药剂学第19章生物技术药物制剂
《药剂学Ⅱ》课件7生物技术药物制剂
• 基因工程 • 细胞工程 • 酶工程 • 发酵工程 • 生化工程 • 蛋白质工程 • 抗体工程
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• 生物技术药物(Biotech drugs)
– 采用现代生物技术人为的创造一些条件，借助 某些微生物、植物或动物来生产所需药品，一 般来说指用DNA重组技术或其他生物技术研制 的蛋白质和核酸类药物。
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• 蛋白质药物的评价方法
– 液相色谱法
• RP-HPLC • IEC • SEC
– 光谱法
• UV • 圆二色谱（CD） • IR
– 电泳 – 生物活性测定与免疫测定
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• 蛋白与多肽类药物生物学特点
– 多为内源性物质 – 药理活性强 – 副作用较少、很少有过敏反应 – 口服吸收差 – 半衰期短、需长期给药
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商品名 Decapeptyl Prostap SR
Zoladex
开发厂家 Ipsen/Ferin g Abbott/武田 武田 Hoechst ICI Syntex/Sout h Res Inst
– 吸收促进剂
• 胆酸盐类 • 非离子型表面活性剂 • 脂肪酸及其衍生物 • 磷脂类 • 环糊精及其衍生物 • 其他
– 酶抑制剂 – 延长药物在鼻腔内的滞留
• 微球 • 亚微球 • 高分子材料或凝胶剂
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• 已有的鼻腔喷雾剂
– 1995年FDA，降钙素鼻腔喷雾（Sandoz） – 胰岛素鼻腔喷雾Nazlin（加州生物工程公司） – 干扰素鼻腔喷雾剂 – 疫苗的鼻腔免疫
药剂学习题及答案
药剂学习题及答案第一章绪论1.剂型、制剂、药剂学的概念是什么？2. 什么是处药与非处药(OTC)3. 什么是GMP 、GLP与GCP?第二章液体制剂1.液体制剂的按分散系统如分类？2.液体制剂的定义和特点是什么？3.液体制剂的质量要求有哪些？4.液体制剂常用附加剂有哪些？为潜溶剂？5.为絮凝，加入絮凝剂的意义在？6.乳剂和混悬剂的特点是什么？7.用Stokes公式描述影响沉降的因素，并说明加入高分子助悬剂具有哪些作用？8.乳化剂的作用如？如选择乳化剂？9.乳剂的稳定性及其影响因素?10.简述增加药物溶解度的法有哪些？11.简述助溶和增溶的区别？12.什么是胶束？形成胶束有意义？13.表面活性剂分哪几类，在药剂中主要有哪几个作用？第三章灭菌制剂与无菌制剂1.影响湿热灭菌的因素有哪些？2.常用的除菌过滤器有哪些？3.灭菌参数F和F0值的意义和适用围？4.洁净室的净化标准怎样？5.注射剂的定义和特点是什么？6.注射剂的质量要求有哪些？7.纯化水、注射用水、灭菌注射用水的区别？8.热原的定义及组成是什么？9.热原的性质有哪些？各国药典检查热原的法定法是什么？10.简述污染热原的途径及去除热原的法。
11.注射剂等渗的调节法及调节等的意义。
12.制备安瓶的玻璃有几种？各适合于什么性质的药液？13.输液按规定的灭菌条件灭菌后，为什么还会出现染菌现象？14.输液常出现澄明度问题，简述微粒产生的原因及解决的法。
第四~五章固体制剂1.散剂的概念、制备法与质量要求。
2.用什么程来描述药物的溶出速度？改善药物溶出速度的法有哪些？3.什么是功指数？4.影响物料均匀混合的因素有哪些？如达到均匀混合？5.片剂的概念和特点是什么？6.片剂的可分哪几类？各自的特点？7.片剂常用的辅料有哪些？可用于粉末直接压片的辅料有哪些？8.湿法制粒的法有哪些？各自的特点？9.片剂产生裂片的主要原因及解决的法。
10.片剂的包衣的目的在？11.片剂的成形及其影响因素。
药剂学课件19生物技术药物制剂
第一节 概述
生物技术（Biotechnology）是应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞 器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。
现代生物技术
基因工程 细胞工程 酶工程 发酵工程 生化工程
基因工程又称遗传工程----经体外非同源DNA重组使基因转移到宿主细胞中，使后者获得纯品。 细胞工程----细胞融合技术亦称细胞杂交技术（hybridization techniques)是生产单克隆抗体一类试剂
液体蛋白质类制剂处方组成
活性组分 增溶剂 抗吸附和抗聚集剂 缓冲液 防腐剂（多剂量） 抗氧剂 等渗调节剂 剂型载体材料
固体状态蛋白质类药物的稳定性与工艺
