P.5.5杂质谱分析模板的整理
化学药品新注册分类申报资料要求新旧对比表
立题目的与依据注册分类2：需要专门说明拟解决的问题和支持其具有明显临床优势的证据。
2号证明性文件申请制剂提供辅料的合法来源证明文件，包括辅料的批准证明文件、标准、检验报告、辅料生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、销售发票、供货协议等的复印件4号自评估报告原4号：对主要结果结果的总结与评价的部分内容申请人对主要研究结果进行的总结，从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价，判断能否支持拟进行的临床试验或上市申请。
申请人应建立科学委员会，对品种研发过程及结果等进行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性。
申请人应一并提交对研究资料的自查报告。
上市许可人根据《MAH制度试点方案》，符合试点行政区域、试点品种范围和申请人条件，申请成为药品MAH的申请人，应提交：1）资质证明性文件。
2）药品质量安全责任承担能力相关文件。
说明书相关5.1类药品说明书：提供生产国家或者地区药品管理机构核准的原文说明书，在生产国家或者地区上市使用的说明书实样，并附中文译本。
包装、标签设计样稿：需提供该药品在生产国家或者地区上市使用的包装、标签实样。
药品标准：中文本必须符合中国国家药品标准的格式。
原研药信息提供：合法来源证明（购货发票、赠送证明等）、实物照片、原研上市证明文件、说明书、质量标准（如有，请提供）、检验报告等。
非临床药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行GLP。
非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的机构进行。
2类需在相关研究中增加原研药品对临床报临床：临床试验计划及方案不需事先通过伦理委员会审查鼓励申请人提供的临床试验方案事先通过伦理委员会和科学委员会审查。
3类口服固体制剂：报临床前不需要BE3类口服固体制剂：报临床前进行BE备案及完成BE（疑惑：对已获得临床。
制剂C T D格式药学研究信息汇总表(4、5.2)
制剂CTD格式药学研究信息汇总表4、5.2类2.3.P.1剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。
如有过量加入的情况需给予说明。
对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
（2）如附带专用溶剂，参照上表格方式列出专用溶剂的处方。
（3）说明产品所使用的包装材料及容器。
2.3.P.2产品开发简要说明产品开发目标：结合原研药的质量概况，简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。
2.3.P.2.1处方组成2.3.P.2.1.1原料药简要分析原料药的关键理化特性（如BCS分类、晶型、溶解性、粒度分布等）与制剂生产及制剂性能的相关性，并说明其依据。
明确原料药的来源与质量标准的要求。
2.3.P.2.1.2辅料简述辅料及其用量适合所用的给药途径的依据，结合辅料在处方中的作用简述辅料的与制剂性能相关的关键特性。
简述原料药和辅料的相容性试验的情况，包括试验设计、考察指标、试验结果等。
如未进行原料药和辅料的相容性试验，应提供相应的依据。
2.3.P.2.2 制剂研究2.3.P.2.2.1处方开发过程简述处方研究的主要内容。
包括处方开发的基本思路、试验设计、考察指标和方法、试验结果、与原研药的比较研究情况、处方的放大和调整等。
示例如下：某普通片剂的处方研究小结：参考原研药说明书、原辅料相容性试验情况、相关生产经验等，确定了辅料的基本种类；参考原研药的重量和大小、以及各辅料常规用量，确定了辅料的用量范围，以××××为指标，采用××××方法，对××××的种类和用量进行了比较筛选，对××××处方进行了研究，以原研药为对照药，结果显示××××，根据以上研究确定了初步的处方；在以上研究基础上，进行了影响因素稳定性考察，与原研药进行了××××的质量对比；在批量放大过程中，对××××进行了调整，确定了最终处方。
新旧申报资料2.3.P 制剂汇总表对比
2.3.P.1剂型及产品组成一致主要的生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、操作原理、规格、正常的批量范围、生产厂、用于的工艺步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。
如不匹配，应提供充分的依据。
量超出了目前生产的最大批量（包括临床试验/BE试验样品）所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。
制定依据包括处方工艺研究放大情况、验证情况、生产设备情况、临床试验/BE试验样品情况等。
一致2.3.P.5新版增加项，标题为临床试验/BE试验样品的生产情况，要求列表比较临床试验/BE试验样品的处方工艺、生产设备、批量、关键工艺步骤和工艺参数的控制、中间体的控制等与拟定的生产线的异同点，说明这些差异是否影响产品的质量，简要说明研究情况。
三个连续批次（批号：）和临床试验/BE试验样品的检验报告情况小结。
比较研究等。
