年ESMO年会报道了HERA研究中位随访8年的数据，这是目前为止唯一一项研究曲妥珠单抗治疗1年以上的能否进一步提高OS率的全球多中心、随机Ⅲ期临床研究。

结果显示，2年和1年曲妥珠单抗治疗者的DFS及OS相似；且长期随访显示，1年曲妥珠单抗治疗组患者较观察组患者降低复发及死亡风险24%，提示，曲妥珠单抗越早应用，越多获益。

本次ESMO年会报道的另一项法国的Ⅲ期PHARE研究，共入组3384例患者，中位随访42.5个月。

结果显示，与曲妥珠单抗辅助治疗6个月组相比，辅助治疗12个月降低复发风险28%。

该研究预设非劣效界值为1.15，虽然95%可信区间下限值与预设值交叉，但危险比和可信度区间明显倾向于12个月的疗程并未达到非劣性结果。

该结果表明1年曲妥珠单抗辅助治疗仍是HER2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗方案。

晚期乳腺癌的靶向治疗（三）在晚期乳腺癌研究中，2012年ASCO年会公布了COMPLETE研究中期分析结果。

在意向治疗（ITT）HER2阳性转移性乳腺癌人群中，紫杉类联合拉帕替尼组或紫杉类联合联合曲妥珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）分别为8.8个月和11.4个月（P=0.003）。

在安全性方面，与拉帕替尼治疗相关的不良反应多于曲妥珠单抗组。

2012年另一项CERBEL 研究“头对头”比较了卡培他滨联合拉帕替尼或曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性。

结果同样表明，曲妥珠单抗组具有优势，中位PFS有显著差异（6.6个月对比8.0个月，P=0.021），且拉帕替尼组患者腹泻、恶心呕吐及皮疹等发生率较高。

2012年5月，美国FDA基于Ⅲ期临床研究CLEOPATRA结果，批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛用于既往未使用过抗HER2治疗或化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，2012年美国NCCN指南也以Ⅰ类证据推荐其作为HER2阳性乳腺癌治疗的一线药物。

近年来，T-DM1（曲妥珠单抗-微管蛋白抑制剂DM1嵌合药物）备受瞩目。

2012年ASCO年会首次报道了T-DM1用于曾接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的EMILIA研究结果，随后2012年SABCS补充了OS数据。

结果显示，T-DM1组较卡培他滨联合拉帕替尼组（XL）的PFS显著延长9.6个月和6.4个月（P<0.0001），除年龄≥65岁组以外，各亚组PFS获益一致；两组中位OS分别为30.9个月和25.1个月（P<0.001）。

研究中T-DM1组患者的耐受性良好。

T-DM1用于HER2阳性乳腺癌的二线治疗的适应证有望在2013年获FDA通过，国内相关研究也将开始。

二、内分泌治疗进展ATLAS研究始于1996年。

该研究入组了36个国家近7000例HR阳性者（54%为腋窝淋巴结阴性者），在患者完成5年TAM治疗后再随机延长至10年TAM治疗或停止用药。

2012年SABCS报告了15年的随访结果显示，更长时间TAM治疗给患者带来的益处多是在诊断后的第2个10年。

随访15年时，TAM治疗10年组和5年组复发风险分别是21.4%和25.1%，死亡风险分别是12.2%和15.0%。

长时间TAM治疗的依从性较理想，达到91.6%。

ATLAS研究中TAM长期治疗的主要问题是子宫内膜癌发生率的提高，10年组和5年组子宫内膜癌发生率分别是3.1%和1.6%，死亡率分别是0.40%和0.25%。

由于TAM长期应用的不良反应，我们更希望了解哪些患者能从10年TAM中获益，从而避免不必要的延长治疗。

此外，10年TAM与5年TAM后序贯5年芳香化酶抑制剂（AI）治疗孰优孰劣仍待进一步论证。

但无论如何，ATLAS研究用15年的时间证实了10年TAM的作用，现在对于临床上有高危复发因素的年轻患者有证据支持可延长TAM的使用时间。

2012年SABCS大会上公布了意大利CONFIRM研究的最终结果。

作为比较氟维司群不同剂量（500mg对比250mg）治疗晚期乳腺癌的Ⅲ期研究，CONFIRM入组了736例患者。

结果显示，与250mg组相比，500mg治疗组的中位无复发生存期由5.5个月延至6.5个月（HR=0.80，P=0.006）。

此次OS分析显示，患者在没有增加不良反应的情况下，高剂量（500mg）氟维司群与标准剂量（250mg）相比，中位OS显著延长了4.1个月（26.4个月比22.3个月），死亡风险下降了19%。

自2011年氟维司群500mg给药方法被美国FDA批准治疗内分泌治疗进展的晚期乳腺癌以来，CONFIRM研究为这一给药方法提供了更有利的数据支持。

在新药探索性研究方面，近期公布的一项Ⅱ期临床研究结果为晚期乳腺癌一线内分泌治疗带来了新期待。

研究数据显示，在来曲唑一线内分泌治疗的基础上加入新型CDK4/6抑制剂（PD0332991）可显著延长ER阳性及HER2阴性晚期乳腺癌患者的PFS（26.1个月对比7.5个月，P<0.001），使疾病进展风险降低63%，但3级以上血液学毒性反应发生率显著增加，相关Ⅲ期临床研究将在2013年启动。