冷冻干燥蛋白质药物制剂 喷雾干燥蛋白质药物制剂
※蛋白质药物新型给药系统 新型注射(植入)给药系统
非注射给药系统
新型注射(植入)给药系统
※蛋白质类口服制剂存在的主要问题： 胃酸催化降解；胃肠道内的酶水解；胃肠道粘膜的透过性差；肝脏的首过效应。 蛋白质类口服给药主要剂型：
微乳制剂；纳米囊；肠溶软胶囊；微球制剂；脂质体等。
(三)直肠给药系统
特点： 直肠内水解酶活性比胃肠道低，pH接近中性，药物较少破坏; 药物吸收后基本上避免首过效应; 基本不受食物及胃排空的影响。 直肠给药常用吸收促进剂：
或药物的主要手段。 酶工程----将水溶性的固相酶在酶促反应中以固相状态作为底物，产生纯酶。
生物技术药物
采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品；采用DNA重组技术
或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物。
如：重组人生长激素、白介素-2、干扰素、淋巴生长因子、乙肝疫苗、胰岛素、链激酶、人 血清蛋白、组织坏死因子 等。
19-生物技术药物制剂
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初级结构（一级）：AA顺序、肽链数目、二硫键位置
二级：肽链骨架折叠方式：α螺旋、β折叠。
三级：肽链空间构型
四级：各亚基聚合成的大分子蛋白质。
高级结构
第十九章 生物技术药物制剂 第一节 概述 三、生物技术药物的结构特点与理化性质
（二）蛋白质的理化性质 1.在水中形成亲水胶体（1-100nm） 2.旋光性：常为右旋 3.紫外吸收：230ｎｍ处有强吸收 4.带电性：两性离子取决于介质的pH 5.不稳定性：水解、氧化、外消旋化、二硫键断裂 及其交换
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物质、氨基酸、金属离子等。抗氧化、改变制备和
贮存温度、避免剧烈搅拌、制成环糊精包合物等
第十九章 生物技术药物制剂 第二节 蛋白质类药物制剂的处方与制备工艺
三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 1.冷冻干燥蛋白质药物制剂
药剂学试题及答案(6)
药剂学试题及答案第十八章经皮吸收制剂一、单项选择题【A型题】1.药物透皮吸收是指（）A药物通过表皮到达深组织B药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内C药物通过表皮在用药部位发挥作用D药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程E药物通过破损的皮肤，进入体内的过程2.透皮吸收制剂中加入“Azone”的目的是（）A增加塑性 B产生微孔 C促进主药吸收D增加主药的稳定性 E起分散作用3.在透皮给药系统中对药物分子量有一定要求，通常符合下列条件（）A分子量大于500 B分子量2000-6000C分子量1000以下 D分子量10000以上E分子量10000以下4.不属于透皮给药系统的是（）A宫内给药装置 B微孔膜控释系统C粘胶剂层扩散系统D三醋酸纤维素超微孔膜系统 E多储库型透皮给药系统5.TDS代表（）A药物释放系统 B透皮给药系统 C多剂量给药系统D靶向制剂 E控释制剂6.对透皮吸收制剂特点的叙述，错误的是（）A．避免肝首过效应及胃肠道的破坏B．根据治疗要求可随时中断用药C．透过皮肤吸收起全身治疗作用D．释放药物较持续平稳E．大部分药物均可经皮吸收达到良好疗效7.不属于透皮给药系统的是（）A.微贮库型B.骨架分散型C.微孔膜控释系统D.粘胶分散型 E.宫内给药装置8.下列有关经皮给药制剂的说法错误的是（）A.可避免肝脏首过效应和胃肠道的降解，以及胃肠道给药时的副作用B.可以减少给药次数，使用方便并可随时给药或中断给药，运用于婴儿、老人和不宜口服的病人C.应用范围广，多种药物可制成该剂型，并且由于皮肤表面积大适合大面积给药D.可以维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷现象，降低毒副作用E.经皮给药的不足之处在于存在皮肤的代谢与储库9.下列关于药物经皮吸收过程的说法错误的是（）A.药物的经皮吸收过程主要包括药物的释放、穿透及吸收进入血液循环三个阶段B.药物从基质中释放出来后透入表皮到达真皮和皮下脂肪，经血管或毛细淋巴管进入体循环中而产生全身作用C.药物经皮肤附属器官吸收比直接通过表皮的速度快，因而前者是经皮吸收的主要途径D.一般而言，药物穿透皮肤的能力是油溶性药物>水溶性药物，但实际上，既能油溶又能水溶的药物具有较高的穿透性E.药物经皮肤直接进入血液循环，故可以避免肝脏的首过效应及胃肠道降解10.下列关于影响药物经皮吸收的因素表述不正确的是（）A.如果药物在油水中皆难溶，则很难透皮吸收，油溶性很大的药物可能会聚集、滞留在角质层而难被进一步吸收B.