家族遗传性胃癌

36 1
4/82=0.043 --
14
--
0
14
1
1/82=0.14
1/92=0.11
0
14
1
1/82=0.14
1/92=0.11
26
0
Results（2） Cell function study for CDH1 L630V
27
amino acid 1
27
154
L630V
708 731 777
2010
1. 2 GC cases in family, one confirmed DGC<50 2. 3 confirmed DGC cases in 1st or 2nd degree relatives independent of age 3. Single DGC<40 4. Personal or family
10
11
CDH1 突变的患者印戒细胞癌中E-cadherin表 达降低或缺如
12
CDH1 与患癌风险
• 终生患癌风险: 男性携带者--70% GC 女性携带者---56% GC 女性携带者--- 42% 乳腺小叶癌(LBC) • 中位发病年龄 毛利族: 32 yrs 其他： 43 yrs
Hansford & Huntsman, JAMA Onc 2015 13
Gene
CDH1 MMR BRCA1&2 SMAD4,BMPR1 A STK11 APC P53
Frequency
1-3% 1/440 1/40-1/400 1/16-100,000 1/25-250,000 1/10-100,000 1/5000
GC risk
>56-70% 6-13% 2.5-5% 21% 30% 2-4% 3-5%
•青少年息肉综合征(JPS ) •黑斑息肉综合征( PJS)
90%
•家族性腺瘤息肉病( FAP ) •李-佛美尼综合征（LFS) •……
5
家族性胃癌的遗传风险
Syndrome
HDGC Lynch syndrome HBOC Juvenile Polyposis Peutz-Jegher FAP Li-Fraumeni
0.071
HDGC（2015）
91
4
4.40%
0.来自百度文库95
25
6.Summary
Polymorphism Exon Sites Type rs number MAF c.865G>A missense p.A289T Functional prediction PloyPhen SIFT -2 affect possibly protein damaging function deleteriou benign s benign tolerated Cases Mutation rate Mutationrate Mutation in(2010) HDGC in(2015) HDGC rate in GC Reference -1/734=0.00 14 6/1591=0.0 0625 1/734=0.00 14 1/734=0.00 14 1/734=0.0 014 1/734=0.00 14 -6/92=0.061 1/734=0.0 014 34/1568=0. 021 1/734=0.00 14 1/734=0.0 014 -0 0 1 0
L630V
---------------------------------------------------------------------------------------------
2165-1 G>A
--------------------------------------------------------------------------------------------Splice site mutation
Chun & Ford, Cancer J. 2012 6
遗传性弥漫型胃癌
• 1998年，首次发现于新西兰3个毛利家族中，早发 的胃癌显示出常染色体显性遗传模式 • 连锁分析将基因定位于16q22.1 • 在3个家系中都发现E-cadherin (CDH-1）种系截 短突变 • 外显率：60岁前，70%的患者均患癌
乳腺X光 / 乳腺核磁
•
•
预防性全胃切除
van der Post, et al. Journal of medical genetics, 2015. 17
家族遗传性胃癌（二）我们的研究
18
Material and Methods
Samples: 103 HDGC 1500 sporadic GC 3097 normal control Methods: 16 exons PCR+ sequencing~~GC： site sequencing~~Families and controls： MLPA~~HDGC
家族遗传性胃癌:基因诊断、筛查
和临床处理
贾淑芹
北京大学肿瘤医院 分子诊断中心
1
北京大学肿瘤医院 （PKUCH) 分子诊断中心 (MDC)
癌症遗传基因筛查 101基因panel
Autosomal Dominant Inherited Cancer Syndromes
•Breast and Ovarian Cancer • Colon Cancer and Polyposis • HNPCC • FAP • Polyposis • Cowdens • Peutz-Jehgers • Juvenile Polyposis • Other GI Cancers • Gastric • Pancreas • MEN1 • MEN2/MTC • VHL • Li-Fraumeni BRCA1&2 MMR APC MYH PTEN STK11 SMAD4 BMPR1A CDH1 p16 Menin RET VHL p53
7 8 8
-
-
1 7
-1/82 =0.012
c.1018A>G missense p.T340A c.1103C>G T p.T368S missense rs367868307 c.1298A>G missense rs376097289 p.D433G c.1174G>A missense rs141864044 p.V392I c.1273G>C missense p.V425L c.1581A>C p.R527S missense c.1888C>G p.L630V missense c.2206G>A missense p.V736M c.2165-1 G>A E14del splice rearrange ment -
1145 458
517 864 182 1421 82 92
20
2. CDH1 germline mutation
c.1018A>G，p.T340A，7 cases
c.1888C>G， p.L630V，34 cases
c.865G>A
p.A289T， 1 case
c.1273G>C ，p.V425L，1 case
c.2165-1 G>A， 1 case
21
c.1298A>G
p.D433G, 1 case
c.2206G>A
p.V736M， 1 case
c.1103C>GT p.T368S，1 case
c.1174G>A
p.V392I， 1 case
c.1581A>C
p.R527S， 1 case 22
3. CDH1 rearrangement in HDGC 1 case，exon14 deletion
rs2276331 -
G=0.0012 -
benign
probably damaging probably damaging probably damaging affect protein function
tolerated affect
protein function affect protein function affect protein function affect protein function
• 中风险区（德国）---25%
• 高风险区(葡萄牙，意大利) ---22%
• 散发性胃癌高发区(中、日、韩) ~10%
15
HDGC中CDH1的突变定位
16
临床处理
• 遗传学检测和咨询 (E-cadherin or CDH1)
•
年龄<25岁或早于先证者10年，每6-12个月做 一次胃镜检查，盲取活检30块
7
遗传性弥漫型胃癌

