免疫耐受
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免疫耐受
20
-
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阴性选择的意义
T、B细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对 自身抗原的中枢免疫耐受。
若阴性选择发生障碍，可导致自身免疫病。
阳性选择：选择有用的细胞 阴性选择：去除有害的细胞
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30
独特性 - 抗独特性网络调节示意图 31
32
33
第四节 免疫耐受的生物学意义
1. 免疫耐受的维持 （1）机制 * 耐受原持续存在
→持续诱导新生免疫细胞的耐受 →维持机体免疫耐受
* 诱导机体处于免疫功能低下状态。 （2）意义 * 防治器官移植排斥反应和自身免疫病。
36
（3）建立免疫耐受的方法
* 口服或静脉注射耐受原 →建立全身免疫耐受 * 给予免疫抑制剂→诱导免疫低下状态
→建立免疫耐受
免疫缺陷(Immunodeficiency) 非特异性低应答或无应答状态。
5
6
7
二、人工诱导免疫耐受形成的条件
(一)抗原方面 1.抗原的性质 (1) 结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱发免疫耐 受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2) 蛋白质的聚合体为良好的免疫原，非聚合、单 体物质常为耐受原。 (3) 表位不同 鸡卵溶菌酶（天然，含N端表位） 诱导Ts细胞 活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th细 胞活化 辅助B细胞产生Ab。
移植骨髓、胸腺 诱导产生特异性拮抗性免疫细胞 自身抗原肽拮抗剂
37
自身抗原肽拮抗剂→ 封闭TCR和BCR
38
39
（二）终止免疫耐受及其意义
1. 机制 * 耐受原被清除
→耐受自行终止和消退
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阴性选择的意义
T、B细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对 自身抗原的中枢免疫耐受。
若阴性选择发生障碍，可导致自身免疫病。
阳性选择：选择有用的细胞 阴性选择：去除有害的细胞
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独特性 - 抗独特性网络调节示意图 31
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第四节 免疫耐受的生物学意义
1. 免疫耐受的维持 （1）机制 * 耐受原持续存在
→持续诱导新生免疫细胞的耐受 →维持机体免疫耐受
* 诱导机体处于免疫功能低下状态。 （2）意义 * 防治器官移植排斥反应和自身免疫病。
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（3）建立免疫耐受的方法
* 口服或静脉注射耐受原 →建立全身免疫耐受 * 给予免疫抑制剂→诱导免疫低下状态
→建立免疫耐受
免疫缺陷(Immunodeficiency) 非特异性低应答或无应答状态。
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二、人工诱导免疫耐受形成的条件
(一)抗原方面 1.抗原的性质 (1) 结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱发免疫耐 受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2) 蛋白质的聚合体为良好的免疫原，非聚合、单 体物质常为耐受原。 (3) 表位不同 鸡卵溶菌酶（天然，含N端表位） 诱导Ts细胞 活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th细 胞活化 辅助B细胞产生Ab。
移植骨髓、胸腺 诱导产生特异性拮抗性免疫细胞 自身抗原肽拮抗剂
37
自身抗原肽拮抗剂→ 封闭TCR和BCR
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（二）终止免疫耐受及其意义
1. 机制 * 耐受原被清除
→耐受自行终止和消退
医学免疫学：第15章 免疫耐受
克隆无能的细胞部分凋亡，部分可长期存 活是导致自身免疫病的潜在因素
克隆无能原因
① 不能形成MHC-抗原肽复合物 某些组织细胞不表达MHC-Ⅱ分子
② 缺乏第二活化信号 不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -Ⅱ 分子，不产生 IL-12 正常组织细胞不表达B7、CD40等 (炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病)
2.抗原类型
原因：
聚合状态 单体状态
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
免疫原 耐受原
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3.抗原免疫途径
口服引起局部免疫，但致全身耐受； 静脉注射无聚体抗原，可诱导耐受
4.抗原表位特点
抗原的不同表位，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答； 特定表位可活化Ts细胞
Tr的作用
实验: Medawar
耐受小鼠的淋巴细胞 → 正常小鼠 获得相同耐受性，移植皮肤也可存活 去除耐受小鼠的T，再转输给正常小鼠 移植皮肤不能存活
结论：耐受性可通过淋巴细胞的传输而转移
其中起主要作用的是T细胞
Tr机制
针对外源性抗原 Tr → IL-10、 TGF-β(转化生长因子)
→ 抑制DC、Th / CTL
低带耐受 （ low—zone ）
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
一般剂量越大诱导的耐受越持久
高带耐受 （ high—zone ）
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月～数年）
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）
Tolerance in T and B cells
第十五章 免疫耐受
克隆无能原因
① 不能形成MHC-抗原肽复合物 某些组织细胞不表达MHC-Ⅱ分子
② 缺乏第二活化信号 不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -Ⅱ 分子，不产生 IL-12 正常组织细胞不表达B7、CD40等 (炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病)
2.抗原类型
原因：
聚合状态 单体状态
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
免疫原 耐受原
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3.抗原免疫途径
口服引起局部免疫，但致全身耐受； 静脉注射无聚体抗原，可诱导耐受
4.抗原表位特点
抗原的不同表位，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答； 特定表位可活化Ts细胞
Tr的作用
实验: Medawar
耐受小鼠的淋巴细胞 → 正常小鼠 获得相同耐受性，移植皮肤也可存活 去除耐受小鼠的T，再转输给正常小鼠 移植皮肤不能存活
结论：耐受性可通过淋巴细胞的传输而转移
其中起主要作用的是T细胞
Tr机制
针对外源性抗原 Tr → IL-10、 TGF-β(转化生长因子)
→ 抑制DC、Th / CTL
低带耐受 （ low—zone ）
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
一般剂量越大诱导的耐受越持久
高带耐受 （ high—zone ）
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月～数年）
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）
Tolerance in T and B cells
第十五章 免疫耐受
免疫耐受
均可诱导免疫耐受
T细胞耐受 低剂量Ag 持续时间长
B细胞耐受 大剂量Ag 持续时间短
TI-Ag 大剂量引起耐受
TD-Ag 大剂量小剂量均可引起耐受
2、抗原的性状（小分子、可溶性、非聚合单体物质、与机体遗传 背景接近的物质易诱导免疫耐受）
小分子可溶性、单体分子Ag易诱导免疫耐受 大分子颗粒性、多聚体分子Ag易诱导免疫应答
.