药物的吸收速率与分子量成反比，一般分子量3000以上者不能透入，故经皮给药制剂应选用分子量小、药理作用强的小剂量药物C.与一般生物膜相似，低熔点的药物容易透过皮肤D.药物在基质中的状态对其吸收量也有一定的影响，如溶液态药物>混悬态药物，微粉>细粒E.药物的解离型越多，越易通过汗腺毛囊等皮肤附属器、从而吸收总量越多11.下列关于经皮吸收促进剂的表述不正确的是（）A.透皮吸收促进剂是指那些能加速药物穿透皮肤的物质B.二甲基亚砜具有较强的吸湿性，可大大提高角质层水合作用，促进药物吸收C.氮酮类化合物可使皮肤中类脂产生不规则排列，从而促进药物吸收D.短链醇类化合物如乙醇、丁醇等能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的渗透性E.表面活性剂可增溶药物，增加皮肤的润湿性，也可改变皮肤的屏障性质，增加渗透性，通常阴离子型表面活性剂大于阳离子型表面活性剂12.一般相对分子质量大于多少的药物即已较难通过角质层（）A.100B.200C.300D.500E.60013.经皮吸收制剂中既能提供释放的药物，又能供给释药的能量的是（）A、背衬层B、药物贮库C、控释膜D、粘附层E、保护层14.经皮吸收制剂中一般由EVA和致孔剂组成的是（）A、背衬层B、药物贮库C、控释膜D、粘附层E、保护层15.经皮吸收制剂可分为哪两大类（）A、储库型和骨架型B、有限速膜型和无限速膜型C、膜控型和微储库型D、微孔骨架型和多储库型E、粘胶分散型和复合膜型16.经皮吸收制剂中储库型可分为哪两类（）A、膜控释型和骨架型B、有限速膜型和无限速膜型C、粘胶分散型和复合膜型D、微孔骨架型和多储库型E、膜控释型和微储库型17.经皮吸收制剂中胶粘层常用是（）A、EVAB、聚酯C、压敏胶D、ECE、Carbomer18.一般相对分子质量大于多少的药物，药物不能透过皮肤（）A、600B、1000C、2000D、3000E、600019.下列透皮治疗体系（TTS）的叙述哪种是错误的（）A、不受胃肠道pH等影响B、无首过作用C、不受角质层屏障干扰D、释药平稳E、使用方便20.关于影响药物的透皮吸收的因素叙述错误的是（）A、一般而言，药物穿透皮肤的能力是水溶性药物＞油溶性药物B、药物的吸收速率与分子量成反比C、低熔点的药物容易渗透通过皮肤D、一般完全溶解呈饱和状态的药液，透皮过程易于进行E、一般而言，油脂性基质是水蒸发的屏障，可增加皮肤的水化作用，从而有利于经皮吸收21.不同的基质中药物吸收的速度为（）A、乳剂型＞动物油脂＞植物油＞烃类B、烃类＞动物油脂＞植物油＞乳剂型C、乳剂型＞植物油＞动物油脂＞烃类D、乳剂型＞烃类＞动物油脂＞植物油E、动物油脂＞乳剂型＞植物油＞烃类22.下列不属于药物性质影响透皮吸收的因素是（）A、熔点B、分子量C、药物溶解性D、在基质中的状态E、基质的pH23.透皮制剂中加入DMSO的目的是（）A、增加塑性B、促进药物的吸收C、起分散作用D、起致孔剂的作用E、增加药物的稳定性24.对透皮吸收制剂的错误表述是（）A．皮肤有水合作用 B．透过皮肤吸收起局部治疗作用C．释放药物较持续平稳 D．通过皮肤吸收起全身治疗作用E．根据治疗要求可随时中断给药二、配伍选择题【B型题】[1～5]A. 铝塑薄膜B. 压敏胶C. 塑料膜D. 水凝胶E. 乙烯-醋酸乙烯共聚物膜控型TDDS的各层及材料为1．防粘层是（）2．药物贮库是（）3．控释膜是（）4．粘胶层是（）5．背衬层是（）[6～9]A、背衬层B、药物贮库C、控释膜D、粘附层E、保护层经皮吸收制剂中和上述选项对映的6．能提供释放的药物，又能供给释药的能量的是（）7．一般由EV A和致孔剂组成的是（）8．一般由药物、高分子基质材料、渗透促进剂组成（）9．一般是一层柔软的复合铝箔膜（）[10～13]A、乙烯—醋酸乙烯共聚物B、复合铝箔膜C、压敏胶D、塑料膜E、水凝胶10．作为控释膜（）11．作为粘膜层（）12．作为药物贮库（）13．保护膜（）[14～17]A、DMSOB、磷脂C、硅酮D、醋酸纤维素E、复合铝箔膜14．脂质体膜材（）15．液体制剂的溶剂（）16．渗透促进剂（）17．贴片的背衬层（）三、多项选择题【X型题】1.以下哪些物质可以增加透皮吸收性（）A月桂氮卓酮 B聚乙二醇 C二甲基亚砜 D 薄荷醇 E尿素2.影响透皮吸收的因素是（）A药物的分子量 B药物的低共熔点C皮肤的水合作用 D药物晶体 E透皮吸收促进剂3.影响药物经皮吸收的皮肤因素有（）A.角质层的厚度B.皮肤水合作用的程度C.皮肤的温度D.皮肤与药物结合作用E.渗透促进剂4.TTS的制备方法有（）A.涂膜复合工艺B.充填热合工艺C.骨架粘和工艺D.超声分散工艺E.逆向蒸发工艺5.TTS的质量评价包括（）A.面积差异B.重量差异C.含量均匀度D.崩解度E.释放度6.影响透皮吸收的药物因素（）A.晶型B.脂溶性C.分子量D.药物的熔点E. pKa7.甘油可作（）A.片剂润滑剂B.透皮促进剂C.固体分散体载体D.