Hedgehog信号通过刺激间质细胞释放尿路上皮分化因子抑制膀胱癌进展
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暴露 于 Ｂ Ｂ Ｎ ２个 月 的各 组小 鼠分 析 其基 因表达 。在
Ｇｌ ｉ ｌ
ｗ Ｔ ； Ｓ ｍｏ “
小 鼠膀 胱细胞 中下 调 ２ 倍 以上
成果 发表 在 《 癌 细 胞 》（ Ｓ ｈ ｉ ｎ Ｋ，Ｌ ｉ ｍ Ａ，Ｚ ｈ ａ ｏ Ｃ，
的４ ６ ８ 个基 因中， 作者对 Ｂ ｍｐ ４和 Ｂ ｍｐ ５特 别关 注 ，
（ 骨形 态形 成 蛋 白 Ｂ ＭＰ ） 分 泌 促 进 尿路 上 皮 分 化 ， 而 在小 鼠模 型 中 使 用 药 物 激 活 Ｂ ＭＰ通 路 显 著 抑 制 膀
胱 癌进展 ， 表 明这 可能 是 治 疗 膀胱 癌 的有 效 方 法 ， 这
一
定涉及 延 迟肿瘤 进展 的 Ｈｈ 一 调 节细胞 通路 ， 作者 选取
复 。在小 鼠尿 道感 染 后再 生反 应 中 ， Ｓ ＨＨ 表 达 基层 细胞 发挥 干细 胞功 能 ， 生长、 分 化 为祖 细胞 并 修 复 尿 路损 伤 。在前 期工作 中 ， 作者 发 现表 达 Ｓ ＨＨ 的基 层 尿路 上皮 干 细 胞 是 侵 袭 性 膀 胱 癌 的 起 源 细 胞 ， 但 是
作 者使 用遗传 学方 法在 Ｂ Ｂ Ｎ 诱导 小 鼠模型 中研 究 Ｓ ＨＨ 反应 缺失 对膀 胱癌 发 生 的影 响 。Ｓ ＨＨ 表 达
发生 在尿路 上皮 的基层 细 胞 ， 而对 Ｓ ＨＨ 的反 应 只 限 于 问质细胞 。为失活 问质 细胞 的 Ｈｈ反应 ， 作 者 构建
个月 ， 同时保持 暴露 于 Ｂ Ｂ Ｎ， 结 果发 现对 照组 ９只小
过 程 中有重 要作 用 。在膀胱 受 细菌损 伤后 ， 基层 尿路 上 皮产 生 的 Ｓ ＨＨ 激发 问质 细胞 合成 分 泌 因子 ， 而这 些 分 泌 因子 则促 进尿 路上 皮细胞 的生 长 与分化 ， 这一
上皮 ／ 间质 反 馈 导 致 尿 路 上 皮 再 生 及 其 正 常 功 能 修
斯坦福 大 学 的研 究者 发现 ， 在侵 袭性 膀胱 癌 的间 质 细胞 中 Ｓ ｏ ｎ ｉ ｃ Ｈｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ（ Ｓ ＨＨ） 通 路 能通 过 增 加
除Ｓ ｍｏ功能 后 促 进 肿瘤 进 展 的发 现 ， 表 明 Ｈｈ信 号
诱导 的分 泌型 间质 因子 抑 制侵 袭 性 肿 瘤形 成 。为鉴
８ ２ ６
Ｊ Ｍｏ ｄ Ｕｒ ｏ ｌ ， Ｖｏ １ ． １ ９ Ｎｏ ． １ ２ Ｄｅ ｃ ． ２ ０ １ ４
・
前 沿 ・动 态 ・热 点 ・
Ｈｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ 信 号通 过 刺激 问质细 胞 释 放尿 路 上皮 分 化 因子抑 制 膀胱 癌 进 展
郭 鹏 介 评
鼠有 ７只进 展 为 侵袭 性 膀 胱 癌 ， 而 Ｆ ＫＳ展 为 侵袭 性 膀 胱 癌 ， 表 明在 肿 瘤 进