4、抗原决定簇
一些Ag决定簇能刺激Ts活化，引起免疫耐受； 另一些Ag决定簇能刺激Th活化，引起免疫应答。 如：鸡蛋溶菌酶（hen egg lysosome，HEL） N端的氨基酸表位 Ts活化，引起免疫耐受 C端的氨基酸表位 Th活化，引起免疫应答
二、宿主因素与免疫耐受
（一）宿主的发育程度与年龄 免疫系统越成熟，就越不容易形成耐受。 胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期最难。
.
二、获得性免疫耐受现象
Medawar(1953) 的实验证实：胚胎 期或新生期可诱导免疫耐受
黑CBA小鼠骨髓→胚胎期或新生白A系小 鼠
↓ 8周后移植CBA小鼠皮肤→移植成功
.
获得性耐受
CBA
.
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一)抗原因素
1、抗原的剂量（过高、过低）
太低 不足以激活T和B细胞
太高 诱导Ts细胞活化
.
一、免疫耐受
免疫耐受（Immunological tolerance ）：对 抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细 胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答的现象，具有免疫特异性
天然耐受 获得性耐受
.
天然耐受
一、天然免疫耐受现象 Owen（1945）首 先报道，异卵双胎小 牛在胚胎期胎盘血管 融合，出生后，双方 均含有对方不同血型 的红细胞而不排斥。
第十二章 免疫耐受
4
三、免疫耐受的概念及基本特征
免疫耐受：机体免疫系统接触某种抗原后形 免疫耐受： 成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。 成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。 不同于免疫缺陷和免疫抑制。 不同于免疫缺陷和免疫抑制。
耐受原（Tolerogen）：诱导免疫耐受的抗原 ）：诱导免疫耐受的抗原 耐受原（ ）：
12
四、Ts细胞的作用： Ts细胞的作用： 细胞的作用
• Gerson等发现： 等发现： 等发现
– 大剂量 大剂量SRBC注射小鼠后，使Ts细胞被活化 注射小鼠后， 注射小鼠后 细胞被活化 – 导致对SRBC的免疫耐受。 导致对SRBC的免疫耐受 的免疫耐受。
• 能合理解释人工诱导耐受现象。 能合理解释人工诱导耐受现象。
13
第四节、 第四节、研究免疫耐受的实际意义
一、探讨免疫学的基础理论研究： 探讨免疫学的基础理论研究： 二、临床意义： 临床意义： 1、降低器官移植排斥反应 、 2、自身免疫性疾病和超敏反应的防治 、 3、抗肿瘤免疫 、
14
思考题: 思考题
• 1．名词解释：免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制、 ．名词解释：免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制、 克隆排除、克隆无能。 克隆排除、克隆无能。 • 2．简述免疫耐受形成的条件。 ．简述免疫耐受形成的条件。 • 3．简述免疫耐受的细胞学基础及形成机制。 ．简述免疫耐受的细胞学基础及形成机制。
10
பைடு நூலகம்
（二）克隆无能（clonal anergy) 克隆无能（
• 针对自身或外来抗原的淋巴细胞克隆存在， 针对自身或外来抗原的淋巴细胞克隆存在， 克隆失活， 但处于不应答状态，又称克隆失活 但处于不应答状态，又称克隆失活， 见于： 见于： 协同刺激因子表达不良。 1. 协同刺激因子表达不良。
三、免疫耐受的概念及基本特征
免疫耐受：机体免疫系统接触某种抗原后形 免疫耐受： 成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。 成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。 不同于免疫缺陷和免疫抑制。 不同于免疫缺陷和免疫抑制。
耐受原（Tolerogen）：诱导免疫耐受的抗原 ）：诱导免疫耐受的抗原 耐受原（ ）：
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四、Ts细胞的作用： Ts细胞的作用： 细胞的作用
• Gerson等发现： 等发现： 等发现
– 大剂量 大剂量SRBC注射小鼠后，使Ts细胞被活化 注射小鼠后， 注射小鼠后 细胞被活化 – 导致对SRBC的免疫耐受。 导致对SRBC的免疫耐受 的免疫耐受。
• 能合理解释人工诱导耐受现象。 能合理解释人工诱导耐受现象。
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第四节、 第四节、研究免疫耐受的实际意义
一、探讨免疫学的基础理论研究： 探讨免疫学的基础理论研究： 二、临床意义： 临床意义： 1、降低器官移植排斥反应 、 2、自身免疫性疾病和超敏反应的防治 、 3、抗肿瘤免疫 、
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思考题: 思考题
• 1．名词解释：免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制、 ．名词解释：免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制、 克隆排除、克隆无能。 克隆排除、克隆无能。 • 2．简述免疫耐受形成的条件。 ．简述免疫耐受形成的条件。 • 3．简述免疫耐受的细胞学基础及形成机制。 ．简述免疫耐受的细胞学基础及形成机制。
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பைடு நூலகம்
（二）克隆无能（clonal anergy) 克隆无能（
• 针对自身或外来抗原的淋巴细胞克隆存在， 针对自身或外来抗原的淋巴细胞克隆存在， 克隆失活， 但处于不应答状态，又称克隆失活 但处于不应答状态，又称克隆失活， 见于： 见于： 协同刺激因子表达不良。 1. 协同刺激因子表达不良。
