嗜铬细胞瘤的诊疗进展

·综述与讲座·嗜铬细胞瘤的诊疗进展程时武　陆菊明作者单位:100853北京,解放军总医院内分泌科 [中图分类号]R736 [文献标识码]A [文章编号]100129057(2006)0320160204[关键词]　嗜铬细胞瘤/诊断;　嗜铬细胞瘤/治疗 肾上腺疾病是继发性高血压的重要病因,临床上最常见引起高血压的肾上腺性疾病是原发性醛固酮增多症和嗜铬细胞瘤。

尤其是嗜铬细胞瘤,以前认为是一种罕见病,但随着诊断技术的提高和临床医生对此病的认识增强,发现其在高血压人群中相当多见,近年国外报道高血压人群患病率约为1.9%。

由于嗜铬细胞瘤患者临床表现复杂多变,并可引发心、脑、肾血管系统严重并发症,所以早期诊断和及时正确治疗具有重要意义。

现将嗜铬细胞瘤诊断及治疗的研究进展综述如下: 嗜铬细胞瘤诊断的进展嗜铬细胞瘤诊断技术的进步使传统上关于本肿瘤的几个10%的观点受到了挑战(10%家族性,10%双侧肾上腺,10%肾上腺外,10%恶性),现在认为超过25%的嗜铬细胞瘤是家族性的,在某些家族性肿瘤患者中双侧肾上腺肿瘤的比例高于10%,肾上腺外的肿瘤约占20%,肾上腺外的肿瘤恶性比例则高达33%[1,2]。

近年诊断技术的进展包括以下几点。

1.生化检查:嗜铬细胞瘤可合成、贮存并释放大量儿茶酚胺(CA ),引起复杂的临床表现。

临床上对可疑嗜铬细胞瘤患者(如难治疗、不稳定的高血压;手术或麻醉时出现异常血压反应;无症状的肾上腺偶发瘤;伴突然发作的头痛、心悸、多汗等)首先应进行定性诊断,即通过生化检查证实其高血压是否因高CA 分泌所致。

常用高效液相电化学检测仪(HP LC 2EC )或EL I S A 法测定血、尿CA 即去甲肾上腺素(NE )、肾上腺素(E )、多巴胺(DA )及其代谢产物香草基杏仁酸(VMA )、32甲氧基去甲肾上腺素(NMN )和32甲氧基肾上腺素(MN )的浓度。

由于误诊具有潜在的致命性后果,所以临床上特别需要可靠的检查来确诊或排除嗜铬细胞瘤。

Lend 2ers 等通过比较发现血浆游离MN s (包括NMN 和MN )、血浆CA 、尿CA 、尿分馏(urinary 2fracti onated )MN s 、尿总MN s 、24小时尿VMA 诊断的灵敏度分别为99%、84%、86%、97%、77%、64%,特异性分别为89%、81%、88%、69%、93%、95%,得出血浆游离MN s是最佳生化检测指标[3]。

S AW K A 等得出类似结论,但认为血浆游离MN s 测定最好用于高危病人,对于低危人群检查24小时尿CA 或MN s 可以保证足够的灵敏度,假阳性比例也很少[4]。

MN s 比CA 有更大的诊断价值是因为血浆游离MN s 主要由肿瘤细胞中的CA 持续产生,而并非由释放入血的CA 代谢生成,所以可不受CA 短期分泌的影响。

肾上腺外交感神经兴奋、体位改变、术中皮肤切开和肿瘤切除时均可以引起CA 的变化,而MN s 无明显变化。

研究还发现MN s 与肿瘤体积密切相关,而CA 则与之无关。

同时血液中MN s 半衰期较CA 长,不易产生波动,各种药物对MN s 检测结果的影响也很小[3,5]。

生理刺激、饮食、药物、疾病、样品采集处理不当均可引起血循环中CA 和其代谢产物水平增高,容易混淆结果。

为避免假阳性结果,必须熟悉样品检验过程和各种药物影响的机理,酚苄明(常用来治疗可疑患者)是导致假阳性结果的主要因素,约占40%[5]。

以前认为测定血浆嗜铬粒蛋白A 、醛固酮、肾素和血管紧张素等的水平可以帮助诊断,但由于缺乏足够的灵敏度和特异性,近来已很少测定。

2.定位诊断:嗜铬细胞瘤是神经嵴起源的嗜铬细胞发生的肿瘤,可发生在交感神经链的任何部位如颈动脉体或膀胱等处,超过10%的肿瘤位于肾上腺外,所以定位诊断较困难,临床上常出现生化检查确诊却找不到肿瘤的情况。