注射剂溶剂 E.胶囊增塑剂8.经皮吸收的叙述，正确的是（）A.药物呈溶解状态的穿透能力高于混悬状态B.剂量大的药物不适宜制备TTSC.药物的油水分配系数是影响吸收的内在因素D.药物分子量越小，越易吸收E.水溶性药物的穿透能力比脂溶性药物穿透能力强9.骨架型经皮吸收制剂都是用高分子材料作骨架负载药物的，这些高分子材料应具有以下特性（）A.形成骨架的高分子材料不应与药物发生作用B.骨架稳定、能稳定地吸收药物C.对皮肤无刺激性，最好能黏贴于皮肤上D.骨架对药物的扩散阻力不能太大，以使药物有适当的释药速率E.高温高湿条件下保持结构与形态的完整10.经皮吸收制剂中的压敏胶应具有以下特性（）A.良好的生物相容性，对皮肤无刺激不引起过敏反应B.具有足够强的粘附力和内聚强度C.在具限速膜的经皮吸收制剂中、应不影响药物的释放速率D.化学性质稳定、对温湿度稳定E.在胶粘剂骨架型透皮吸收制剂中，应能控制药物的释放速度11.理想的渗透促进剂的要求有（）A.对皮肤无损害或刺激B.药理活性强，药效大C.理化性质稳定D.与TDDS中的药物和材料有良好的相容性E.起效快，作用时间长12.经皮吸收制剂优点包括（）A.释药平稳、持续、恒定，无血浓峰谷现象B.有首过作用，吸收增加C.病人可自行用药，随时终止用药D.作用时间延长，用药次数减少，病人用药顺应性改善E.不受胃肠道、消化液变化影响13.设计TDDS的剂型因素包括（）A 药物的晶型B 药物的熔点和分配系数C 药物的pKaD 药物的剂量E 药物的浓度14.透皮吸收制剂局限性为（）A 病人可随时用药和停药，不安全B 大多数药物透皮速率很小，起效慢C 制备工艺较复杂D 对皮肤有过敏性和刺激性药物不宜采用E 多数药物不能达到有效治疗浓度15.根据目前生产和临床应用情况，TDDS可大致分为（）A 渗透泵型B 膜控释型C 粘胶分散型D 骨架分散型E 微储库型16.可减少或避免肝脏首过效应的给药途径或剂型是（）A 舌下片给药B 口服制剂C 栓剂直肠给药D 经皮给药系统 E 静脉注射给药17.下列关于经皮吸收制剂错误的叙述是（）A、是指药物从特殊设计的装置释放，通过角质层，产生全身治疗作用的控释给药剂型B、普通药物经过一定的制剂技术均能制成经皮吸收制剂C、能避免胃肠道及肝的首过作用D、改善病人的顺应性，不必频繁给药E、适用用药剂量很大药物18.经皮吸收制剂中药物贮库是有哪些组成的（）A、背衬层B、药物C、高分子基质材料D、粘附层E、渗透促进剂19.经皮吸收制剂中骨架型可分为哪三类（）A、微孔骨架型B、粘胶分散型C、无限速膜型D、聚合物骨架型 E、胶粘剂骨架型20.有关经皮吸收的叙述中，正确的为（）A、溶解态药物的穿透能力高于微粉混悬型药物B、药物的分子型愈多，越不易吸收C、药物的油水分配系数是影响吸收的重要因素D、皮肤用有机溶剂擦洗后可增加药物的吸收E、脂溶性药物的穿透能力比水溶性药物穿透能力强21.下列属于药物性质影响吸收的因素是（）A、熔点B、分子量C、药物溶解性D、在基质中的状态 E、基质的pH22.下列属于基质性质影响吸收的因素是（）A、基质对皮肤水合作用B、基质的特性C、药物溶解性D、在基质中的状态E、基质的pH23.经皮吸收制剂的质量评价包括（）A、重量差异B、面积差异C、含量均匀度D、释放度E、溶出度答案及注解一、单项选择题二、配伍选择题三、多项选择题第十九章生物技术药物制剂一、配伍选择题【B型题】A．调节pH值 B．抑制蛋白质聚集 C．保护剂 D．乳化剂 E．增加溶解度以下物质在蛋白质类制剂中的作用是：1．聚山梨酯802．葡萄糖3．枸橼酸钠一枸橼酸缓冲系统4．精氨酸5．HAS二、多项选择题【X型题】1．蛋白质的理化性质不同于氨基酸的是下列哪一项A．两性电离、等电点 B．呈色反应 C．成盐反应 D．胶体性 E．变性2．蛋白质氧化的主要部位是A．组氨酸(His)链 B．蛋氨酸(Met)链 C．胱氨酸(Cys)链D．色氨酸(卸)链 E．酩氨酸(Tyr)链3．变性蛋白质和天然蛋白质的区别在于A．溶解度降低 B．蛋白质的黏度增加 C．结晶性破坏D．生物学活性丧失 E．易被蛋白酶分解4．下列关于糖类蛋白质保护剂的叙述正确的是A．葡聚糖不能单独作为蛋白质的保护剂B．双糖的坍塌温度比单糖高C．随着浓度的增加，蔗糖在冷冻干燥过程中保护蛋白质的能力增强D．单糖和双糖可混合配制成保护剂E．糖类对蛋白质的稳定作用与其浓度无关5．生物技术药物主要包括A．重组基因技术、转基因技术研制的药物B．细胞或原生质体融合技术生产的药物C．固定化酶或固定化细胞技术制备的药物D．通过组织和细胞培养生产的疫苗E．利用现代发酵或反应工程生产生物来源的药物6．下列关于蛋白质变性的叙述正确的是A．变性蛋白质只有空间构象的破坏B．蛋白质的变性也可以认为是从肽链的折叠状态变为伸展状态C．变性是不可逆变化D．蛋白质变性本质是次级键的破坏E．蛋白质的变性与外界条件关系不大三、名词解释生物技术药物蛋白质的变性作用四、填空1．引起蛋白质变性的原因可分为物理因素和化学因素两类。
药剂学：生物技术药物制剂