自拟质量标准与可参考的同品种质量标准的比较，示例如下：条件、系统适用性要求、已知杂质的定位定量方法和控制限度等。
提供充分的依据（包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、原研厂同品种质量对比研究的结果等），证明质量标准制定的合理性。
说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
提供和已上市原研发厂生产的原料药（或相应的制剂）进行的质量对比研究的资料及结果，以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的。
对于化药注册分类6的特殊制剂，应提供与被仿已上市同品种比较的药代动力学研究资料，一般涉及吸收（主要药代动力学参数测定）和组织分布研究。
（3）对供试品和对照品吸收和组织分布等药代动力学特征一致性的评价：2.6.P.6 毒理学总结2.6. P.6.7 局部耐受性致性。
2.6. P.6.8 其他毒性研究（如可用）说明：正文标题采用宋体四号，正文为宋体小四号，1.5倍行间距，表格采用竖版，宋体五号，单倍行间距。
化学药品杂质谱研究及控制
化学药品杂质谱研究及控制引言：化学药品杂质谱研究及控制是药品研发与生产过程中非常重要的一环。
杂质谱研究主要包括杂质的定性与定量分析，以及杂质分析结果的解释及控制策略制定。
本文将从杂质谱分析的基本理论、实验方法、分析结果解读及控制策略制定等方面进行探讨。
一、杂质谱分析的基本理论1.分离原理杂质的分离主要通过色谱技术实现，常用的色谱方法包括液相色谱、气相色谱、毛细管电泳等。
根据样品和杂质特性选择合适的分离方法，并进行样品前处理，如样品提取、前柱净化等，以提高分离效果。
2.检测原理杂质的检测主要通过检测器实现，常见的检测器包括紫外-可见吸收光谱仪、荧光检测器、质谱仪等。
根据杂质的性质选择合适的检测器，并进行杂质的信号放大、增强等处理，以达到检测的灵敏度和准确性要求。
3.定性原理杂质的定性主要通过对比标准品和未知样品的杂质特征，如保留时间、色谱峰形状、质谱碎片等进行对比分析，并结合文献和数据库的资料进行确认。
4.定量原理杂质的定量主要通过对样品和标准品进行浓度比较，如峰面积比较、标准曲线法等进行定量分析，并根据药典中的要求和规定进行计算和判定。
二、杂质谱分析的实验方法杂质谱分析的实验方法主要包括样品制备、色谱条件的选择、检测器的调节和分析方法的验证等。
1.样品制备样品制备是杂质谱分析的重要环节，主要包括样品的提取、纯化和浓缩。
根据不同杂质的性质选择合适的提取溶剂和方法，如溶剂萃取、固相萃取等。
2.色谱条件选择色谱条件的选择主要包括选择合适的色谱柱、流动相和流速等。
根据杂质的性质和分离要求进行优化，保证分离和检测结果的准确性和可靠性。
3.检测器的调节检测器的调节包括检测器参数的设置和优化。
根据杂质的特性选择合适的检测器类型，如紫外-可见吸收光谱仪的波长选择、荧光检测器的激发波长和发射波长选择等。
4.分析方法的验证分析方法的验证主要包括方法的准确性、灵敏度、重现性、特异性等方面的验证。
通过合理的实验设计和数据处理，保证分析结果的可靠性和有效性。
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理-CAL-FENGHAI-(2020YEAR-YICAI)_JINGBIAN3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表反应过程的描述：1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质）N SOH OONO 2OH N OC 22H 19N 3O 7S MW: 469.47NON OH SOOK C 16H 17KN 2O 4S MW: 372.48BrNO 2+NON OH SOONO 2C 23H 23N 3O 6S MW: 469.51C 7H 6BrNO 2MW: 216.03PAA22N OH NOH S OONO 2OC 23H 23N O S MW: 485.51TMP toluene N S NH HOOO23H 21N 3O 5S N S N H HOH OO2OC 22H 19N 3O 6S MW: 453.47CH 2Cl 2/CH 3OHO 3, TMPCH 2Cl 2/TEBAC TsClmorpholineN S N HHN OO2OOC 26H 26N 4O 6S MW: 522.571) Br 2-pyrindineCH 2Cl 2N SCl OONO 2O2NC 14H 12ClN 3O 5S MW: 406.00HClHCl 1) (PhO)3P/CH 2Cl 22) N,N-dimethyl aniline, PCl 5 i BuOHNa 2S 2O 4N SOHOCl OH 2NH C 7H 7ClN 2O 3S MW: 234.661、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表反应过程的描述：1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定2 克/天结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质）N SOH OONO 2OH N OC 22H 19N 3O 7S MW: 