较大范围的CT 扫描往往是最初进行的检查,CT 和MR I 在对肿瘤的解剖定位上有相似的高灵敏度(90%～100%),MR I 适用范围更广一些[6]。

但CT 和MR I 特异性仅70%左右,对发现的肿瘤要通过特异性更高的123I 2间碘苄胍(123I 2M I B G )显像来加以鉴别。

由于123I 2M I B G 较难获得,目前用得最多的是131I 2M I B G,但其显像图像质量不如123I 2M I B G 。

131I 2M I B G 可同时对嗜铬细胞瘤进行形态和功能的定位,特异性达95%～100%,灵敏度为77%～90%[6]。

饮食和一些药物(如拉贝洛尔、抗抑郁药、某些钙拮抗剂等)可能干扰肿瘤摄取或贮留131I2M I B G,检查前应避免这些因素。

功能显像和解剖影像的结合对诊断和治疗都具有重要价值。

现有的ECT2CT、PET2CT一体机可以实现放射性核素ECT显像或PET和CT影像的同机图像融合,在嗜铬细胞瘤精确定位和转移病灶识别中显示出优越效果。

北京协和医院近年来运用131I2M I B G及生长抑素ECT与CT影像融合诊断了数十例肾上腺外嗜铬细胞瘤,特别是在131I2M I B G显像阴性时,用生长抑素ECT与CT影像融合诊断了在纵隔处生长抑素受体高表达的5例心脏嗜铬细胞瘤患者。

近来PET显像用于嗜铬细胞瘤定位也较多。

18F2多巴胺、18F2多巴、18F2脱氧葡萄糖(F DG)、11C2对羟麻黄碱PET显像都是非常灵敏的功能显像,可以取代131I2M I B G或131I2M I B G显像阴性时使用。

Ma mede 等比较了18F2多巴、18F2F DG和123I2M I B G显像,认为18F2F DG灵敏度更高,但只是当18F2F DA和123I2M I B G 显像阴性时才建议用18F2F DG显像[7]。

Pacak等报道通过下腔静脉插管分段取血测定肾上腺静脉、下腔静脉、髂静脉等处的血浆MN s成功为一位右肾上腺嗜铬细胞瘤切除术后复发的患者作了定位,而此前CT、MR I及131I2M I B G显像均未能作出诊断,传统方法无法定位的疑难病例可以考虑采用此法[8]。

3.基因诊断:随着分子生物学技术的发展,目前对家族性和恶性嗜铬细胞瘤的遗传基因变化已有了较多的了解,使对患者进行基因诊断成为可能。

B ryant等建议对有家族史、年龄较小、双侧肾上腺及多发性肾上腺外肿瘤者进行相关基因检测,目前研究较多的几种基因分别是VHL(von H i ppel2L indau,VHL病基因)、RET、NF1(neur ofibr omat osis type1NF1,1型神经纤维瘤病基因)、S DHB、S DHD、S DHC(succinate dehydr ogen2 ase S DH的A、B、C、D四个亚基,分别由S DHA、S DHB、S DHC和S DHD四个基因编码,合称S DH基因)[1]。

线粒体琥珀酸脱氢酶(S DH)是生物氧化过程中重要的酶,鉴于S DH基因突变可能在嗜铬细胞瘤发病机制中起重要作用,目前已经成为研究热点。

其中S DHB突变可能是肾上腺外恶性嗜铬细胞瘤的标志,为早期诊断提供依据,国外有人建议对所有散发嗜铬细胞瘤患者及其一级亲属进行S DH相关基因筛查。

Gi m enez2Roquep l o等对84例嗜铬细胞瘤患者(其中27例为肾上腺外、恶性或复发的肿瘤)进行了基因检测,发现异位、复发及恶性肿瘤与S DHB突变明显相关(P =0.001),提出S DHB突变可能是嗜铬细胞瘤恶性和复发的高危因素[9]。