第19章
生物技术药物制剂
生物技术将是未来经济发展的新动力 第一次技术革命 工业革命 解放人的双手 第二次技术革命 信息技术 扩展人的大脑 第三次技术革命 生物技术 改造生命本身
生物技术的定义
1982年，国际合作与发展组织的定义为：生物 技术是应用自然科学及工程学的原理，依靠微生物、 动物、植物体作为反应器将生物材料进行加工以提 供产品为社会服务的技术。
➢19世纪中期，法国微生物学家巴斯德发现了发酵现象，这可以说是生物工程 的一个里程碑。
➢20世纪初，第一次世界大战期间，人们用发酵法生产原料，制造炸药，从此 发酵工业开始出现。
➢20世纪40年代发现了青霉素，抗生素工业开始出现。
➢20世纪60年代，日本人在制造氨基酸产品时发明了固定化酶连续使用的新技 术，于是使酶制剂、氨基酸、核酸、有机酸发酵工业相继获得了发展。
现代生物技术发展阶段
➢到了20世纪70的代初，随着分子生物学的发展、杂交瘤技 术的产生、单克隆抗体的出现、固定化技术的提高，逐渐出 现了生物技术（biotechnology）这个词，形成了现代新生物 工程。
医药生物技术（包括生物技术药物、疫 苗、血液制品、生化药物、诊断试剂、 抗生素等）
稀少珍贵的蛋白质药物
美国政府技术顾问委员会(OAT) 的定义是：应 用生物或来自生物体的物质制造或改进一种商品的 技术，其中还包括改良有重要经济价值的植物与动 物和利用微生物改良环境的技术。该定义强调了生 物技术的商品属性。
第19章生物技术药物制剂-PowerPointPres
第十九章 生物技术药物制剂
主讲教师：杜 艳 山西医科大学药剂教研室
第一节 概 述
一、基本概念
生物技术是应用生物体或其组成部 分，在最适条件下，生产有价值的 产物或进行有益过程的技术。
现代生物技术是应用基因工程、 细胞工程、发酵工程和酶工程， 以生物体为依托发展各种生物 产业的技术。
二硫键断裂及交换：加热可引起二硫键的断裂或 交换，而二硫键的破坏可严重影响蛋白质的生物 活性。
2、蛋白质中非共价键的破坏可导致蛋 白质变性。
在某些物理、化学的条件下，蛋白质 分子的高级结构受到破坏（但一级结构未 被破坏），结果引起蛋白质生物活性的损 失和理化性能的改变，这就是蛋白质的变 性。
蛋白质变性因素：温度、pH值、盐类、 有机溶剂、表面活性剂、机械应力、超声 波、光照等。
制剂中药物活性测定 酶联免疫测定法、体外药效学、体内药 效学
药物体外释放速率的测定和影响药物释 放行为的因素 制剂稳定性研究 体内药动学研究 刺激性及生物相容性研究
树立质量法制观念、提高全员质量意 识。20.12.1820.12.18Friday, December 18, 2020 人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。00:15:4700:15:4700:1512/18/2020 12:15:47 AM 安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20.12.1800:15:4700:15Dec-2018-Dec-20 加强交通建设管理，确保工程建设质 量。00:15:4700:15:4700:15Fri day, December 18, 2020 安全在于心细，事故出在麻痹。20.12.1820.12.1800:15:4700:15:47December 18, 2020 踏实肯干，努力奋斗。2020年12月18 日上午1 2时15 分20.12. 1820.1 2.18 追求至善凭技术开拓市场，凭管理增 创效益 ，凭服 务树立 形象。2020年12月18日星期 五上午12时15分47秒00:15:4720.12.18 严格把控质量关，让生产更加有保障 。2020年12月 上午12时15分20.12.1800:15D ecember 18, 2020 作业标准记得牢，驾轻就熟除烦恼。2020年12月18日星期 五12时15分47秒00:15:4718 December 2020 好的事情马上就会到来，一切都是最 好的安 排。上 午12时15分47秒上午12时15分00:15:4720.12.18 一马当先，全员举绩，梅开二度，业 绩保底 。20.12.1820.12.1800:1500:15:4700:15:47Dec-20 牢记安全之责，善谋安全之策，力务 安全之 实。2020年12月18日 星期五12时15分47秒 Friday, December 18, 2020 相信相信得力量。20.12.182020年12月 18日星 期五12时15分 47秒20.12.18
执业药师生物技术药物制剂
第十八章生物技术药物制剂1分第一节概述一、生物技术的基本概念1.生物技术又称生物工程：是应用生物有机体（动物、植物、微生物）或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器等）发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。
