慢乙肝的药物治疗简介

合并HCV/HIV患者 合并HIV患者：（约6-13%HIV合并HBV） HIV可增加HBV DNA载量，降低HBeAg自 发血清学转换率，加重肝脏病变 若只含LAM一种抗HBV
药，密切监测耐药情况 LAM,TDF,ETV单药治疗 有诱导HIV耐药的风险 结合高效抗逆转录病毒疗法(HAART)：
260/7’ 13,557/1yr
2009 EASL《慢乙肝诊治指南》 HBeAg阳性患者(T=1年)
2009 EASL《慢乙肝诊治指南》 HBeAg阴性患者(T=1年)
药物选择
拉米夫定1-5年依次 Problems 24%,38%,49%,67%,70% 阿德福韦酯0%,3%,11%,18%,29% 恩替卡韦0.2%,0.5%,1.2%,1.2%,1.2% 替比夫定1-2年为4%,22%
HBV相关肝衰竭患者
急性，亚急性，慢加急性，慢性肝衰竭 HBsAg(+)或HBV DNA(+)患者考虑抗病毒 治疗,HBV DNA载量高，则预后较差 可考虑应用LAM,ETV,LdT抗病毒作用迅速 急性，亚急性肝衰竭，若HBsAb(+)，可考 虑不必抗病毒治疗 晚期慢加急性，慢性肝衰竭患者往往还需 肝移植
干扰素α
不良反应：流感样症状——早期最常见 不同程度的骨髓抑制 精神神经系统表现(衰弱,易怒, 冷漠,认知改变) 免疫调节活性——甲减或甲亢 心脏影响，肾毒性，血清转氨 酶轻度升高，胃肠道反应——少数罕见
干扰素α
禁忌症：乙肝相关失代偿期肝硬化患者； 自身免疫性疾病； 未控制的严重抑郁或精神病患者 ……
妊娠患者
尽可能在孕前6个月完成抗病毒治疗 抗病毒期间意外妊娠: ——IFN-α存在妊娠毒性,需终止妊娠 ——LAM充分沟通后可继续治疗 ——LdT,ADV,ETV可考虑换为LAM 妊娠期间肝炎发作： ——ALT轻度升高可密切观察or保肝 ——较重者沟通后可考虑使用LAM
妊娠患者
HBV感染的母婴传播阻断： 基于现有证据,可于妊娠28-34周使用 LAM/LdT进行母婴传播阻断 妊娠后停药方案同使用免疫抑制剂或 化疗患者 男性抗病毒治疗的生育问题： ——IFN-α停药后6个月方可考虑妊娠 ——尚无证据提示NUCs对精子和胎 儿有不良影响，充分沟通后考虑生育
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慢乙肝的抗病毒治疗简介
2010.8
HBV血清病毒学标志物简介
HBsAg与HBsAb
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
HBeAg与HBeAb HBcAg与HBcAb
Differences
HBsAg或 (和)HBV DNA(+)
HBV感染
HBV感染持续半年以上， 伴或不伴活动性肝病
慢性HBV感染
非活动性HBsAg携带状态 隐匿性HBV感染
differences
Peg-IFN α-2a
常规用量 疗 程 180ug/qw 一般48周 HBeAg,HBe Ab,ALT,DNA PLT,WBC,N% 同前 耐受性良 好
拉米夫定
替比夫定
0.6g/qd (≥16岁)
阿德福韦酯
10mg/qd (12-65岁)
恩替卡韦
0.5mg/qd (≥16岁)
核苷类似物 贺普丁(拉米夫定片LAM)——脱氧胞苷类似 物,在细胞内磷酸化为拉米夫定三磷酸盐, 贺维力(阿德福韦酯片ADV)——单磷酸腺苷 的无环磷酸化核苷酸类似物, 磷酸化为阿德 福韦二磷酸盐, 博路定(恩替卡韦片ETV)——鸟嘌呤核苷类 似物,磷酸化为三磷酸盐, 素比伏(替比夫定片LdT)——L型胸腺嘧啶 核苷类似物,磷酸化为三磷酸盐。
无明显的进行性坏死炎症； ALT连续监测1年以上正常
血清HBsAg(-),HBV DNA(+)
慢性乙型肝炎
慢乙肝诊断标准 2009 AASLD《慢乙肝诊治指南》