展 为侵袭性 膀胱 癌之 前激 活 Ｂ ｍｐ 通 路 可能 阻止 肿瘤
进展 。
包含 在 Ｇ ｌ ｉ ｌ启 动 子 控 制 下 表 达 Ｃ ｒ ｅ Ｅ Ｒ 和 等 位 重 组 Ｈｈ通 路 主 要 传 导 组 分 Ｓ ｍｏ 的 基 因 敲 除 小 鼠
Ｆ ＫＳ ０ ６是 一 种 用 于 免 疫 抑 制 的 药 物 ， Ｆ ＫＳ ０ ６在
ｅ ｔ ａ １ ． Ｃａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｃｅ ｌ ｌ ， ２ ０ １ ４， ２ ６： ５ ２ １ － ５ ３ ３ ）杂 志 上 。
Ｈｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ（ Ｈｈ ） 在 干 细 胞 生 理 调 节 和 组 织 再 生
于Ｂ Ｂ Ｎ ４个 月 之 后 ， 使用 低 浓 度 Ｆ ＫＳ ０ ６处 理 小 鼠 １
Ｓ ＨＨ 在侵袭 性 膀胱癌 中表 达却 降低 。为解 释这 一现
象， 作者 使用 Ｂ Ｂ Ｎ 诱 导 小 鼠膀 胱 癌 模 型 对 Ｓ ＨＨ 在 膀 胱癌 发生 中 的作 用进 行 了全面 研究 。
低浓 度下 能增 加 Ｂ ＭＰ通路 活性 ， 用 Ｆ ＫＳ ０ ６ 处 理原 代 膀 胱上皮 细胞 能诱 导 Ｂ ＭＰ靶 基 因 Ｉ Ｄ １表 达 ， 并 增加 尿 路上 皮 标 志分 化 蛋 白表 达 ， 而 Ｂ ＭＰ抑 制 剂 Ｌ ＤＮ 一 １ ９ ３ １ ８ ９能 阻 挡 Ｆ ＫＳ ０ ６对 上 述 基 因 的 调 控 ， 提 示 Ｆ ＫＳ ０ ６通过 激 活 Ｂ ＭＰ调 控 尿 路 上 皮 分 化 。为 探 索 Ｂ ｍｐ通 路在 膀 胱 癌进 展 中 的作 用 ， 作 者将 小 鼠暴 露
因为 Ｂ ｍｐ ４促 进 尿 路 上 皮 的 终 末 分 化 ， 并 且 部 分 Ｂ ｍｐ直 接受 Ｈｈ通 路 调 控 。使用 Ｓ ｈ ｈ Ｎ 处 理 人 原 代 膀胱上 皮 细 胞 与 间 质 细 胞 发 现 ， 只有 在 问 质 细 胞 中 Ｈｈ通路 被激 活 （ Ｇｌ 订 表 达增 加 ） ， 并且 Ｂ ＭＰ ４ 、 Ｂ ＭＰ ５ 转 录增 加 ， 表 明 在人 和 小 鼠膀 胱 间 质 细 胞 中 ， Ｈｈ通 路都 能激 活 Ｂ ＭＰ ４与 Ｂ ＭＰ ５表 达 。
（ 西安交通大学医学院第一属附医院泌尿外科 ， 陕西西安 ７ １ ０ ０ ６ １ ）
关键 词 ： 膀胱癌 ； Ｂ ＭＰ通路 ； Ｓ ｏ ｎ ｉ ｃ Ｈｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ （ Ｓ ＨＨ） ； 间 盘 细 胞
中图分类号 ： Ｒ７ ３ ７ ． １ 文献 标 志 码 ： Ｅ ＤＯＩ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ９ — ８ ２ ９ １ ． ２ ０ １ ４ — １ １ － ０ １ ８
（ Ｇｌ ｉ ｌ ｗ Ｔ ； Ｓ ｍｏ “ ） ， 在 Ｂ Ｂ Ｎ 处 理 小 鼠之 前 ， 使