469.47NON OH SOOK C 16H 17KN 2O 4S MW: 372.48Br2+NON OH SOONO 2C 23H 23N 3O 6S MW: 469.51C 7H 6BrNO 2MW: 216.03PAA22N OH NOH S OONO 2OC 23H 23N O S MW: 485.51TMP toluene N S NH HOOO23H 21N 3O 5S N S N H HOH OO2OC 22H 19N 3O 6S MW: 453.47CH 2Cl 2/CH 3OHO 3, TMPCH 2Cl 2/TEBAC TsClmorpholineN S N HHN OONO 2OOC 26H 26N 4O 6S MW: 522.571) Br 2-pyrindineCH 2Cl 2N SCl OO2O2NC 14H 1235MW: 406.00HClHCl 1) (PhO)3P/CH 2Cl 22) N,N-dimethyl aniline, PCl 5 i BuOHNa 2S 2O 42N SOHOCl OH 2NH C 7H 7ClN 2O 3S MW: 234.661、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。
杂质谱分析模板的整理
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表反应过程的描述：1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质）N SOH OONO OH N OC H N O S MW: 469.47NON OH SOOK C H KN O S MW: 372.48BrNO +NON OH SOONO C H N O S MW: 469.51C H BrNO MW: 216.03N OH NOH S OONO OC H N O S MW: 485.51TMP toluene N S NH HOOOH N O S N S N H HOH OOOC H N O S MW: 453.47CH Cl /TEBAC TsClmorpholineN S N HHN OONO OOC H N O S MW: 522.571) Br -pyrindineCH Cl N SCl OOONC H MW: 406.00HClHCl 1) (PhO)P/CH Cl 2) N,N-dimethyl aniline, PCl i BuOHNa S O N SOHOCl OH NH C H ClN O S MW: 234.661、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。
药学研究主要信息汇总表
放置条件
考察时间
考察项目
分析方法及其验证
研究结果
配伍稳定性
多剂量包装产品开启后稳定性
制剂与用药器具的相容性试验
其它试验
注明上述信息来源的申报资料编号和页码。
2.3.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。并提供后续的稳定性研究方案。
注：本信息汇总表与国食药监注[2010]387号文中附件中的CTD格式申报主要研究信息汇总表略有不同。本汇总表适用于已经按照《药品注册管理办法》附件2提交申报资料的品种。为了提高审评效率，请注册申请人按本汇总表的要求重新整理研究信息并电子提交。
制剂
2.3.P.1剂型及产品组成
(1)说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
简述各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。注明信息来源的申报资料编号和页码。
逐项简要说明质量研究资料显示的产品质量情况，和原研上市产品进行了质量对比研究，简述相关研究资料及结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。
2.3.P.6对照品
药典对照品：来源、批号。
自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。
2.3.P.4原辅料的控制
按下表提供相关信息
成分
生产商
批准文号
质量标准
工艺过程中溶剂的使用与去除
如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、简述的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。
P杂质谱分析的
格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA引入的杂质）1、无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。
比如上述列表中的钯元素控制。
2、普通有机杂质。
3、对映异构体（根据品种的情况具体分析）；考察不同的对应异构体对最终产品质量的影响情况。
4、非对映异构体：比如ACCA的△异构体；还包括非对应异构体自身的各种对映体。
第二部分：反应的每个步骤引入的杂质：需要结合实际反应监控（HPLC，LC-MS为主）过程对杂质消除过程以及对后续的影响进行实际说明。
这个内容主要在工艺描述部分进行，本部分引用工艺描述内容。
1、步骤1引入的杂质。
2、步骤2引入的杂质。