生物技术一般包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程。
2.现代生物技术：以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程。
3.生物技术药物：采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。
运用DNA 重组技术和克隆技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物。
二、生物技术药物特点：大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物1.临床使用剂量小，药理活性高，副作用少，很少有过敏反应；2.药物稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活；3.分子量大，时常以多聚体形式存在，很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，故吸收很少；4.不能口服给药，一般只注射给药；5.体内生物半衰期较短，从血中消除较快。
关于生物技术药物特点的错误表述是（）A.生物技术药物绝大多数是蛋白质或多肽类药物B.临床使用剂量小、药理活性高C.在酸碱环境或体内酶存在下极易失活D.易透过胃肠道黏膜吸收，多为口服给药E.体内生物半衰期较短，从血中消除较快[答疑编号0021180101]【正确答案】D关于生物技术的说法不正确的为（）A.生物技术也叫生物工程B.是利用生物有机体或其组成部分发展各种生物新产品新工艺的一种技术体系C.生物技术一般包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程D.以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术E.现代生物技术与传统生物技术无区别[答疑编号0021180102]【正确答案】E下面对生物技术药物的叙述正确的为（）A.是采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品B.生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类物质C.这类药物稳定性好，在酸碱环境或体内酶存在下也不失活D.这类药物分子量大，口服吸收少，半衰期短，消除较快，一般多为注射给药E.运用DNA重组技术和单克隆抗体技术产生的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物，不属于生物技术药物[答疑编号0021180103]【正确答案】ABD三、生物技术药物的结构特点与理化性质1.氨基酸是组成蛋白质的基本单元。
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生物技术药物制剂
第一节 概 述
一,生物技术的基本概念 生物技术( 生物技术 ( Biotechnology) 是应用生 ) 物体( 包括微生物, 动物细胞, 物体 ( 包括微生物 , 动物细胞 , 植物细 或其组成部分( 细胞器和酶) 胞 ) 或其组成部分 ( 细胞器和酶 ) , 在 最适条件下, 最适条件下 , 生产有价值的产物或进行 有益过程的技术. 有益过程的技术 . 现代生物技术主要包 基因工程, 细胞工程, 酶工程, 括 : 基因工程 , 细胞工程 , 酶工程 , 此 外还有发酵工程, 生化工程, 外还有发酵工程 , 生化工程 , 蛋白质工 抗体工程等. 程, 抗体工程等.
吸收促进剂作用机制: 吸收促进剂作用机制: (1)增强药物的热力学运动,使药物不易 增强药物的热力学运动, 增强药物的热力学运动 聚集,溶解性增加,易于吸收; 聚集,溶解性增加,易于吸收; (2)改变上皮细胞的体积,使细胞间转运 改变上皮细胞的体积, 改变上皮细胞的体积 更易进行; 更易进行; (3)增加生物膜的流动性,使药物容易穿 增加生物膜的流动性, 增加生物膜的流动性 过,或引起膜磷酯排列的混乱或是促 进膜中蛋白的沥滤; 进膜中蛋白的沥滤; (4)抑制药物的水解. 抑制药物的水解. 抑制药物的水解
(一)控释微球制剂 为了达到蛋白质类药物控制释放, 为了达到蛋白质类药物控制释放,可将 其制成生物可降解的微球制剂, 其制成生物可降解的微球制剂,目前已 经实际应用的生物可降解材料有聚乳酸 (PLA)或聚丙交酯-乙交酯(PLGA,聚 PLA)或聚丙交酯-乙交酯(PLGA, 乳酸乙醇共聚物), ),改变丙交酯与乙交 乳酸乙醇共聚物),改变丙交酯与乙交 酯的比例或分子量, 酯的比例或分子量,可得到不同时间生 物降解性质的材料. 物降解性质的材料.