免疫耐受(医学免疫学)
溶血性链球菌：M蛋白（与人肾小球基底膜，心肌组织有共同抗原）
机体
抗M蛋白抗体
心肌组织，心瓣膜组织------风湿性心脏病 肾小球基底膜----肾炎
6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击
7.自身抗原肽拮抗剂的使用：拮抗肽
（二）打破免疫耐受（恢复免疫应答）
治疗肿瘤、病毒感染等
Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖
人工诱导的IT
Medawar等于1953年 用实验证实了此一免 疫耐受现象。从而指 出，动物在成年期， 接触Ag产生特异IR； 在发育期，接触Ag，
则导致特异性IT。
抗原剂量
一般来说，抗原剂量越大或个体年龄越幼 所诱导的耐受越完全和持久。 低带耐受：抗原剂量太低引起的免疫耐受。 高带耐受：抗原剂量过高引起的免疫耐受。
T细胞克隆的TCR对自身抗原的亲和力低； 自身抗原浓度很低或免疫原性太弱； 体内存在生理屏障(脑组织、眼晶状体、精子)； APC不能提呈自身抗原等。
2. 克隆无能（clonal anergy) 及不活化
抗原浓度适宜时：
第二信号缺如：组织细胞不表达协同刺激分子， 导致克隆无能状态→ 凋亡 →T克隆消除
天然耐受
Owen的观察 于 1945年首先报道了 在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免 疫耐受现象
1945年 Owen首先发现：异卵双生小牛
体内含有对方不同血型抗原的血细胞并 在体内长期存在，彼此间进行皮肤移植 不产生排斥反应。
在胚胎期胎盘血管融合，血液交流而呈 天然的联体共生，因而可在一头小牛的 血液中同时存在有两种不同血型抗原的 红细胞，成为血型镶嵌体（chimeras）。
单体形式自身抗原 与B细胞结合，不能使B细胞受体交联，
第十五章 免疫耐受
举例：淋巴细胞 （CD25＋CD4＋T细胞， 免疫耐 受小鼠） 转 输给正常小鼠 引起 对相同抗原（同耐受小 鼠）的耐受。
独特型（抗抗体）网络
可能机制： ①大量抗id抗体能造成独特型阳 性B细胞耗尽。 ②独特型抗体可作用于T、B细 胞上的独特型抗原决定簇，使 T、B细胞耐受。 ③自身抗id抗体可不B细胞上的 抗原受体结合而抑制抗体产生。 ④大量抗id抗体的存在可诱导 Treg产生抑制性细胞因子。
直接原因 特异性免疫细胞被 清除或不能被活化 诱生机理 免疫系统未成熟、 免疫力减弱，抗原 性状改变 特异性 针对特异抗原
免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍 先天免疫缺损，应用X射线、免疫抑制药物、 抗淋巴细胞抗体等 无
免疫耐受的分类
根据抗原的不同可分为： 自身耐受（self tolerance）：对自身成分耐受 诱导性耐受（induced tolerance）：对非己异物耐 受，需特定条件诱导
1）Owen 的观察 1945年 异卵双生牛： 血型嵌合体 (chimeras)，皮片移 植互不排斥，无关 牛皮片排斥
owen等设想，可能 是在胚胎期接触同 种异型抗原诱导而 诱导了免疫耐受的 产生。
二、人工诱导免疫耐受
2）Medawar等---实验性免疫耐受 Medawar的实验证实：当体内免疫细胞处于早期 发育阶段，人工可诱导其对非己抗原的耐受.
中枢耐受丌能解释所有自身耐受问题
在正常成年动物体内已发现存在能够识别 自身组织抗原的B细胞或T细胞。
DC及MΦ必须合成 所有的自身抗原
所有的自身抗原必 须由它们带到胸腺
某些抗原丌在胸腺表达 某些抗原只在成年期表达
以胸腺为例
二、外周耐受形成机制
耐受原：自身抗原、非自身抗原 产生机制：
免疫耐受
第十五章
免疫耐受
概述 对抗原特异性应答的T与B细胞，在抗 原刺激下，不能被激活产生特异性免疫效 应细胞或特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答效应的现象，称为免疫耐受 （immu- nological tolerance）。即特 异性的免疫无应答现象。
免疫耐受具有特异性，即只对特定 的抗原不应答，但对其他抗原仍保持正 常免疫应答. 免疫耐受不同于免疫缺陷或药物引 起的对免疫系统的免疫抑制作用。
实验结论：免疫耐受具有抗原特异性；
未成熟淋巴细胞易诱导耐受；
耐受性的维持需要耐受原持续存在；
二.后天接触抗原导致的免疫耐受
T、B细胞的特异性免疫应答是需要适宜的抗 原刺激和协同刺激分子的作用（双信号刺激）;
不适宜的抗原量、特殊的抗原表位、抗原表 位的变异可导致免疫耐受； T细胞接受双信号才活化，既是有适宜抗原， 但缺乏第二信号， T细胞不能充分活化； 缺乏CK，T、B细胞均不能克隆扩增，不能分 化为效应细胞，表现为免疫耐受。
二.外周耐受
（一）.克隆清除及免疫忽视
1. 由于胸腺内阴性选择的结果，对自身抗原反应 的T细胞克隆已被清除。或存留少量自身反应T、 B细胞，在正常情况下，自身应答T、B细胞与组织 特异性自身抗原并存而不引起自身免疫病的发生 称免疫忽视。 若免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，或 感染病原体与自身抗原的模拟作用，仍可致免疫 正应答。
鸡卵溶菌酶，能活化Treg，抑制Th，致免疫耐受
BSA
小鼠
测 Ab
5.抗原变异
如HIV和HCV抗原变异而产生模拟抗原， 并与TCR、BCR结合，但不能产生细胞活化 的第一信号，使免疫细胞处于耐受状态。
6.抗原持续存在
单纯被自身抗原反复刺激的特异应答T 细胞，容易发生活化后凋亡，导致自身抗 原的特异耐受。
免疫耐受
概述 对抗原特异性应答的T与B细胞，在抗 原刺激下，不能被激活产生特异性免疫效 应细胞或特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答效应的现象，称为免疫耐受 （immu- nological tolerance）。即特 异性的免疫无应答现象。
免疫耐受具有特异性，即只对特定 的抗原不应答，但对其他抗原仍保持正 常免疫应答. 免疫耐受不同于免疫缺陷或药物引 起的对免疫系统的免疫抑制作用。