3、步骤3引入的杂质。
以及后续的步骤产生的杂质以及消除过程和简单的控制描述……4、精制过程引入的杂质。
第三部分：结合小试中试数据汇总列表、方法适用性、实际检测结果等内容说明各个有机杂质的分布情况。
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
（4）说明大生产的拟定批量范围。
3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如 起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤 。 提供物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、 检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。 对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备 工艺资料。
3.2.P.2.4 包装材料/容器
（1）包材类型、来源及相关证明文件： （2）阐述包材的选择依据。 （3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。 在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究，特别是含有有 机溶剂的液体制剂或半固体制剂。
3.2.P.2.5 相容性
提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。
3.2.S.5 对照品
药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号 。 药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过 程。
3.2.S.6 包装材料和容器 ：相当于原15号资料
（1）包材类型、来源及相关证明文件： （2）阐述包材的选择依据。 （3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。 3.2.S.7 稳定性：相当于原14号资料 3.2.S.7.1稳定性总结 总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，
（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂 。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料 、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反 应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及 中间体的质控指标。
化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)2016年第120号通告附件
的验证研究。
如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和
合理性的相关研究资料。
8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）生产工艺再研发
提供详细的工艺研究资料（包括实验数据及图谱），重点描
述生产工艺的主要变更（包括工艺类型和参数、批量、设备等的
变化)及相关的支持性验证研究，包括生产工艺变更的基本思路、
否适宜于大生产规模。
8.3.（3.2.P.3）生产信息
8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商
生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生
产场所的地址、电话、传真等。上述信息应与申请表、证明文件、
生产现场检查报告中的地址与生产线完全一致。
8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方
以表格的方式列出典型生产规模产品的批处方组成，列明各
— 8 ——
结合变更情况，应重点阐述针对变更所进行的研究和验证工
作及自我评价。包括关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理
性分析；起始物料、中间体的及工艺参数控制的合理性、变更后
生产工艺的合理性和可放大性、验证工作情况等。同时应阐述处
方工艺变更前后生产规模、主要生产设备是否发生改变及其对产
品质量的影响，如改变，应提供其生产能力、操作参数，说明是
（4）现行生产规模及其依据：说明大生产的批量及其制定 依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的 正常批量范围，应提供放大研究的依据。制定依据包括处方工艺 研究放大情况、验证情况、生产设备情况、临床试验/BE 试验样 品情况等。
— 3 ——
国内外上市情况。 提供包括原研药或国际公认的同种药物以及仿制药的质量
概况或文献资料来论证本品剂型、处方组成、生产工艺、包装材 料选择和确定的合理性。
CTD格式申报资料撰写要求(制剂)
质量控制及稳定性资料要求解读
