3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理

3.2.P.5.5 杂质谱分析模板的整理

格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：

**** 产品杂质情况分析表

反应过程的描述：

1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。

2、结合CTD 资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性

炭，硅藻土，硅胶等。）。

3、起始物料说明。起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商

提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。

比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA

的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。

4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA

的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。第2、3、4 内容可以在CTD 的其他部分，比如物料说明部分进行。但是本部分内容讨论的展开需要物料控制

说明作为基本的理论依据。

5、关于ICH 的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A （R2）到ICHQ3D 的相关规定

阈值（原料药）

结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂 质等。 第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料 7-ACCA 引入的杂质）

比如上述列表中的钯元素控制。

3 、 对映异构体（根据品种的情况具体分析）；考察不同的对应异构体对最终产品 质量的影响情况。

4、 非对映异构体：比如 ACCA 的△异构体；还包括非对应异构体自身的各种对映体。 第二部分：反应的每个步骤引

入的杂质：需要结合实际反应监控（ HPLC ，LC-MS 为 主）过程对杂质消除过程以及对后续的影响进行实际说明。这个内容主要在工艺描述 部分进行，本部分引用工艺描述内容。

1、 步骤 1 引入的杂质。

PAA O

H

N O

H

N

S

O

OK

C 16 H 17 KN 2 O 4 S MW: 372.48

O

HN

CH 2 Cl

CH TsCl

Cl /TEBAC

n-methylmorpholine morpholine

1) (PhO) 3 P/CH Cl 2 /Pyridine

2) N,N-dimethyl aniline, PCl BuOH

Br

NO 2

C 7 H 6 BrNO MW: 216.03

H

O

O N S O

O

O O

C 23 H 23 N 3 O 7 S MW: 485.51

2 Cl 2

DMF/CH

2 Cl 2

TMP toluene NO

O N

O

N

O S O 6S NO

C

23 H 23 N 3O

MW: 469.51

C

22 H 19 N 3 O 7 S MW:

469.47

HCl H 2 N

Na 2 S 2 O 4 acetone/H

2O

C 14 H 12 ClN 3O 5 S

MW: 406.00

7H 7 ClN 2 O 3 S

MW: 234.66

1、

无机杂质：说明引入情况和消除渠道； 以及相关的控制方法和标准以及依据。

2、 普通有机杂质。

NO 2

MW: 522.57

H N

2 Cl

O

2、步骤2 引入的杂质。

3、步骤3 引入的杂质。以及后续的步骤产生的杂质以及消除过程和简单的控制描述⋯⋯

4、精制过程引入的杂质。

第三部分：结合小试中试数据汇总列表、方法适用性、实际检测结果等内容说明各个有机杂质的分布情况。

第四部分：潜在杂质在成品中的检测结果

对上述表格进行综述性总结。主要是用不同来源的样品的液相图谱和列表数据进行对比性说明。

第六部分：制剂中的特定杂质：主要分析制剂与原料药储存过程中降解产生的杂质，以及因为辅料和原料药相容性而产生的特定杂质：比如纤维素类的曼德拉反应产生的杂质等。

储存降解产生的杂质包括酸碱氧热光降解杂质，空气中水分造成的水解杂质，或者跟空气中二氧化碳反应产生的杂质。

1. 说明各杂质的限度：

**** 杂质阈值（举例）

2. 3.2.P.5.5.1 潜在杂质的推测

由 **** 公司提供 ** 原料药简单工艺路线，分析整理本品的杂质见下表。

表3.2.P.** ，------ 潜在杂质推测

3. 潜在杂质特征的鉴定

a）原料合成过程带入的相关杂质特征的鉴定

由厂家提供的原料药合成过程中所用的起始原料及各步中间产物的色谱行为和紫外光谱特征进行汇总分析，初步鉴定注射用头孢地嗪钠成品中原料合成过程中带入的杂质。起始原料及各步中间产物鉴定特征如下表：

表3.2.P.5-X **** 原料合成过程相关杂质特征鉴定

b）注射用头孢地嗪钠强制降解试验中杂质的特征鉴定

试品与对照品强制降解试验

表3.2.P.** 热破坏试验主要降解产物色谱信息

表3.2.P.5-50 酸破坏试验主要降解产物色谱信息