多发性硬化星形胶质细胞免疫调节作用研究进展

体外培养证实，ＡＳＴ 在炎性环境下可以表达 ＭＨＣ 和协同刺激分子 Ｂ７，提呈抗 原 给 ＣＤ４＋ 和 ＣＤ８＋ Ｔ 细胞，促进 Ｔ 细胞增殖［１８］。动物实验也证实，在 炎 性环境下 ＡＳＴ 可以 表 达 协 同 刺 激 分 子，如 细 胞 间 黏 附 因 子－１（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ， ＩＣＡＭ－１）／血 管 细 胞 间 黏 附 因 子－１（ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ， ＶＣＡＭ－１），Ｂ７－１／Ｂ７－２［１９］。 Ｂａｒｃｉａ等 发 ［２０］ 现，在体条件下 ＡＳＴ 可 与 Ｔ 细 胞 形 成免疫突 触，支 持 ＡＳＴ 对 Ｔ 细 胞 的 免 疫 调 控 作 用。早期体内实验未能在 ＭＳ病灶内的 ＡＳＴ 中检 测到 ＭＨＣ－Ⅱ分子，而最近研究却发现 ＭＳ活动病 灶边缘 的 ＡＳＴ 细 胞 可 以 表 达 ＭＨＣ－Ⅱ 分 子，同 时 表达 Ｂ７及ＩＣＡＭ－１［２１］，提示 ＡＳＴ 可能在 ＭＳ不同 病程阶段表达 ＭＨＣ 并起到抗原递呈作用。 ３．２ 调 控 ＡＳＴ 表 达 ＭＨＣ 的 因 素 抑 制 正 常 ＣＮＳ中 ＭＨＣ 表 达 的 机 制 尚 不 清 楚，ＣＮＳ 可 能 存 在免疫抑制的微环境。有研究表明 ＡＳＴ 受神经元 调 控，体 外 培 养 ＡＳＴ 在 １００ Ｕ／ｍＬ ＩＦＮ－ γ 刺 激 下，ＭＨＣ 表达增加 ７０％；使用器官型共培养 ＡＳＴ 和神经元，在神经元 未 损 伤 时，ＡＳＴ 表 达 ＭＨＣ 并 不增 加 。 ［２２］ 正 常 ＣＮＳ 内 神 经 元 调 控 ＡＳＴ 表 达 ＭＨＣ 的机制尚不清楚，推 测 可 能 通 过 直 接 接 触 或 神经递质的间接作用表达。 体 外 及 体 内 实 验 表 明，ＡＳＴ 表 达 ＭＨＣ 必 须 受到 促 炎 因 子，如 ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β 等 的 刺 激［１４］，并受到多 种 抑 制 因 子，如 去 甲 肾 上 腺 素、谷 氨酸、肠血管 活 性 多 肽 等 的 严 格 调 控。 当 ＣＮＳ 内 上调 ＭＨＣ 表达的 炎 性 因 子 超 过 抑 制 因 子 的 作 用 时，才可最 终 诱 导 ＭＨＣ 表 达。 体 外 培 养 的 ＡＳＴ 可以表达多 种 神 经 递 质 受 体。１９９９ 年，Ｋｅｙｓｅｒ等 研究发现 ＭＳ患者活动病灶、慢性非活动病灶 以 及 外观正常白质的 ＡＳＴ 缺乏β２肾上腺素受体表达， 而后者可通过 上 调 细 胞 内 环 腺 苷 酸 （ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏ－ ｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｃＡＭＰ）水 平 起 到 抑 制 ＭＨＣ 表达的作用。Ｚｅｉｎｓｔｒａ等 研 ［２３］ 究 发 现 激 活 ５－羟 色 胺４（５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ４，５－ＨＴ４）受 体 可 以 提 高 ＡＳＴ 内ｃＡＭＰ 水 平，抑 制ＩＦＮ－γ 诱 导 的 ＭＨＣ 表达。
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中国神经免疫学和神经病学杂志２０１３年３月第２０卷第２期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ＆ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１３，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．２
多发性硬化星形胶质细胞免疫调节作用研究进展
邱伟 李蕊