实验结论：免疫耐受具有抗原特异性；
未成熟淋巴细胞易诱导耐受；
耐受性的维持需要耐受原持续存在；
二.后天接触抗原导致的免疫耐受
T、B细胞的特异性免疫应答是需要适宜的抗 原刺激和协同刺激分子的作用（双信号刺激）;
不适宜的抗原量、特殊的抗原表位、抗原表 位的变异可导致免疫耐受； T细胞接受双信号才活化，既是有适宜抗原， 但缺乏第二信号， T细胞不能充分活化； 缺乏CK，T、B细胞均不能克隆扩增，不能分 化为效应细胞，表现为免疫耐受。
二.外周耐受
（一）.克隆清除及免疫忽视
1. 由于胸腺内阴性选择的结果，对自身抗原反应 的T细胞克隆已被清除。或存留少量自身反应T、 B细胞，在正常情况下，自身应答T、B细胞与组织 特异性自身抗原并存而不引起自身免疫病的发生 称免疫忽视。 若免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，或 感染病原体与自身抗原的模拟作用，仍可致免疫 正应答。
鸡卵溶菌酶，能活化Treg，抑制Th，致免疫耐受
BSA
小鼠
测 Ab
5.抗原变异
如HIV和HCV抗原变异而产生模拟抗原， 并与TCR、BCR结合，但不能产生细胞活化 的第一信号，使免疫细胞处于耐受状态。
6.抗原持续存在
单纯被自身抗原反复刺激的特异应答T 细胞，容易发生活化后凋亡，导致自身抗 原的特异耐受。
免疫耐受
聚体分子——容易激发免疫应答，因为蛋白聚合体易被M
吞噬处理和提呈，在Th的辅助下，B细胞产生相应 Ab。
3、抗原免疫途径和后天免疫耐受：
免疫耐受诱导：
口服＞静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下＞皮内
口服Ag时，可在胃肠道诱导派氏集合淋 巴结及小肠固有层Ｂ细胞发生免疫应答，产 生分泌型IgA，在形成粘膜局部免疫的同时， 却导致全身免疫耐受，这种现象称为“耐受 分离”(split tolerance)。
（二）机体方面的因素与后天免疫耐受 每个个体的免疫应答状态受客观环境因素的影 响，呈动态变化。可根据个体所处的环境分析免 疫应答程度和耐受程度。
发育程度或年龄
耐受的诱导一般在胚胎期最易，新生期次之，成年 期最难。 动物种属和品系
大鼠和小鼠较易诱导耐受，在胚胎期和新生期 均易诱导成功。 兔、有蹄类、灵长类仅在胚胎期较易诱导耐受。
T细胞和B细胞诱导耐受的不同特点
诱导耐受
T细胞 较易
Ag剂量
低
耐受持续时间
长（数月～数年）
B 细胞 较难
高
短（数周）
2、抗原的类型及剂型和后天免疫耐受：可溶性蛋白抗原中存
在单体分子和聚体分子。
单体分子——容易引起耐受，因为蛋白单体不易被M吞噬
处理，不能被APC提呈，T细胞不能被活化。（佐剂）
胸腺微环境
基质细胞缺陷——易 发生自身免疫性疾病， 如重症肌无力。
阳 性 和 阴 性生自身免疫性疾病，如SLE
基质细胞缺陷— —易发生自身免 疫性疾病
不成熟B细胞
成熟 B细胞
骨 髓 微 环 境
结合抗原
克隆删除，自身免疫耐受
诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原有两类：
4、抗原持续存在和后天免疫耐受： 在无活化的APC提供的共刺激信号下，单纯被
吞噬处理和提呈，在Th的辅助下，B细胞产生相应 Ab。
3、抗原免疫途径和后天免疫耐受：
免疫耐受诱导：
口服＞静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下＞皮内
口服Ag时，可在胃肠道诱导派氏集合淋 巴结及小肠固有层Ｂ细胞发生免疫应答，产 生分泌型IgA，在形成粘膜局部免疫的同时， 却导致全身免疫耐受，这种现象称为“耐受 分离”(split tolerance)。
（二）机体方面的因素与后天免疫耐受 每个个体的免疫应答状态受客观环境因素的影 响，呈动态变化。可根据个体所处的环境分析免 疫应答程度和耐受程度。
发育程度或年龄
耐受的诱导一般在胚胎期最易，新生期次之，成年 期最难。 动物种属和品系
大鼠和小鼠较易诱导耐受，在胚胎期和新生期 均易诱导成功。 兔、有蹄类、灵长类仅在胚胎期较易诱导耐受。
T细胞和B细胞诱导耐受的不同特点
诱导耐受
T细胞 较易
Ag剂量
低
耐受持续时间
长（数月～数年）
B 细胞 较难
高
短（数周）
2、抗原的类型及剂型和后天免疫耐受：可溶性蛋白抗原中存
在单体分子和聚体分子。
单体分子——容易引起耐受，因为蛋白单体不易被M吞噬
处理，不能被APC提呈，T细胞不能被活化。（佐剂）
胸腺微环境
基质细胞缺陷——易 发生自身免疫性疾病， 如重症肌无力。
阳 性 和 阴 性生自身免疫性疾病，如SLE
基质细胞缺陷— —易发生自身免 疫性疾病
不成熟B细胞
成熟 B细胞
骨 髓 微 环 境
结合抗原
克隆删除，自身免疫耐受
诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原有两类：
4、抗原持续存在和后天免疫耐受： 在无活化的APC提供的共刺激信号下，单纯被
医学免疫学-免疫耐受
机制
天然免疫耐受容易受到环境因素的影响而失衡。
影响因素
获得性免疫耐受是指通过后天接触抗原诱导的免疫耐受。
定义
获得性免疫耐受依赖于Treg细胞、巨噬细胞和记忆T细胞。
机制
获得性免疫耐受容易受到感染、疫苗接种等因素的影响。
影响因素
获得性免疫耐受
03
记忆T细胞
记忆T细胞在获得性免疫耐受中发挥重要作用，能够快速应答再次接触的相同抗原。
免疫耐受的诱导在器官移植中需要采用综合性的治疗方案，包括使用免疫抑制剂、抗体、细胞因子等手段，以调节和改变机体的免疫应答反应，达到诱导免疫耐受的目的。
免疫耐受的诱导还需要考虑个体差异和疾病状况等因素，制定个性化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
免疫耐受在器官移植中的意义与应用
06
未来展望与研究方向
疫苗接种可诱导机体产生特异性抗体，并促进细胞免疫应答反应，提高机体的免疫力，以达到预防疾病的目的。
疫苗接种需要在适当的时机进行，并根据不同人群的免疫状况和疾病流行情况选择合适的疫苗种类和接种方案。
疫苗与免疫耐受的维持