常染色体显性遗传 早发: 14~69y, 平均: 37y


Lauren 分型: 弥散型
不易早期诊断，预后差

• CDH1 种系突变为特征
8
HDGC 诊断标准（IGCLC)
1999
1. 2 GC cases in family, one confirmed DGC<50 2. 3 confirmed DGC cases in 1st or 2nd degree relatives independent of age
1/92 =0.011 --
3 0
NA NA 0.0008 -
1 1 1 1 1
------
9 9 9 11 12
affect possibly protein damaging function benign tolerated
----
0 0
affect possibly protein damaging function
CDH1 与患癌风险(2016 NCCN, V1）
• 终生患癌风险: 男性 携带者--67% GC 女性携带者---83% GC 女性携带者--- 60% 乳腺小叶癌(LBC) • 18-40ys 携带者建议行预防性全胃切除术
14
HDGC中CDH1种系突变的地域差异
• 低风险区（北美、加拿大、英国）---50%
Normal
Normal
E14del E14DEL
E14del
23
4. Sites of CDH1 germline mutations
Rearrangement E14del A289T T340A T368S V392I V425L D433G/N
Missense mutation
R527S
V736M
882
Extracellular domain
2015
1. 2 GC cases in family, one confirmed DGC
2.Single DGC<40 3.Personal or family history
history of DGC and
LBC, 1 case<50
of DGC and LBC, 1
case<50
9
2015 版标准解读
24
5. CDH1 L630V and GC
CDH1 L630V mutation in GC and normal controls
total mutation no. rate
P
Normal control
3097
57
1.84%
GC
1591
34
2.14%
0.484
HDGC（2010）
82
4
4.88%
为癌症患者及其家系成员 进行风险评估、 遗传咨 询和干预
2
3
癌症的遗传易感性
• 谁应该做癌症遗传易感性检测？
• 若携带与癌症相关的已知基因突变，患癌的风险 有多大？
• 对于未发病的携带者，我们能做些什么？
4
家族遗传性胃癌（-）背景
•遗传弥漫型胃癌(HDGC) •林奇综合征(Lynch) •遗传性乳腺癌卵巢癌综合征(HBOC)
19
Results（1） Table 1. Patient information
Variables Age, years ≦35 >35 and <65 ≧65 Sex Male Female Lauren classification Intestinal Diffuse GC familial aggregation Positive Negative HDGC(2010 criteria) HDGC(2015 criteria) Total No. of patients (N=1603) 61 1051 491
• 2例以上胃癌，至少其中一例是弥漫型 ~30 - 40% 种系突变 • 年龄<40岁的弥漫型胃癌 ~10% 种系突变
• 任何一个家属同时具有弥漫型胃癌和乳腺小叶癌，其中至 少一例<50岁 • 个人双侧乳腺小叶癌或者多个家族成员乳腺小叶癌，一例 < 50岁 • 患者同时具有弥漫型胃癌和唇/腭裂 • 印戒细胞癌的癌前病变