3.2.P.5.2 分析方法
列明质量标准中各项目的检查方法
包括①项目②检查方法（并给与编号）③具体实验操作，如供试 品、对照品、流动相、系统适用性溶液等的配制方法；④色谱条 件，如色谱柱（型号）、柱长度、内径、填料粒径、柱温、流速、 检测器、检测波长、运行时间、系统适用性、进样体积等；⑤计 算公式等。
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并 对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常 情况应及时通知管理当局。
提供后续稳定性研究方案（实验方案，各时间点的考察项目，考 察项目、方法和可接受标准均用表格形式）。
质量控制及稳定性资料要求解读
3.2.P.7.3 稳定性数据
CTD格式申报资料撰写要求（制剂）
质量控制及稳定性资料要求解读
李洪霞
质量控制及稳定性资料要求解读
一、前言 二、质量控制研究资料 三、稳定性研究资料 四、色谱数据和图谱提交要求
一、前言
质量控制及稳定性资料要求解读
CTD格式的特点：
先给出结果，后陈述过程，再附上支持性实验数据
资料整理模块化，试验设计及结果表格化、数据化
单一杂质B
总杂质
含量
其他项目
（2）加速试验
质量控制及稳定性资料要求解读
批号1：（三批样品） 批量： 规格： 包装： 考察条件：
考察项目Байду номын сангаас
限度要求
时间（月）
性状
0
1
2
3
6
单一杂质A 单一杂质B 总杂质
含量
其他项目
（3）长期试验
质量控制及稳定性资料要求解读
五大波谱分析
（一）紫外光谱解析UV应用时顾及吸收带的位置，强度和形状三个方面。
从吸收带（K带）位置可估计产生该吸收共轭体系的大小；从吸收带的强度有助于K带，B带和R带的识别；从吸收带的形状可帮助判断产生紫外吸收的基团，如某些芳香化合物，在峰形上可显示一定程度的精细结构。
一般紫外吸收光谱都比较简单，大多数化合物只有一、两个吸收带，因此解析较为容易。
可粗略归纳为以下几点：①如果化合物在220～800nm区间无吸收，表明该化合物是脂肪烃、脂环烃或它们的简单衍生物。
②如果在220～250nm间显示强吸收（ε近10000或更大），表明有R带吸收，即分子结构存在共轭双烯或α，β—不饱和醛、酮。
③如果在250～290nm间显示中等强度（ε为200～1000）的吸收带，且常显示不同程度精细结构，表明结构中有苯环或某些杂芳环的存在。
④如果在290nm附近有弱吸收带（ε<100），则表明分子结构中非共轭羰基。
⑤如果在300nm上有***度吸收，说明该化合物有较大的共轭体系；若***度吸收具有明显的精细结构，说明为稠环芳、稠环杂芳烃或其衍生物。
（二）红外光谱1. 解析红外光谱的三要素（位置、强度和峰形）在解析红外光谱时，要同时注意红外吸收峰的位置，强度和峰形。
吸收位置是红外吸收最重要的特点，但在鉴定化合物分子结构时，应将吸收峰的位置辅以吸收峰强度和峰形综合分析。
每种有机化合物均显示若干吸收峰，对大量红外图谱中各吸收峰强度相互比较，归纳出各种官能团红外吸收强度的变化范围。
只有熟悉各官能团红外吸收的位置和强度处于一定范围时，才能准确推断出官能团的存在2 .确定官能团的方法对于任何有机化合物的红外光谱，均存在红外吸收的伸缩振动和多种弯曲振动。
因此，每一个化合物的官能团的红外光谱图在不同区域显示一组相关吸收峰。
只有当几处相关吸收峰得到确认时，才能确定该官能团的存在。
例1. 甲基（CH3）：2960cm-1和2870cm-1为伸缩振动，1460cm-1和1380cm-1为其弯曲振动。
原料药的杂质谱分析技术要点
原料药的杂质谱分析技术要点来源：煤炭与化工引言杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。
杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。
本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。
1、杂质分析的法规要求CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。
2、杂质分类及应对策略2.1 有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。
有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。
2.1.1 工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。
原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。
对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。
2.1.2 降解产物2.1.2.1 研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。
2.1.2.2 强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下：（1）了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况；（2）验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法；（3）为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据；（4）为选择包装材料提供依据。