HBsAg阳性＞6个月 血清 HBV DNA ＞ 20000IU/mL(10^5 copies/mL) 较 低 值 2000-20000IU/mL (10^4-10^5copies/mL)常见于HBeAg阴 性慢性乙型肝炎。
接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者
如糖皮质激素，抗-CD20，抗-TNF抗体等药物 ——治疗期间或后，约20-50%HBV DNA载量升高 接受上述药治疗前2-4周均应用NUCs预防治疗 基线HBV DNA≤10^5copies/ml，治疗后6个月停 止预防治疗 选LAM,LdT,ETV作用迅速，预防疗程＞1年，宜 选耐药率低的药物 IFN-α骨髓抑制，不建议使用 HBsAg(-),HBcAb(+)，尚不预防用药，密切监测
ALT/AST水平持续或间歇升高
肝活检示慢性肝炎中度或重度炎症及坏死 程度
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治疗目的与终点 治疗目的——最大限度地长期限制或消除 HBV，减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化， 延缓或阻止疾病进展，改善生活质量,延长 生存时间。 治疗终点——①HBsAg； ②HBeAg； ③HBV DNA
合并HCV/HIV患者 合并HCV患者：(约10-20%HBV合并HCV) 两种病毒存在相互作用，多表现为HCV感 染对HBV的抑制 仅抗HCV，有效抑制HCV后，可表现为 HBV感染的活化或加重，应监测此类患者 的HBV DNA和HBV病毒学标志水平
HBV/HCV共感染者抗病毒治疗参考方案
老年患者
≥60岁的慢乙肝患者
综合评估患者的治疗意愿,治疗风险,治疗获 益
注意监测患者血糖，肾脏功能，肝细胞癌 的发生
儿童患者
多处于免疫耐受期，可定期随访观察 疗效与成人 FDA批准：普通IFN-α(2-17岁),LAM(2-17 相当 岁),ADV(12-17岁) IFN-α推荐剂量:6-10MIU/m2体表面积/tiw LAM推荐剂量：3mg/Kg/qd,1-3年耐药率 19%,49%,64% ADV推荐剂量：12-17岁与成人相同 严格治疗适应征
核苷类似物 不良反应：1)肾毒性——NUCs经肾代谢 ●阿德福韦酯50mg/d致肾损害的报道 2)肌肉损害——CK升高，横纹肌溶解 ●替比夫定发生肌病的报道 ●替比夫定联合Peg-IFN可发生周围神经病 变——应避免两者联用 ●HIV阳性患者-替诺福韦酯(TDF)-骨矿物质下降 ●恩替卡韦致癌作用正在作长期研究……
慢乙肝特殊患者的抗病毒治疗要点
失代偿期肝硬化 HBV相关肝衰竭 HBV相关肝移植 原发性肝癌 老年患者 儿童患者 慢性乙肝
妊娠患者 合并HCV/HIV 合并肾脏疾病
合并自免性甲状腺疾病
免疫抑制,细胞毒药物
ALT≤2×ULN
HBV相关失代偿期肝硬化患者 终生
治疗
HBV DNA载量高于检测下限—抗病毒治疗 IFN可导致部分患者肝炎加重或病情加重， LAM，ADV关于耐药率， 不建议此类患者使用IFN 多重耐药，不良反应需扩 LAM早期应用有益，使用6-12个月后可出 大样本量进一步研究 现耐药变异 有研究示16例患者 中5例出现乳酸酸中 ADV用于YMDD变异的患者可获益，28% 毒且MELD评分＞20 患者治疗48周出现血清肌酐升高 LdT与LAM相比耐受性良好,明显改善预后 ETV——MELD评分＞20者慎用
小
结
慢乙肝诊治标准及治疗终点
抗病毒药物简介 特殊患者抗病毒治疗概述
个体化 抗HBV治疗
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0.1g/qd
HBeAg血清学转换后6-12mo HBeAg+未转换/HBeAg-/肝硬化 同前 同前 同前 与拉米夫定 相似，致癌 性？
治疗监测
安全监测
肌酸激酶
血清肌酐