免疫耐受对于器官移植的成功和移植物的长期存活具有重要意义。通过诱导免疫耐受，可以降低移植排斥反应的发生率，提高器官移植的效果。
免疫耐受的细胞与分子基础
01
Treg细胞
Treg细胞是维持免疫耐受的重要细胞，通过抑制效应T细胞的活化和抑制炎症反应来维持免疫平衡。
02
巨噬细胞
巨噬细胞在免疫耐受中扮演重要角色，能够吞噬抗原并抑制T细胞和NK细胞的活化。
03
免疫耐受的调控机制
基因多态性
不同个体间的基因差异可以影响免疫反应的强度和类型，从而影响免疫耐受的形成。例如，某些基因变异可以导致机体对某些抗原的免疫应答减弱，从而影响免疫耐受。
天然免疫耐受容易受到环境因素的影响而失衡。
影响因素
获得性免疫耐受是指通过后天接触抗原诱导的免疫耐受。
定义
获得性免疫耐受依赖于Treg细胞、巨噬细胞和记忆T细胞。
机制
获得性免疫耐受容易受到感染、疫苗接种等因素的影响。
影响因素
获得性免疫耐受
03
记忆T细胞
记忆T细胞在获得性免疫耐受中发挥重要作用，能够快速应答再次接触的相同抗原。
免疫耐受的诱导在器官移植中需要采用综合性的治疗方案，包括使用免疫抑制剂、抗体、细胞因子等手段，以调节和改变机体的免疫应答反应，达到诱导免疫耐受的目的。
免疫耐受的诱导还需要考虑个体差异和疾病状况等因素，制定个性化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
免疫耐受在器官移植中的意义与应用
06
未来展望与研究方向
疫苗接种可诱导机体产生特异性抗体，并促进细胞免疫应答反应，提高机体的免疫力，以达到预防疾病的目的。
疫苗接种需要在适当的时机进行，并根据不同人群的免疫状况和疾病流行情况选择合适的疫苗种类和接种方案。
疫苗与免疫耐受的维持
免疫耐受对于器官移植的成功和移植物的长期存活具有重要意义。通过诱导免疫耐受，可以降低移植排斥反应的发生率，提高器官移植的效果。
免疫耐受的细胞与分子基础
01
Treg细胞
Treg细胞是维持免疫耐受的重要细胞，通过抑制效应T细胞的活化和抑制炎症反应来维持免疫平衡。
02
巨噬细胞
巨噬细胞在免疫耐受中扮演重要角色，能够吞噬抗原并抑制T细胞和NK细胞的活化。
03
免疫耐受的调控机制
基因多态性
不同个体间的基因差异可以影响免疫反应的强度和类型，从而影响免疫耐受的形成。例如，某些基因变异可以导致机体对某些抗原的免疫应答减弱，从而影响免疫耐受。
免疫耐受
Department of Immunology and Pathogen Biology, School of Medicine, Xi’an Jiaotong University
（二） 免疫耐受形成的机制：
中枢耐受（central tolerance）未成熟淋巴细胞在中枢 淋巴器官中遇到自身抗原形成的TLA-4，与
B7分子结合导致T细胞活化抑制。
调节性T细胞：调节性（或抑制性）T细胞及抗独特型网
络对PAL发挥调节作用。如CD4+ CD25 + T细胞。
Department of Immunology and Pathogen Biology, School of Medicine, Xi’an Jiaotong University
Department of Immunology and Pathogen Biology, School of Medicine, Xi’an Jiaotong University
免疫正应答和免疫耐受的异同
免疫正应答
抗原刺激 潜伏期 需要 有
免疫耐受
需要 有
抗原特异性
免疫记忆 免疫反应 效 应
中枢免疫耐受：克隆清除学说 （clonal deletion theory）
胚胎期免疫系统接触特定抗
原后，特异性细胞克隆即被
清除或被“禁闭”，将该抗 原 视为自身成份，出生后不产 生应答。
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耐受原 4-6周
免疫原 7-14天
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第十五章 免疫耐受
遗传因素： 不同种属
小鼠和大鼠：胚胎期 或 新生期 可致耐；
家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期才可诱导耐受。
同一种属不同品系
HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。
25
43
交感性眼炎
一只眼外伤时，晶体蛋白 一只眼外伤时，晶体蛋白 等眼内蛋白成分外溢，剌激 等眼内蛋白成分外溢，剌激 自身应答性T细胞活化，产 自身应答性T细胞活化，产 生效应性T细胞，其粘附分 生效应性T细胞，其粘附分 子(VCAM等)↑、血管内皮细 子(VCAM等)↑、血管内皮细 胞粘附分子受体表达↑，活 胞粘附分子受体表达↑活化 化的效应细胞进入健康眼， 的效应细胞进入健康眼。 而致免疫损害。
29
Negative selection of B cells in bone marrow
30
外周耐受：是指在外周免疫器官，成熟 的T及B细胞遇内源性或外源性抗原，不 产生正免疫应答，而形成免疫耐受。
31
• T细胞： – 缺少第2活化信号和细胞因子； • 不成熟DC( Idc)提呈自身Ag； –MHC II、B7表达低； –不产生IL-2； • 组织细胞表达自身Ag，但不表达B7 及CD40等协同刺激分子。
39
3、免疫调节细胞的作用 CD4+ CD25+Treg等细胞具有负调节作用，经分 泌IL-10 及TGF-β等细胞因子，抑制iDC分化为 成熟DC，促进iDC诱导免疫耐受，抑制Th1及 CD8+ T细胞功能。 与临床的关系： 具有抑制作用的T细胞经产生 TGF-β ，抑制DC、 Th / CTL功能。如瘤型麻风的患者，Treg细胞 呈优势活化，抑制Th1细胞应答，使得患者细 胞免疫↓， Mφ、CTL活性↓，不能杀菌及抑 菌，患者虽有抗体，但对细菌无抑制作用，疾 病进展迅速。
第十一章免疫耐受
第十一章免疫耐受免疫耐受（immunologic tolerance）是指机体免疫系统接受某种原作用后产生的特异性免疫无应答状态。
对某种抗原产生耐受的个体，再次接受同一抗原刺激后，不能产生用常规方法可检测到的特异性体液和/或细胞免疫应答，但对其他抗原仍具有正常的免疫应答能力。