(一)鼻腔给药系统 一 鼻腔给药系统
鼻腔给药对多肽蛋白质药物在非注射剂型中是一 个较有希望的给药途经. 个较有希望的给药途经.由于鼻腔粘膜中动静脉 和毛细淋巴管分布十分丰富, 和毛细淋巴管分布十分丰富,鼻腔呼吸区细胞表 面具有大量微小绒毛, 面具有大量微小绒毛,鼻腔粘膜的穿透性较高而 酶相对较少, 酶相对较少,对蛋白质类药物的分解作用比胃肠 道粘膜为低, 道粘膜为低,因而有利于药物的吸收并直接进入 体内血液循环. 体内血液循环. 为了提高蛋白质类药物鼻腔给药 的生物利用度,可采用吸收促进剂. 的生物利用度,可采用吸收促进剂.
二,生物技术药物的研究概况
生物技术药物产品, 生物技术药物产品,目前国内外已批准 上市的约40多种, 40多种 上市的约40多种,正在研究的数百种之 这些药物均属肽类与蛋白质类药物. 多,这些药物均属肽类与蛋白质类药物. 生物技术产品多为多肽和蛋白质类, 生物技术产品多为多肽和蛋白质类,性 质很不稳定,极易变质; 质很不稳定,极易变质;这类药物对酶 敏感又不易穿透胃肠粘膜, 敏感又不易穿透胃肠粘膜,故只能注射 给药,使用很不方便. 给药,使用很不方便. 运用制剂手段将这类药物制成口服制剂 或通过其他途径给药, 或通过其他途径给药,以提高药物的稳 定性和患者使用的顺应性. 定性和患者使用的顺应性.
为了提高这类药物制剂的生物利用度, 为了提高这类药物制剂的生物利用度,一 般采用以下方法: 般采用以下方法: (1) 对药物进行化学修饰或制成前体药物; 对药物进行化学修饰或制成前体药物; (2) 应用吸收促进剂; 应用吸收促进剂; (3) 使用酶抑制剂; 使用酶抑制剂; (4) 采用离子电渗法皮肤给药. 采用离子电渗法皮肤给药.
(二)喷雾干燥蛋白质药物制剂 喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒 大小与形状, 大小与形状,生产出流动性很好的球状颗 粒.此项工艺对制备蛋白质类药物的控释 制剂特别是发展新的给药系统是很有用的. 制剂特别是发展新的给药系统是很有用的. 在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂. 在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂. 喷 雾干燥的缺点是操作过程中损失大, 雾干燥的缺点是操作过程中损失大,特别 是小规模生产,水分含量高. 是小规模生产,水分含量高.
二,液体剂型中蛋白质类药物的稳定化
在液体剂型中蛋白质药物的稳定化方法分为两类: 在液体剂型中蛋白质药物的稳定化方法分为两类: 改造其结构; 加入适宜辅料. ①改造其结构;②加入适宜辅料. 蛋白类药物的稳定剂有以下几类: 蛋白类药物的稳定剂有以下几类: 1. 缓冲液 2. 表面活性剂 3. 糖和多元醇 4. 盐类 5. 聚乙二醇 6. 大分子化合物 7. 组氨酸,甘氨酸, 组氨酸,甘氨酸, 谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等 8. 金属离子
2.蛋白质的高级结构 蛋白质的高级结构 蛋白质的高级结构包括二级, 蛋白质的高级结构包括二级,三级与四 级结构: 级结构: 二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的 折叠方式,即肽链主链有规律的空间排 折叠方式, 一般有α螺旋结构与 折叠形式. 螺旋结构与β折叠形式 布,一般有 螺旋结构与 折叠形式. 三级结构是指一条螺旋肽链, 三级结构是指一条螺旋肽链,即已折叠 的肽链在分子中的空间构型, 的肽链在分子中的空间构型,即分子中 的三维空间排列或组合的方式, 的三维空间排列或组合的方式,系一条 多肽链中所有原子的空间排部. 多肽链中所有原子的空间排部. 四级结构是指具有三级结构的蛋白质的 各亚基聚合而成的大分子蛋白质. 各亚基聚合而成的大分子蛋白质.