摘要： 星形胶 质 细 胞 （ａｓｔｒｏｃｙｔｅ，ＡＳＴ）在 多 环 节 参 与 多 发 性 硬 化 （ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）的 发 生 发 展。 ＡＳＴ 通过表达 Ｔｏｌｌ样受体及 ｄｓＲＮＡ 依赖的蛋白激酶介导中枢神经系统（ＣＮＳ）固有免疫，并且通 过 表 达 组 织 相 容性复 合 物 Ⅱ 类 分 子 （ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ＭＨＣⅡ），分 泌 细 胞 因 子 参 与 ＣＮＳ 获 得 性 免 疫 反 应。 体内外研究均表明 ＡＳＴ 表达 ＭＨＣⅡ类分子受多 种 因 素 调 控。ＭＨＣⅡ 反 式 激 活 因 子 （ｃｌａｓｓ Ⅱ ＭＨＣ ｔｒａｎｓａｃｔｉ－ ｖａｔｏｒ，ＣＩＴＴＡ）在 ＡＳＴ 表达 ＭＨＣⅡ类分子的信号通路中起重要作用。 关 键 词 ：多 发 性 硬 化 ； 星 形 胶 质 细 胞 ； 免 疫 调 节 中图分类号：Ｒ７４４．５＋１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６－２９６３ （２０１３）０２－０１３２－０４
３ ＡＳＴ 的 ＭＨＣ 表达
３．１ ＡＳＴ 表 达 ＭＨＣ 的 研 究 现 状 目 前 普 遍 认 为体外培养的 ＡＳＴ 具有抗原递呈功能。通过免疫 荧光 共 聚 焦 检 查 证 实 体 外 ＡＳＴ 可 以 表 达 ＭＨＣ， 尽管有些 研 究 得 出 相 反 结 论，这 种 不 一 致 可 能 与 ＡＳＴ 来源动物 的 种 属、取 材 部 位、疾 病 病 程 有 关。
期即出 现，与 ＭＳ 炎 性 反 应 无 直 接 相 关 性，这 也 支 持有 Ｔ 细胞外周激活之外的机制参与 ＭＳ发病。 ＡＳＴ 在 ＭＳ发病中的主要作用包 括：（１）支 持 和营养。ＡＳＴ 损伤会导致少突胶质细胞 及 神 经 元 功能障碍。近年 研 究 认 为，另 一 种 ＣＮＳ 脱 髓 鞘 疾 病视 神 经 脊 髓 炎 （ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ，ＮＭＯ）就 是 由 于 ＡＳＴ 表 面 水 通 道 蛋 白 ４（ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４， ＡＱＰ４）破 坏 所 诱 发 的 。 ［２］ （２）构 成 ＢＢＢ。 除 将 脑 实质和脑血流分开 外，最 近 研 究 表 明 ＡＳＴ 可 以 表 达死 亡 受 体 ＣＤ９５ 的 配 体 （ＣＤ９５Ｌ），与 Ｔ 细 胞 ＣＤ９５相互作用，促进 Ｔ 细 胞 凋 亡，从 而 阻 止 Ｔ 细 胞穿越 ＢＢＢ［３］。（３）形成胶质疤痕。在 ＭＳ急性病 灶，ＡＳＴ 出现增生及肥大反应，分泌营养 因 子 及 细 胞因子，形成胶质 疤 痕，阻 断 了 少 突 胶 质 细 胞 前 体 细胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｃｅｌｌｓ，ＯＰＣ）迁 移， 从 而 阻 碍 髓 鞘 及 轴 突 再 生 。 （４）促 进 或 抑 制 髓 鞘 及 轴突再生。ＡＳＴ 分 泌 碱 性 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子、 透明质酸等 抑 制 ＯＰＣ 成 熟 及 轴 突 再 生 。 ［４］ （５）促 进或抑 制 Ｔ 细 胞 免 疫 应 答。Ｔ 细 胞 在 ＣＮＳ 的 第 二次激活需要小胶质细胞或 ＡＳＴ 的介导。目前对 ＡＳＴ 的促炎作用研究较多，但 ＡＳＴ 也可通过抑制 Ｔ 细胞 免 疫 发 挥 抗 炎 作 用。 体 外 实 验 证 实，ＡＳＴ 可以抑制抗原特异性 Ｔｈ１细胞增生，抑制 Ｔｈ１７细 胞功能［５］，并 促 进 Ｔｈ２ 细 胞 分 泌 抗 炎 细 胞 因 子 白 细胞介素－１０（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１０，ＩＬ－１０）和 转 化 生 长 因 子 β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＴＧＦ－β）［６］。
中国神经免疫学和神经病学杂志２０１３年３月第２０卷第２期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ＆ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１３，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．２