免疫耐受与免疫抑制（immunosuppression）截然不同，前者是指机体对某种抗原的特异性免疫无应答状态，而后者是指机体对任何抗原均不反应或反应减弱的非特异性免疫无应答性或应答减弱状态。
这种状态主要由两方面原因引起；①遗传所致的免疫系统缺陷或免疫功能障碍；②后天应用免疫抑制药物、放射线或抗淋巴细胞血清等影响免疫系统功能正常发挥。
自身抗原或外来抗原均可诱导产生免疫耐受，能诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（tolerangen）。
由自身抗原诱导产生的免疫耐受称为天然耐受（natural tolerance）或自身耐受（self tolerance），由外来抗原诱导产生的免疫耐受称为获得性耐受（acquired tolerance）或人工诱导的免疫耐受。
正常免疫耐受机制的建立对维持机体自身稳定具有重要意义，若该种机制失调，将会产生对机体有害的免疫应答。
目前认为免疫耐受不是单纯的免疫无应答性，而是一种特殊形式的免疫应答，具有免疫应答的某些共性，如耐受需经抗原诱导产生，具有特异性和记忆性。
第一节免疫耐受的发现和人工诱导一、天然免疫耐受现象1945年Owrn发现一对异卵双生小牛由于在胚胎期胎盘血管融合而发生血液交流，血液中同时存在两种不同血型抗原的红细胞，而不产生相应血型抗体。
这种血型液合体（chimeras）小牛不仅允许对方不同血型的红细胞在体内长期存在，而且还能接受从对方移植来的皮肤而不发生排斥反应，但不能接受其他无关个体的皮肤移植。
Owen 称这一现象为天然免疫耐受。
Burnet等人认为这种免疫耐受现象的产生是由于胚胎期免疫期免疫系统尚未发育成熟，异型红细胞进入胎牛体内，使具有相应抗原识别受体的免疫细胞克隆受到抑制或被排除，因此，小牛出生后对胚胎期接触过的异型红细胞抗原不会发生免疫应答。
15免疫耐受
细胞-细胞接触和分泌IL-10、TGF- 发挥抑制作用。
（三）调节性T细胞的作用 外周自身反应性T，B细胞的活化受调节性T
细胞的抑制，维持自身耐受。
调节性T细胞的抑制作用
（四）细胞因子的作用
（五）信号转导障碍与免疫耐受
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下 不致免疫应答
• 免疫豁免(release from immunity)： 自身抗原位于免疫豁免部位 （immunologically privileged sites）。 由于解剖和免疫屏障的存在，自身反应 性淋巴细胞不能接触到它们。
第三节 免疫耐受与临床医学
• 生理性免疫耐受 • 病理性免疫耐受
• 建立免疫耐受 • 打破免疫耐受
一、建立免疫耐受
二、打破免疫耐受
2.抗原的剂量
(1)低带耐受（low zone tolerance） 抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的
耐受。小剂量TD-Ag致T细胞耐受。 (2)高带耐受（high zone tolerance）
Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑 制性细胞因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TIAg致T细胞和B细胞耐受。
（一）中枢免疫耐受机制
中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B 淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成 的自身耐受。
1.T细胞的中枢耐受：阴性选择 2.B细胞的中枢耐受：与自身抗原具有高亲合 力的未成熟B细胞被克隆清除或处于无反应性 (anergy)状态。
未成熟B细胞在骨髓内的凋亡
（二）外周耐受机制 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自
2.动物的种属和品系： 不同动物建立耐受的难易度不同。
3.免疫抑制措施的影响： 免疫抑制状态有利于耐受的建立。
（三）调节性T细胞的作用 外周自身反应性T，B细胞的活化受调节性T
细胞的抑制，维持自身耐受。
调节性T细胞的抑制作用
（四）细胞因子的作用
（五）信号转导障碍与免疫耐受
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下 不致免疫应答
• 免疫豁免(release from immunity)： 自身抗原位于免疫豁免部位 （immunologically privileged sites）。 由于解剖和免疫屏障的存在，自身反应 性淋巴细胞不能接触到它们。
第三节 免疫耐受与临床医学
• 生理性免疫耐受 • 病理性免疫耐受
• 建立免疫耐受 • 打破免疫耐受
一、建立免疫耐受
二、打破免疫耐受
2.抗原的剂量
(1)低带耐受（low zone tolerance） 抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的
耐受。小剂量TD-Ag致T细胞耐受。 (2)高带耐受（high zone tolerance）
Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑 制性细胞因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TIAg致T细胞和B细胞耐受。
（一）中枢免疫耐受机制
中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B 淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成 的自身耐受。
1.T细胞的中枢耐受：阴性选择 2.B细胞的中枢耐受：与自身抗原具有高亲合 力的未成熟B细胞被克隆清除或处于无反应性 (anergy)状态。
未成熟B细胞在骨髓内的凋亡
（二）外周耐受机制 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自