点评 ： 本研 究 深 刻 揭 示 肿 瘤微 环 境 中上 皮一 间 质 细 胞相互 作用 在肿瘤 进 展与治 疗 中有非 常重要 作用 ， 不 能把治 疗靶 点仅 仅局 限于肿 瘤 细胞 。另外 ， 对诊 断
Ｇｌ ｉ ｌ
ｗ Ｔ ； Ｓ ｍｏ “
小 鼠膀 胱细胞 中下 调 ２ 倍 以上
成果 发表 在 《 癌 细 胞 》（ Ｓ ｈ ｉ ｎ Ｋ，Ｌ ｉ ｍ Ａ，Ｚ ｈ ａ ｏ Ｃ，
的４ ６ ８ 个基 因中， 作者对 Ｂ ｍｐ ４和 Ｂ ｍｐ ５特 别关 注 ，
（ 骨形 态形 成 蛋 白 Ｂ ＭＰ ） 分 泌 促 进 尿路 上 皮 分 化 ， 而 在小 鼠模 型 中 使 用 药 物 激 活 Ｂ ＭＰ通 路 显 著 抑 制 膀
胱 癌进展 ， 表 明这 可能 是 治 疗 膀胱 癌 的有 效 方 法 ， 这
一
定涉及 延 迟肿瘤 进展 的 Ｈｈ 一 调 节细胞 通路 ， 作者 选取
复 。在小 鼠尿 道感 染 后再 生反 应 中 ， Ｓ ＨＨ 表 达 基层 细胞 发挥 干细 胞功 能 ， 生长、 分 化 为祖 细胞 并 修 复 尿 路损 伤 。在前 期工作 中 ， 作者 发 现表 达 Ｓ ＨＨ 的基 层 尿路 上皮 干 细 胞 是 侵 袭 性 膀 胱 癌 的 起 源 细 胞 ， 但 是
作 者使 用遗传 学方 法在 Ｂ Ｂ Ｎ 诱导 小 鼠模型 中研 究 Ｓ ＨＨ 反应 缺失 对膀 胱癌 发 生 的影 响 。Ｓ ＨＨ 表 达
发生 在尿路 上皮 的基层 细 胞 ， 而对 Ｓ ＨＨ 的反 应 只 限 于 问质细胞 。为失活 问质 细胞 的 Ｈｈ反应 ， 作 者 构建
个月 ， 同时保持 暴露 于 Ｂ Ｂ Ｎ， 结 果发 现对 照组 ９只小
过 程 中有重 要作 用 。在膀胱 受 细菌损 伤后 ， 基层 尿路 上 皮产 生 的 Ｓ ＨＨ 激发 问质 细胞 合成 分 泌 因子 ， 而这 些 分 泌 因子 则促 进尿 路上 皮细胞 的生 长 与分化 ， 这一
上皮 ／ 间质 反 馈 导 致 尿 路 上 皮 再 生 及 其 正 常 功 能 修
斯坦福 大 学 的研 究者 发现 ， 在侵 袭性 膀胱 癌 的间 质 细胞 中 Ｓ ｏ ｎ ｉ ｃ Ｈｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ（ Ｓ ＨＨ） 通 路 能通 过 增 加
除Ｓ ｍｏ功能 后 促 进 肿瘤 进 展 的发 现 ， 表 明 Ｈｈ信 号
诱导 的分 泌型 间质 因子 抑 制侵 袭 性 肿 瘤形 成 。为鉴
８ ２ ６
Ｊ Ｍｏ ｄ Ｕｒ ｏ ｌ ， Ｖｏ １ ． １ ９ Ｎｏ ． １ ２ Ｄｅ ｃ ． ２ ０ １ ４
・
前 沿 ・动 态 ・热 点 ・
Ｈｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ 信 号通 过 刺激 问质细 胞 释 放尿 路 上皮 分 化 因子抑 制 膀胱 癌 进 展
郭 鹏 介 评
鼠有 ７只进 展 为 侵袭 性 膀 胱 癌 ， 而 Ｆ ＫＳ展 为 侵袭 性 膀 胱 癌 ， 表 明在 肿 瘤 进
展 为侵袭性 膀胱 癌之 前激 活 Ｂ ｍｐ 通 路 可能 阻止 肿瘤
进展 。
