第6章细胞信号转导

胞内核受体的结构
二、NO信号转导
NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。
NO的作用机理：
乙酰胆碱→血管内皮→Ca2+浓度升高→一氧化氮合
酶→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶→cGMP→血 管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降→平滑肌舒张→ 血管扩张、血流通畅。
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分类：
细胞内受体（intracellular receptor） 细胞表面受体（cell surface receptor）
细胞通讯与信号转导
第二信使和分子开关
第二信使(second messenger)：大多数信号分子不能直
接进入细胞，只能通过同膜受体结合后进行信息转换， 通常把细胞外的信号称为第一信使，而把细胞内最早产 生的信号物质称为第二信使。
功能位点: α 亚基具有三个功能位点：①GTP结合位点;
②鸟苷三磷酸水解酶 (GTPase) 活性位点 ; ③腺苷酸环 化酶结合位点。
作用：
分子开关。α亚基结 合GDP处于关闭状 态，结合GTP处于 开启状态。α亚基具 有GTP酶活性，能 催化所结合的GTP 水解，恢复无活性 的三聚体状态，其 GTP酶的活性能被 GAP增强。
经膜上的信号转换机制实现信号传递，所以这类信号分子 又称为第一信使（primary messenger）。
细胞通讯与信号转导
受体
定义：能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大
分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结 合区域和产生效应的区域。
特征：
特异性； 饱和性； 高度的亲和力。
体 (catalytic receptor)。分为两种情况：
本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受体； 本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如
细胞因子受体超家族。
酶连受体
酶联受体的种类
受体酪氨酸激酶 (Receptor tyrosine kinase)； 受体丝氨酸/苏氨酸激酶 (Receptor
蛋白激酶：磷酸化/去磷酸化
GTP结合蛋白
第二节 细胞内受体介导的信号转导
一、细胞内核受体（nuclear receptor）
类固醇激素、视黄酸、维生素D和甲状腺素
可通过简单扩散跨越质膜进入细胞内，与 胞质受体结合形成复合体，穿过核孔膜进 入细胞核，发挥调控基因表达的作用
核受体的本质是激素激活的基因调控蛋白
理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负 荷和心肌的需氧量。
Regulation of contractility of arterial smooth muscle by NO and cGMP
Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro
Ferid Murad
1998年R．Furchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的 研究而获得诺贝尔生理和医学奖。
在某些分泌细胞， cAMP
信号需要几个小时， 调 节相关基因的表达。
cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB
（CRE binding protein ）
protein and initiate gene transcription. CRE is cAMP response element in DNA.
第六章 细胞信号转导
本章内容：
细胞通讯与信号转导 细胞内受体介导的信号转导
G蛋白耦联受体介导的信号转导
酶连受体介导的信号转导 信号的整合与控制
第一节 细胞通讯与信号转导
细胞通讯（cell communication) ：
一个细胞发出的信息通过介质（配体）传递到另一个
serine/threonine
kinase)。
受体酪氨酸磷酸酶 (Receptor of tyrosine phosphatase); 受体鸟苷环化酶 (Receptor
guanylyl cyclase):
酪氨酸激酶联系的受体(tyrosine kinase-linked
receptors):
第二信息至少有两个特征:
配体同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现， 仅在细胞内部起作用的信息分子； 能启动或调节细胞内稍晚出现的反应。
第二信使的作用：信号转换、信号放大。 目前公认的第二信息有cAMP、DG、IP3、cGMP和Ca2+。
细胞通讯与信号转导
分子开关（molecurlar switches）：在细胞的 信号通路中起正（激活）、负（失活）反馈调节的蛋 白。
第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导
一、G蛋白与G蛋白耦联受体
G蛋白：
即三聚体GTP结合调节蛋白（trimeric GTP-binding
regulatory protein )。位于质膜内侧。
组成：α 、β 、γ 三个亚基。 β 、γ 两亚基通常紧密
结合在一起, 只有在蛋白构象改变时才分开。
活化的RTK可结合含有SH2结构域的结合蛋白（接头蛋
白）。由此启动信号传导。
SH结构域
SH2 结 构 域 （ Src Homolog region 2 结 构 域 ） ： bind P-Tyrcontaining sequences SH3 结构域（ Src Homolog region 3 结构域）： bind to pro-rich (PxxP) sequences（ 富含脯氨酸的序列）
环腺苷酸磷酸二酯酶 （ cAMP phosphodiesterase, PDE）：
降 解 cAMP 生成 5’-AMP ， 起
终止信号的作用。
Degredation of cAMP
第四节 酶连受体介导的信号转导
一、酶连受体
酶连受体 (enzyme linked receptor) 又称催化受
亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基， 激活蛋白激酶A的活性。
功能：被激活的蛋白激酶A磷酸化下游靶蛋白，改变其活
性，在不同细胞产生不同的效应。
Glycogen breakdown in skeletal muscle
在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。
MAPK又称ERK（extracelular signal-regulated kinase）：真核细
旁分泌（paracrine）：信号分子通过扩散作用于邻近
的细胞。包括：①各类细胞因子（如表皮生长因子）； ②气体信号分子（如：NO）。
突触信号发放：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。 自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类
或同一细胞，常见于癌变细胞。
细胞通讯与信号转导
Gs调节模型
腺苷酸环化酶
跨 膜 12 次 。 在
Mg2+ 或 Mn2+ 的存在 下，催化 ATP 生成 cAMP。
cAMP
activate
protein
A
kinase
以cAMP为第二信使的信号通路
蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：
组成：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节
RTK-RAS信号途径
RAS 途径是受体酪氨酸激酶介导的主要信号途径之一。
RTK结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活化的
RTK激活 RAS， RAS引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激 活有丝分裂原活化蛋白激酶（ mitogen-activated protein kinase ， MAPK ），活化的 MAPK 进入细胞核，可使许多底物 蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。
Self inactivation of Gs
G蛋白与G蛋白耦联受体
G蛋白耦联型受体：
7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结
构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产 生第二信使。
类型：
多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体；
味觉、视觉和嗅觉感受器。
G蛋白与G蛋白耦联受体
酶连受体的共同点：
单次跨膜蛋白； 接 受 配 体后发 生 二 聚化 ，
起动下游信号转导。
二、受体酪氨酸激酶及Ras蛋白信号通路
酪氨酸激酶
胞质酪氨酸激酶：如Src、Tec、ZAP70、JAK；
核内酪氨酸激酶：如：Abl、Weel； 受体酪氨酸激酶：为单次跨膜蛋白，胞内结构域具有
信号分子(配体)
种类：短肽、蛋白质、气体分子（ NO、CO）、氨基酸、核
苷酸、脂类、胆固醇衍生物。
特点：①特异性；②高效性；③可被灭活。 脂溶性信号分子（如甾类激素和甲状腺素）可直接穿膜进
入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节 基因表达。
水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能
由G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路主要有：
以cAMP为第二信使的信号通路 磷脂酰肌醇信号通路 G蛋白耦联离子通道的信号通路
二、以cAMP为第二信使的信号通路
概念：细胞外信号与相应受体结合，导致细胞内第二信
使 cAMP 水平变化而引起细胞反应的信号通路。
在cAMP信号通路中，有正、负两种相辅相成的调控机制：
Cell function
Cell motility Immune responses
细胞通讯与信号转导
细胞信号转导(Signal Transduction) ：
细胞识别外源性信号，发生相应的各种分子活性的变
化，并将这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞 功能的过程称为信号转导。