(2020年7月整理)注射用XXXX CTD资料模板3.2.P.1~P.5.doc
目录3.2.P.1 剂型及产品组成 (5)3.2.P.1.1剂型和产品组成 (5)3.2.P.1.2专用溶剂 (5)3.2.P.1.3包装 (5)3.2.P.2 产品开发 (5)3.2.P.2.1 处方组成 (9)3.2.P.2.1.1 原料药 (9)3.2.P.2.1.2 辅料 (11)3.2.P.2.2 制剂研究 (11)3.2.P.2.2.1 处方开发过程 (11)3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 (24)3.2.P.2.3 生产工艺的开发 (27)3.2.P.2.3.1 小试工艺研究 (27)3.2.P.2.3.2 中试及验证生产工艺研究 (35)3.2.P.2.3.3 工艺变更情况汇总 (37)3.2.P.2.3.4代表性批次汇总 (39)3.2.P.2.4 包装材料/容器 (41)3.2.P.2.4.1 包材类型、来源及相关证明文件 (41)3.2.P.2.4.2 包材的选择依据 (42)3.2.P.2.4.3 包材选择的支持性研究 (42)3.2.P.2.5 相容性 (42)3.2.P.3 生产 (43)3.2.P.3.1 生产商 (43)3.2.P.3.2 批处方 (43)3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 (44)3.2.P.3.3.1 工艺流程图 (44)3.2.P.3.3.2 工艺描述 (45)3.2.P.3.3.3 主要的生产设备 (46)3.2.P.3.3.4 拟定的大生产规模 (47)3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制 (48)3.2.P.3.4.1 关键步骤和工艺参数 (48)3.2.P.3.4.2 中间体的控制 (49)3.2.P.3.5 工艺验证和评价 (63)3.2.P.3.5.1 冻干粉针剂培养基模拟灌装验证 (63)3.2.P.3.5.2 除菌过滤系统验证 (64)3.2.P.3.5.3 内包材密封完整性验证 (65)3.2.P.3.5.4 工艺验证 (65)3.2.P.4 原辅料的控制 (67)3.2.P.5.1质量标准 (72)3.2.P.5.2 分析方法 (76)3.2.P.5.2.1性状 (76)3.2.P.5.2.2鉴别 (76)3.2.P.5.2.3酸度 (77)3.2.P.5.3 分析方法的验证 (84)3.2.P.5.3.1鉴别方法验证 (85)3.2.P.5.3.2有关物质方法验证 (86)3.2.P.5.3.3细菌内毒素方法验证 (121)3.2.P.5.3.4无菌方法验证 (126)3.2.P.5.3.5含量方法学验证 (133)3.2.P.5.4 批检验报告 (137)3.2.P.5.4.1 批检验报告 (137)3.2.P.5.5杂质分析 (140) (140)3.2.P.5.5.2自制品与市售品的杂质谱对比研究 (142)3.2.P.5.5.3 注射用XXXX特有的有关物质特性 (145)3.2.P.5.5.4 注射用XXXX特有的有关物质产生过程 (145)3.2.P.5.6 质量标准制定依据 (145)3.2.P.5.6.1名称 (148)3.2.P.5.6.2含量限度 (148)3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.1.1剂型和产品组成注射用XXXX，为XXXX的无菌冻干粉针，规格XXXX。
杂质报告格式要求
杂质报告格式要求F i n a l R e p o r t：Times New Roman ，一号加粗DKSC Project(制备950mg合格的DKSC-IMP-C杂质）：宋体Times New Roman ，三号目录格式：宋体Times New Roman ，五号表格格式：指定宽度17cm，居中，无环绕；或者指定宽度100%百分比，居中，无环绕；全文统一一种格式即可表格标题：宋体Times New Roman ，五号；居于表格正上居中图标题：宋体Times New Roman ，五号；居于图谱正下居中表格、图备注：宋体Times New Roman ，五号；表格内：宋体Times New Roman ，五号，标点使用英文Times New Roman正文：宋体Times New Roman ，小四标题一级标题：宋体Times New Roman ，三号二级标题：宋体Times New Roman ，小三三级标题：宋体Times New Roman ，四号四级及以下标题：宋体Times New Roman ，小四MS结果：按照图谱显示小数位数书写：从MS谱图看，1508.6793为DKSC-IMP-C的准离子峰[M+H+]离子峰。
NMR结果：准确标注IR结果：准确标注，注意和图谱数据的一致性行间距：1.5倍附件2药品注册申报资料的体例与整理规范为加强药品注册纸质申报资料的规范管理，特制定本规范。
当申报资料同时进行CTD格式提交时，纸质申报资料的体例设置必须与CTD申报格式电子文档相一致。