包含 在 Ｇ ｌ ｉ ｌ启 动 子 控 制 下 表 达 Ｃ ｒ ｅ Ｅ Ｒ 和 等 位 重 组 Ｈｈ通 路 主 要 传 导 组 分 Ｓ ｍｏ 的 基 因 敲 除 小 鼠
Ｆ ＫＳ ０ ６是 一 种 用 于 免 疫 抑 制 的 药 物 ， Ｆ ＫＳ ０ ６在
ｅ ｔ ａ １ ． Ｃａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｃｅ ｌ ｌ ， ２ ０ １ ４， ２ ６： ５ ２ １ － ５ ３ ３ ）杂 志 上 。
Ｈｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ（ Ｈｈ ） 在 干 细 胞 生 理 调 节 和 组 织 再 生
于Ｂ Ｂ Ｎ ４个 月 之 后 ， 使用 低 浓 度 Ｆ ＫＳ ０ ６处 理 小 鼠 １
Ｓ ＨＨ 在侵袭 性 膀胱癌 中表 达却 降低 。为解 释这 一现
象， 作者 使用 Ｂ Ｂ Ｎ 诱 导 小 鼠膀 胱 癌 模 型 对 Ｓ ＨＨ 在 膀 胱癌 发生 中 的作 用进 行 了全面 研究 。
低浓 度下 能增 加 Ｂ ＭＰ通路 活性 ， 用 Ｆ ＫＳ ０ ６ 处 理原 代 膀 胱上皮 细胞 能诱 导 Ｂ ＭＰ靶 基 因 Ｉ Ｄ １表 达 ， 并 增加 尿 路上 皮 标 志分 化 蛋 白表 达 ， 而 Ｂ ＭＰ抑 制 剂 Ｌ ＤＮ 一 １ ９ ３ １ ８ ９能 阻 挡 Ｆ ＫＳ ０ ６对 上 述 基 因 的 调 控 ， 提 示 Ｆ ＫＳ ０ ６通过 激 活 Ｂ ＭＰ调 控 尿 路 上 皮 分 化 。为 探 索 Ｂ ｍｐ通 路在 膀 胱 癌进 展 中 的作 用 ， 作 者将 小 鼠暴 露
因为 Ｂ ｍｐ ４促 进 尿 路 上 皮 的 终 末 分 化 ， 并 且 部 分 Ｂ ｍｐ直 接受 Ｈｈ通 路 调 控 。使用 Ｓ ｈ ｈ Ｎ 处 理 人 原 代 膀胱上 皮 细 胞 与 间 质 细 胞 发 现 ， 只有 在 问 质 细 胞 中 Ｈｈ通路 被激 活 （ Ｇｌ 订 表 达增 加 ） ， 并且 Ｂ ＭＰ ４ 、 Ｂ ＭＰ ５ 转 录增 加 ， 表 明 在人 和 小 鼠膀 胱 间 质 细 胞 中 ， Ｈｈ通 路都 能激 活 Ｂ ＭＰ ４与 Ｂ ＭＰ ５表 达 。
（ 西安交通大学医学院第一属附医院泌尿外科 ， 陕西西安 ７ １ ０ ０ ６ １ ）
关键 词 ： 膀胱癌 ； Ｂ ＭＰ通路 ； Ｓ ｏ ｎ ｉ ｃ Ｈｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ （ Ｓ ＨＨ） ； 间 盘 细 胞
中图分类号 ： Ｒ７ ３ ７ ． １ 文献 标 志 码 ： Ｅ ＤＯＩ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ９ — ８ ２ ９ １ ． ２ ０ １ ４ — １ １ － ０ １ ８
（ Ｇｌ ｉ ｌ ｗ Ｔ ； Ｓ ｍｏ “ ） ， 在 Ｂ Ｂ Ｎ 处 理 小 鼠之 前 ， 使
点评 ： 本研 究 深 刻 揭 示 肿 瘤微 环 境 中上 皮一 间 质 细 胞相互 作用 在肿瘤 进 展与治 疗 中有非 常重要 作用 ， 不 能把治 疗靶 点仅 仅局 限于肿 瘤 细胞 。另外 ， 对诊 断