Amar等对314例嗜铬细胞瘤或功能性副神经节瘤患者(56例有家族史,258例散发病例)进行了5种常见的相关基因检测。

56例有家族史的患者中分别检测到了16例VHL、15例RET、9例S DHD、3例S DHB、13例NF1基因突变,258例散发患者中发现了30例(11.4%)基因突变,其中18例S DHB、9例VHL、2例S DHD、1例RET。

年轻、双侧和肾上腺外病变者更多见基因突变,发生S DHB突变的病人中肾上腺外和恶性肿瘤比例更高、肿瘤体积更大,作者建议对更多患者进行基因筛查[10]。

嗜铬细胞瘤治疗的进展嗜铬细胞瘤一经诊断即应进行药物治疗,待血压和临床症状控制后手术切除肿瘤。

充分术前准备可使手术死亡率低于1%,即使在一些紧急情况如肿瘤破裂或出血坏死引发休克时作出诊断,也应作充分术前准备择期手术,因为急诊手术成功率非常低[11]。

术前准备用药物有α、β肾上腺素能受体阻滞剂,钙拮抗剂,血管紧张素转换酶抑制剂,血管扩张剂,CA合成抑制剂等,国内有人报道用选择性α1肾上腺素能受体阻滞剂控释片效果较好。

1.手术治疗:早期手术切除肿瘤是临床根治的唯一途径,近年来腹腔镜下肾上腺切除术得到了广泛应用。

Hara等报道对63例肾上腺肿瘤患者行腹腔镜下肾上腺切除术的分析和随访结果,发现手术对良性肿瘤具有较效果,肿瘤体积大(≥5c m)、小(<5c m)与手术效果无明显关系(P<0.01)[12]。

Sood等将9名拟行腹腔镜肾上腺切除术的嗜铬细胞瘤患者随机分为两组,A组手术时腹内压力保持在15mm Hg,B组为8～10mm Hg,比较两组患者术中CA及血流动力学改变,发现低腹内压组更少引起CA释放和血流动力学改变,提示较低腹内压更利于手术顺利进行[13]。

嗜铬细胞瘤局部无浸润或转移表现时,虽有恶性可能,腹腔镜手术仍是适应证。

已有不少报道对肾上腺外和复发性嗜铬细胞瘤成功施行了腹腔镜下切除术,尚无手术造成肿瘤转移或腹腔镜鞘管造成肿瘤播散的报道。

术中若发现局部浸润或转移灶,应改行开放性手术。

Na mbirajan等对5例家族性嗜铬细胞瘤术后复发病灶成功实施了腹腔镜下切除手术,表明腹腔镜下手术是对此类病人安全有效、损伤最小的手术方式。

如果前次手术是在腹腔镜下进行的,再次手术操作将更为简单[14]。

术前术中均呈良性表现的肿瘤术后亦可能出现转移,国外报道转移率为8%～9%。

曾有1例左肾上腺嗜铬细胞瘤术后10年出现肝转移,其最初组织学及术后随访均未见异常,所以对患者术后长期生化及影像学检查随访是必要的。

2.恶性嗜铬细胞瘤治疗的进展:恶性嗜铬细胞瘤转移快,术后复发率高,5年生存率低于40%,如何积极有效的治疗以提高生存率成为急待解决的问题。

(1)放射性核素治疗:适用于无法手术或已经转移者,术后可能有残留病灶时也可用以缓解CA过度分泌和病灶转移产生的症状,如高血压、骨转移造成的疼痛等。

判断疗效可通过观察症状改善、肿瘤体积和血生化水平改变的情况。

最常用的药物是131I2M I B G,其治疗效应与每克肿瘤组织吸收剂量和肿瘤体积密切相关,肿瘤直径应小于2c m以保证131I2M I B G的良好摄取。