1.申报资料的体例要求1.1字体、字号、字体颜色、行间距离及页边距离1.1.1 字体中文：宋体英文：Times New Roman1.1.2 字号中文：不小于小4号字，表格不小于5号字；申报资料封面加粗4号；申报资料目录小4号，脚注5号字。
英文：不小于12号字。
1.1.3 字体颜色黑色1.1.4 行间距离及页边距离行间距离：单倍。
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杂质谱分析模板的整理格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表反应过程的描述：1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定阈值（原料药）2 克/天结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质）N SOH OONO 2OH N OC 22H 19N 3O 7S MW: 469.47NON OH SOOK C 16H 17KN 2O 4S MW: 372.48BrNO 2+NON OH SOONO 2C H N O S MW: 469.51C 7H 6BrNO 2MW: 216.03PAA22N OH NOH S OONO 2OC 23H 23N O S MW: 485.51TMP toluene N S NH HOOO23H 21N 3O 5S N S N H HOH OO2OC 22H 19N 3O 6S MW: 453.47CH 2Cl 2/CH 3OHO 3, TMPCH 2Cl 2/TEBAC TsClmorpholineN S N HHN OO2OOC 26H 26N 4O 6S MW: 522.571) Br 2-pyrindineCH 2Cl 2N SCl OONO 2O2NC 14H 12ClN 3O 5S MW: 406.00HClHCl 1) (PhO)3P/CH 2Cl 22) N,N-dimethyl aniline, PCl 5 i BuOHNa 2S 2O 4N SOHOCl OH 2NH C 7H 7ClN 2O 3S MW: 234.661、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。
比如上述列表中的钯元素控制。
2、 普通有机杂质。
3、对映异构体（根据品种的情况具体分析）；考察不同的对应异构体对最终产品质量的影响情况。
4、非对映异构体：比如ACCA的△异构体；还包括非对应异构体自身的各种对映体。
第二部分：反应的每个步骤引入的杂质：需要结合实际反应监控（HPLC，LC-MS为主）过程对杂质消除过程以及对后续的影响进行实际说明。
这个内容主要在工艺描述部分进行，本部分引用工艺描述内容。
1、步骤1引入的杂质。
2、步骤2引入的杂质。
3、步骤3引入的杂质。
以及后续的步骤产生的杂质以及消除过程和简单的控制描述……4、精制过程引入的杂质。
第三部分：结合小试中试数据汇总列表、方法适用性、实际检测结果等内容说明各个有机杂质的分布情况。
第四部分：潜在杂质在成品中的检测结果第五部分：自制原料与原研片杂质对比：对上述表格进行综述性总结。
主要是用不同来源的样品的液相图谱和列表数据进行对比性说明。
第六部分：制剂中的特定杂质：主要分析制剂与原料药储存过程中降解产生的杂质，以及因为辅料和原料药相容性而产生的特定杂质：比如纤维素类的曼德拉反应产生的杂质等。
储存降解产生的杂质包括酸碱氧热光降解杂质，空气中水分造成的水解杂质，或者跟空气中二氧化碳反应产生的杂质。
1.说明各杂质的限度：****杂质阈值（举例）2. 3.2.P.5.潜在杂质的推测由****公司提供**原料药简单工艺路线，分析整理本品的杂质见下表。
表，-------------潜在杂质推测3.潜在杂质特征的鉴定a)原料合成过程带入的相关杂质特征的鉴定由厂家提供的原料药合成过程中所用的起始原料及各步中间产物的色谱行为和紫外光谱特征进行汇总分析，初步鉴定注射用头孢地嗪钠成品中原料合成过程中带入的杂质。
起始原料及各步中间产物鉴定特征如下表：表3.2.P.5-X ****原料合成过程相关杂质特征鉴定b)注射用头孢地嗪钠强制降解试验中杂质的特征鉴定试品与对照品强制降解试验表热破坏试验主要降解产物色谱信息表3.2.P.5-50 酸破坏试验主要降解产物色谱信息表3.2.P.5-51 碱破坏试验主要降解产物色谱信息表3.2.P.5-52 氧化破坏试验主要降解产物色谱信息表3.2.P.5-53 光照破坏试验主要降解产物4.制剂杂质列表制剂工艺杂质杂质H热降解制剂降解杂质金属杂质溶剂残留说明：a)以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。
杂质的结构和种类的鉴定在其他模块或者附件中体现。
按照以前惯例，自制杂质的结构确认是通过工艺描述加氢谱确认即可，特殊的需要提供其他佐证手段。
外购杂质的结构确认一般是要提供完整的结构鉴定谱图。
b)说明各杂质在最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，并提供充分的依据。
报告阈值是指所有高于此阈值的杂质及其含量均应在每批产品的检验报告中记录,并在申报资料中反映;鉴定阈值是指所有高于此阈值的杂质均应对其结构进行确证;合理限度是指只要质量标准中制订的杂质限度不高于此限度，就不需要提供该限度的制订依据,认为该限度是合理的。