2.动物的种属和品系： 不同动物建立耐受的难易度不同。
3.免疫抑制措施的影响： 免疫抑制状态有利于耐受的建立。
免疫耐受名词解释
免疫耐受名词解释免疫耐受是指机体对特定抗原或病原体的免疫系统不产生明显的免疫反应的状态。
当免疫系统能够识别和抑制对自身组织产生免疫反应时，称为自身免疫耐受；而当免疫系统对外来抗原或病原体产生免疫反应的能力被降低或抑制时，称为免疫耐受。
免疫耐受是免疫系统的一种重要功能，它能够保护机体免受自身免疫性疾病和过敏反应的侵害。
在正常情况下，免疫系统会对抗抗原和病原体，以保护机体不被感染。
然而，有时免疫系统会出现错误，对自身组织产生免疫反应，导致自身免疫性疾病的发生，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。
此外，免疫系统也会对一些无害物质产生过敏反应，导致过敏性疾病的发生，如花粉症、哮喘等。
对于这些疾病，免疫耐受的建立和维持非常重要。
免疫耐受可以通过多种机制来实现。
一种机制是自身免疫耐受。
在胚胎发育和早期生命阶段，免疫系统会经历一系列的发育和教育过程，识别和删除自身T细胞和B细胞，从而防止它们对自身组织产生免疫反应。
如果这个过程出现了错误，误删除或误保留了自身免疫细胞，就可能导致自身免疫性疾病的发生。
另一种机制是耐受性诱导。
在某些特定情况下，例如移植器官移入、抗原投予等，通过控制免疫系统的激活和调节，可以诱导机体对特定抗原保持耐受状态。
这种通过外界干预诱导的免疫耐受可分为中央耐受和周边耐受。
中央耐受是指在胸腺和骨髓中诱导T细胞和B细胞对自身抗原产生耐受；而周边耐受是指在外周淋巴oid器官中诱导T细胞和B细胞对特定抗原产生耐受。
这种通过干预诱导的免疫耐受在移植器官移入和免疫疗法中具有重要意义。
另外，还有一种机制是免疫抑制。
免疫抑制是指通过抑制或调节免疫系统的激活和功能，降低机体对抗原和病原体的免疫反应，从而达到免疫耐受的目的。
常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、免疫抑制剂等。
这种通过药物干预抑制免疫系统功能的方法在器官移植、自身免疫性疾病治疗等领域有重要应用。
总之，免疫耐受是免疫系统的一种重要功能，可以防止自身免疫性疾病和过敏反应的发生。
免疫耐受
自身反应性T细胞逃避中枢耐受的原因
•胸腺基质细胞不表达某些自身抗原；
•自身抗原表达水平太低或与胸腺上皮细胞表面的抗原肽-MHC复合物亲和力低。
外周耐受
自身反应性淋巴细胞克隆清除
自身反应性淋巴细胞克隆无能
自身反应性淋巴细胞免疫忽视
T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原的亲和力低, 或这类自身抗原浓度很
打破免疫耐受
•免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗•细胞因子及其抗体的合理使用
•多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子。
免疫耐受.
诱导免疫耐受的形成
人工诱导免疫耐受 小鼠新生期免疫耐受的诱导
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
适宜的抗原刺激，可产生特异性免疫 应答；不适宜的抗原量、特殊的Ag表 位及Ag表位的变异，均会导致免疫耐 受。T细胞活化缺乏第二信号；缺乏 生长及分化因子，使T细胞克隆不能 扩增，可导致免疫耐受
（一）抗原因素与免疫耐受
中枢免疫耐受（Central tolerance)：
在胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中，遇自身 抗原所形成的耐受。
外周免疫耐受（Peripheral tolerance):是指成熟的功能性T或B细胞，
遇内源性或外源性抗原，不产生有效的免疫 应答。
一、中枢耐受
T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微 环境中发育，此间进行阴性选择
天然免疫耐受（natural tolerance)： 与生俱有； 自身免疫耐受。
如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞 MHC-I—自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组 织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆
无能状态（clonal anergy)→凋亡→克隆消除
有些克隆无能淋巴细胞长期存活→IL-2→ 克隆扩增→引起自身免疫
体内某些抗原浓度不足以诱导T细胞耐受，但 其浓度足以活化效应T细胞，而有致自身免疫 病的危险，这种自身抗原与自身反应性T细胞 并存状态称免疫忽视（immunological ignorance）
免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态，
有抗原特异性；
免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反
应状态，无抗原特异性；
免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反
应或无反应，无抗原特异性。
免疫耐受性与免疫抑制的区别
免疫耐受
免疫耐受
3、抗原的注射途径
致耐性：静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下 口服易致局部粘膜免疫。 抗原不加佐剂易致耐。
二、机体因素： 1、机体免疫系统的发育程度 年龄（免疫系统成熟性）
（胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）
2、动物种属和品系 3、免疫抑制措施的联合应用 机体免疫抑制状态（动物生理状态）
诱导免疫耐受形成的条件是：
1、抗原因素 抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、刺激的持 续时间