价
格(元)
600/180ug 28,800/1yr
215/14’ 5,605/1yr
163/7’ 8,499/1yr
272/14’ 7,091/1yr
获得尽可能低的病毒载量， HBV相关肝移植患者
防止移植肝再感染
等待肝移植患者应选用——抑制HBV强,耐 药低的NUCs或者NUCs联合治疗 LAM和(或)ADV+乙肝免疫球蛋白(HBIG)可 将移植肝再感染率降至10%以下 终生抗病毒预防 HBsAg(-)接受HBcAb(+)供体肝时，长期 应用LAM或HBIG预防治疗
——需同时抗HIV,HBV:TDF+LAM/恩曲他滨(FTC) ——暂不需HAART：ADV/LdT/IFN-α
合并肾脏疾病患者
HBV相关肾脏损害:(HBV相关肾小球肾炎 <HBV-AG>) ——LAM抑制HBV DNA，HBeAg清 除，HBV-AG明显缓解 ——ADV可出现血清肌酐升高，慎用 ——其他尚缺乏相关证据 合并肾功不全： ——根据肌酐清除率，是否血液透析， 腹膜透析情况来调整用药
合并自身免疫性甲状腺疾病患者 最常合并的自身免疫异常 IFN-α——免疫调节活性和直接甲状腺毒性 ——少数正常患者甲状腺功能不全 ——合并甲状腺疾病患者病情恶化 ——治疗结束后，多数可逆转 未控制甲状腺疾病患者禁用IFN-α 治疗前甲状腺自身抗体滴度高，既往病史 患者使用IFN-α密切监测甲功，出现异常， 立即停药
ALT≤2×ULN患者 高HBV DNA载量且ALT(1-2)×ULN： ——抗病毒治疗疗效欠佳
①免疫耐受期:高DNA,HBeAg(+),肝活检示无 炎症及无纤维化——暂不治疗,定期随访
②肝活检示症状轻微的慢乙肝——ETV/TDF/无 交叉耐药的联合治疗
ALT≤2×ULN患者 ALT正常且年龄＞40岁的患者： ——积极肝活检(尤其HBV DNA≥10^5copies/ml) ①中度以上炎症坏死,纤维化——抗病毒治疗 ②轻微——暂不抗病毒治疗，但肝硬化/肝癌风险↑ 每3-6mo复查肝功,AFP,彩超等 ——IFN-α或NUCs
抗病毒药物简介
分类
拉米夫定 替比夫定 恩曲他滨
IFN-α
阿德福韦酯 替诺福韦酯
Peg-IFN
核苷类似物： 恩替卡韦 · L-核苷类； · 脱氧鸟苷类似 物； · 无环核苷磷酸 盐类似物
Peg-IFN和NUCs治疗慢乙肝的优缺点
优
点
缺
患者耐受性差
点
Peg-IFN
有限疗程 无耐药发生
抗病毒疗效一般
HBsAg或HBeAg血 清转换率高
原发性肝癌患者
综合患者ALT,HBV DNA,肝硬化代偿情况, 如存在IFN禁忌症，可综 肾功能等多因素考虑 合其他因素考虑NUCs HBV合并HCC,外科切除or射频消融—— HBV复制活跃 首选IFN-α治疗—抗病毒与抗肿瘤双重作用 肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者 化疗前应预防使用NUCs 晚期肝癌/门静脉主要分支栓塞/无IFN-α禁 忌症——IFN-α+动脉灌注化疗可获益，延 长患者生存期
耐药
联合 治疗
安全性
抗病毒治疗
初始单用，单药耐药时 考虑联合用药
特殊患者
耐药发生阶段
ALT＞1×ULN(＞5×ULN 肝炎突发;＞10×ULN恶化)
生化学突破
HBV DNA≥20000IU/ml 或高于治疗前水平
HBV DNA上升值 ＞10倍
病毒反弹
病毒学突破 基因变异
t
耐药相关 基因变异
耐药发生阶段
皮下注射 未达满意的治疗终点 者疗程不固定
耐药变异率高 HBsAg或HBeAg血 清转换率低
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NUCs
抗病毒作用强
耐受性好 口服给药
干扰素α
派罗欣(聚乙二醇干扰素α-2a注射液)、 安福隆(重组人干扰素α2b注射液) α-IFN、 Peg-IFNα2a(40KD)、Peg-IFNα2b(12KD)