c)提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱。
应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上，进行系统的降解途径与降解产物研究，明确说明本品的降解途径与降解产物5.对比自制制剂片和原料药杂质谱以及纯度数据,相对保留时间杂质峰（%）原料制剂160702160504160508160702160704160706/////（杂质A）6.对比自制制剂片和参比制剂杂质谱以及纯度数据,7.对比自制制剂片和参比制剂强制降解和长期稳定性考察的杂质谱变化、图谱以及纯度数据。
******************************************************************************************** ****************************************************************************附件1：《CTD申报资料中杂质研究的几个问题》这篇需要我们认真研究一下：下面做了简单的抄录。
（&id=312898）杂志谱研究需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与CMC各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。
1、杂质控制要做到源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念：CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节，而不是仅仅局限在“质量控制”模块。
比如原辅料首先要满足制剂质量要求；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注。
制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心。
2、关注杂质分析与控制的系统性与整体性，不能割裂各项内容的必然联系和有机统一：杂质分析与控制的相关内容会分布在分析方法（）、方法学验证（）、杂质对比研究与杂质谱分析（）、杂质情况分析总结（）、样品检测与数据积累（）、控制限度（）等各模块中，但杂质研究又是一项系统工程，具有统一的整体性。
因此，不要因为申报资料格式的模块化而人为割裂各项研究内容的相互联系。
3、从杂质谱分析入手确立科学的杂质研究基本思路。
杂质谱包括药物中所有杂质的种类、来源及特性等信息。
有针对性地选择合适的杂质分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；通过与原研产品杂质谱的对比研究，根据各相应杂质的一致性求证，或跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估各杂质的安全性风险和可接受水平；结合规模化生产时杂质谱的变化情况，确立安全合理的杂质控制水平。
4、分析方法的验证应具备针对性和全面性。
5、杂质限度的确定应符合相关技术指导原则的要求。
在分析方法相同的情况下，各特定杂质应不超过同品种或同类品种法定标准的相应限度；非特定杂质应采用LC/UV、LC/MS、PDA等多种方法与原研产品或ICH成员国产品进行杂质比较，说明各杂质与原研产品的一致性，相同杂质限度可参考ChP、USP、BP/EP、JP等药典同品种最严格的单个杂质限度确定。
附件2：引用的文件的要求：化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则（征求意见稿）A.以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度B.说明各杂质在最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，并提供充分的依据。
C.提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱。
应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上，进行系统的降解途径与降解产物研究，明确说明本品的降解途径与降解产物化学药品新注册分类申报资料要求（试行）-4类A.以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。
可以表格形式整理B.说明各杂质在最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，并提供充分的依据。
C.提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱。
应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上，进行系统的降解途径与降解产物研究，明确说明本品的降解途径与降解产物化学药品新注册分类申报资料要求（试行）-3类A.以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。
B.对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。