2、机体因素 机体的免疫系统成熟性、免疫功能的状态、遗传 背景等
一、抗原因素
1、抗原的性状 耐受原：小分子；可溶性；非聚合状态 免疫原：大分子；颗粒性；蛋白质聚合物 2、抗原剂量 低带耐受Low-Zon受）
免疫耐受
概述
免疫耐受（Immunological tolerance） 机体免疫系统接受某种抗原作用后所表现 出的特异性免疫无应答或低应答状态。
诱导免疫耐受形成的抗原叫做耐受原
特点： 1、免疫耐受具有免疫特异性：即只对特定 抗原不应答，对不引起耐受的抗原，仍能 进行良好的应答。 2、一般情况下，免疫耐受不影响适应性免 疫应答的整体功能。不同于免疫缺陷和免 疫抑制。 3、免疫耐受与免疫应答均是免疫系统的重 要功能组成。
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若阴性选择发生障碍，可致自身免疫 病。
（二）外周耐受
外周自身反应性T及B细胞的产生
胸腺及骨髓基质细胞并不表达某 些外周器官的组织特异性抗原→针 对自身组织特异性抗原的 T/B 细胞克 隆未被消除(输至外周）。
外周耐受的机制
克隆无能及免疫忽视
1）缺乏活化信号
* 第一信号缺乏：组织特异自身抗原浓 度太低→不足以活化相应的T/B细胞。 * 第二信号缺乏：组织细胞不表达协同 刺激分子→克隆无能（clonal anergy）
一、免疫耐受的基本概念
二、影响免疫耐受的因素 三、免疫耐受的机制 四、研究免疫耐受的意义
一、免疫耐受（Immune tolerance）：
机体免疫系统对抗原刺激产生的特异性免疫无应 答状态 ( 或称为负免疫应答 ) 。免疫耐受与正向的免疫 应答一样，具有特异性和记忆性，应与免疫缺陷、免 疫抑制相区别。 耐受原(tolerogen)---引起免疫耐受的抗原。 自身组织抗原 天然诱导耐受； 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组 织抗原等) 免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特异性免疫应答
1953年Medawar设计并建立了同种移植耐受试验
二、影响免疫耐受的因素
抗原因素
抗原剂量：低带耐受、高带耐受； 抗原类型：单体蛋白易诱导耐受； 抗原免疫途径：口服抗原易致局部粘膜
免疫，但导致全身耐受； 抗原决定基特点
低带耐受与高带耐受
低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受 诱生抗原
参与细胞 产生速度 持续时间
高带耐受 大剂量TD或TI抗原
T和B细胞 慢，8～15天 短，40～50天
小剂量TD抗原
T细胞 快，1天 长,120～135天
T细胞与B细胞耐受
T 耐受形成 Ag 类型 Ag 剂量 诱导期 维持时间 较易 TD-Ag 高或低 短(1~2 天) 长(数月) B 较难 TD-Ag，TI-Ag 高 长(数十天) 短(数周)
1.
建立免疫耐受：防治器官移植排斥反应 和自身免疫病。 口服免疫原→ 建立全身免疫耐受 （免疫分离）
静脉注射抗原→建立全身免疫耐受
移植骨髓及胸腺→建立或恢复免疫耐受
脱敏治疗→防止IgE类抗体产生
防止感染→阻断由于分子模拟而致的交
叉反应
诱导产生特异性拮抗性免疫细胞→抑制
耐受转移
LC 正常小鼠
耐受小鼠
LC 清除T细胞
耐受不能转移
生理屏障
* 现象：免疫隔离部位（脑、眼的前房部 位、胎盘等）的组织抗原在生理条件下不致 引发免疫应答，在该部位进行同种异体组织 或器官移植一般不发生排斥反应。 * 机制：解剖屏障；局部产生抑制性细胞 因子。
四、免疫耐受与临床医学
抗原类型：单体蛋白易诱导耐受
天然BSA
Ab
离 心
单体
Ab
抗原免疫途径： 口服抗原易致局 部粘膜免疫，但 导致全身耐受
抗原决定基特点
HEL(鸡卵溶菌酶) Ts 活化（ —）源自Th 活化免疫耐受
Th 活化
免疫应答
机体因素
机体免疫系统的成熟度（年龄）
胚胎期〉新生期〉成年期 动物品种、品系（遗传） 大鼠、小鼠 〉 兔、有蹄类、灵长类 机体的免疫抑制状态 免疫抑制状态有利于诱耐
三、免疫耐受的机制
中枢耐受：在胚胎期及在T、B细胞的发
育过程中，遇自身抗原所形成的耐受；
外周耐受：
T、B免疫功能细胞遇内源性
或外源性抗原，不产生免疫应答。
（一）中枢耐受
机制（阴性选择）
自身反应性 T 、 B 细胞在胸腺与骨髓发 育过程中，其 TCR 及 BCR 分别与微环境基 质细胞表面表达的自身抗原肽 -MHC 分子 呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性 死亡，致克隆消除。
◆
特点：需抗原刺激，有潜伏期、 抗原特异性、免疫记忆；
不同于免疫抑制：无抗原特异性， 对各种抗原均无应答或低应答。
◆
免疫耐受的形成及表现
两个试验
– 胚胎期免疫耐受的发现：Owen(1945)发现异 卵双生小牛的血型嵌合体。 – 新生期诱导免疫耐受：Medawar(1953)建立 了新生期诱导耐受的动物模型。
1957年Burnet的克隆丢失 学说（clonal deletion theory）
胚胎期免疫系统接触特 定抗原后，针对该抗原 的特异性细胞克隆即被 清除或被“禁闭”，机 体将该抗原视为自身成 份，出生后将不对此抗 原产生应答。
B 细 胞 阴 性 选 择
意义
T 、 B 细胞的阴性选择使正常机体得以 建立针对自身抗原的中枢免疫耐受。
效应细胞攻击靶细胞攻击
使用自身抗原肽
拮抗剂→封闭TCR 和BCR
2.
打破免疫耐受：增强机体对病原体及肿 瘤的免疫应答。
应用免疫原及免疫分子治疗肿瘤
* 肿瘤多肽疫苗增强免疫原性 * 促进肿瘤细胞表达MHC及B7分子 促进T细胞激活 细胞因子及其抗体 * IFN-MHC-II类分子表达APC 提呈抗原能力 * 抗TGF-抗体增强机体抗肿瘤效应 多重抗感染措施防止病原体产生抗原拮抗 分子
免疫忽视（immunological
ignorance）
* 现象：自身应答T细胞克隆与相应组织 特异性抗原并存，但正常情况下不致引起 自身免疫病的现象。
* 机制：抗原浓度适宜，能活化自身应 答性B细胞，但Th细胞不活化，不能提供B 细胞活化所需细胞因子， B 细胞呈免疫无 能状态；
免疫抑制细胞的作用