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有免疫反应。此外 ＡＳＴ 还 表 达 清 道 夫 受 体、甘 露 糖 受 体、补 体 受 体 等 蛋 白 激 酶，参 与 固 有 免 疫 反 应 。 ［９］ ＡＳＴ 主要通过下列途径参 与 ＭＳ 获 得 性 免 疫 反应：（１）转化为抗原递 呈 细 胞，直 接 激 活 Ｔ 细 胞。 人们对 于 ＡＳＴ 在 ＣＮＳ 抗 原 递 呈 中 的 地 位 一 直 存 在争议，一些学 者 认 为 小 胶 质 细 胞 才 是 ＣＮＳ 内 的 主要抗原 递 呈 细 胞 。 ［１０］ 研 究 表 明 经 γ 干 扰 素 （ｉｎ－ ｔｅｒｆｅｒｉｎ－γ，ＩＦＮ－γ）刺激的 小 鼠 ＡＳＴ 可 以 诱 导 蛋 白 脂蛋白（ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＰＬＰ）及髓鞘相关 糖 蛋 白（ｍｙｅｌｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｌｕｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＡＧ）特 异 性 ＣＤ４＋ Ｔ 细 胞 增 生［１１］，而 来 自 组 织 相 容 性 复 合 物 （ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ＭＨＣ）－Ⅱ 反 式 激 活 因 子 （ｃｌａｓｓ Ⅱ ＭＨＣ ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＣＩ－ ＩＴＡ）基因敲除 大 鼠 的 ＡＳＴ 不 能 激 活 髓 鞘 少 突 胶 质细胞糖 蛋 白 （ｍｙｅｌｉｎ ｏｌｉｇｏ－ｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ ｇｌｕｃｏｐｒｏ－ ｔｅｉｎ，ＭＯＧ）特 异 性 ＣＤ４＋ Ｔ 细 胞［１２］；同 样 如 果 阻 断 ＡＳＴ 表达共刺激分子 ＣＤ８０，Ｔ 细胞也不能被激 活。（２）释 放 促 炎 因 子，为 Ｔ 细 胞 提 供 炎 性 环 境。 活化后的 ＡＳＴ 受 人 核 转 录 因 子 （ＮＦκＢ）等 调 控 释 放细胞 因 子、趋 化 因 子、一 氧 化 氮 （ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ， ＮＯ）等。促 炎 细 胞 因 子 包 括 白 细 胞 介 素－１（ｉｎｔｅｒ－ ｌｅｕｋｉｎ－１，ＩＬ－１）、白 细 胞 介 素－６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６，ＩＬ－ ６）、肿 瘤 坏 死 因 子 α（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ－α， ＴＮＦ－α），在 诱 导 Ｔｈ０ 向 Ｔｈ１ 和 Ｔｈ１７ 细 胞 转 化， 促进 ＭＳ炎 性 反 应 及 继 发 损 伤 中 起 重 要 作 用 。 ［１３］ ＡＳＴ 也 是 ＣＮＳ 单 核 细 胞 趋 化 因 子－１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ－１，ＭＣＰ－１）、ＩＬ－８（ＣＸＣＬ８）、γ 干 扰 素 诱 导 蛋 白 （ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＩＰ－ １０）等趋化因子的主要来源，对 Ｔ 细胞穿越 ＢＢＢ 起 重要作 用［１４－１５］。ＥＡＥ 模 型 证 实，趋 化 因 子 ＭＣＰ－ １、ＩＰ－１０水平在脱髓 鞘 病 灶 中 显 著 增 高，且 主 要 由 ＡＳＴ 分 泌 。 ［１６］ （３）释 放 细 胞 因 子，灭 活 其 他 抗 原 递呈细胞。ＡＳＴ 可以 释 放 ＴＧＦ－β等 细 胞 因 子，灭 活 小 胶 质 细 胞／巨 噬 细 胞，发 挥 免 疫 抑 制 作 用 。 ［１７］ 然而，目 前 尚 不 明 确 ＡＳＴ 对 侵 入 ＣＮＳ 的 Ｔ 细 胞 的具体调控机制。