生物技术药物是指采用现代生物技术, 生物技术药物是指采用现代生物技术, 借助某些微生物, 借助某些微生物,植物或动物来生产所 需的药品.采用 需的药品.采用DNA重组技术或其他生 重组技术或其他生 物技术研制的蛋白质或核酸类药物, 物技术研制的蛋白质或核酸类药物,也 称为生物技术药物. 称为生物技术药物.
蛋白质高级结构示意图
(二)蛋白质的理化性质
1. 蛋白质的一般理化性质 (1)旋光性 ) (2)紫外吸收 ) (3)蛋白质两性本质与电学性质 )
2.蛋白质的不稳定性 蛋白质的不稳定性 (1)由于共价键引起的不稳定性 ) 1)蛋白质的水解 ) 2)蛋白质的氧化 ) 3)外消旋作用(racemization) )外消旋作用( ) 4)二硫键断裂及其交换 )
三,生物技术药物的结构特点与理化性质
(一)蛋白质的结构特点
1.蛋白质的组成和一般结构 蛋白质的组成和一般结构 蛋白质结构可分为一,二,三,四级结 蛋白质结构可分为一, 一级结构为初级结构, 构: 一级结构为初级结构,指蛋白质多 肽链中的氨基酸排列顺序, 肽链中的氨基酸排列顺序,包括肽链数 目和二硫键位置. 目和二硫键位置. 二,三,四级结构为 高级结构或空间结构, 高级结构或空间结构,高级结构和二硫 键与蛋白质的生物活性有重要关系. 键与蛋白质的生物活性有重要关系.
三,固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂 时,往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺 解决这类制剂的稳定性问题,这两种工 解决这类制剂的稳定性问题, 艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶 液中常见的分解作用. 液中常见的分解作用.
(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂 一 冷冻干燥蛋白质药物制剂 冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考 虑两个问题: 虑两个问题: 一是选择适宜的辅料, 一是选择适宜的辅料,优化蛋白质药物 在干燥状态下的长期稳定性. 在干燥状态下的长期稳定性. 二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数 的影响,如最高与最低干燥温度, 的影响,如最高与最低干燥温度,干燥 时间,冷冻干燥产品的外观等. 时间,冷冻干燥产品的外观等.
第三节 蛋白质类药物新的给药系统
一,新型注射(植入)给药系统 新型注射(植入) 要延长蛋白质药物在体内血浆半衰期就需要改变 蛋白质的体内药物动力学性质, 蛋白质的体内药物动力学性质,可以对蛋白质的 分子进行化学修饰以抑制其药理清除,或通过控 分子进行化学修饰以抑制其药理清除,或通过控 化学修饰以抑制其药理清除 制蛋白质进入血流的释放速度, 制蛋白质进入血流的释放速度,从而达到延长蛋 白质类药物血浆半衰期的目的. 白质类药物血浆半衰期的目的.这方面的研究有 控释微球制剂与脉冲式给药系统. 控释微球制剂与脉冲式给系统 蛋白质类口服给药主要存在的问题: 蛋白质类口服给药主要存在的问题: (1)在胃内酸催化降解; 在胃内酸催化降解; 在胃内酸催化降解 (2)在胃肠道内的酶水解; (2)在胃肠道内的酶水解; 在胃肠道内的酶水解 (3)对胃肠道粘膜的透过性差; 对胃肠道粘膜的透过性差; 对胃肠道粘膜的透过性差 (4)在肝的首过效应. 在肝的首过效应. 在肝的首过效应
二,非注射途径新的给药系统
蛋白质和多肽类药物非注射途径包括鼻腔, 蛋白质和多肽类药物非注射途径包括鼻腔, 口服,直肠,口腔,透皮, 口服,直肠,口腔,透皮,眼内和肺部给 其中鼻腔似乎最有前景, 药,其中鼻腔似乎最有前景,然而口服给 药是目前最受欢迎的给药途经. 药是目前最受欢迎的给药途经. 蛋白质类 药物非注射途经系统存在的主要问题是药 药物非注射途经系统存在的主要问题是药 物穿透粘膜能力差,易受酶的降解, 物穿透粘膜能力差,易受酶的降解,以至 生物利用度很低. 生物利用度很低.
(三)蛋白质类药物的评价方法
1.液相色谱法 液相色谱法 2.光谱法 光谱法 3.电泳 电泳 4.生物活性测定与免疫测定 生物活性测定与免疫测定
第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺 一, 蛋白质类药物的一般处方组成 目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂, 目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂, 一为溶液型注射剂, 一为溶液型注射剂,另一种是冷冻干燥 型注射剂.溶液型使用方便, 型注射剂.溶液型使用方便,但需在低 下保存. 温(2~8°C)下保存.冷冻干燥型比较 ° 稳定,但工艺较为复杂. 稳定,但工艺较为复杂.
(2)由非共价键引起的不稳定性 ) 引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型即 聚集( 聚集(aggregation),宏观沉淀,和表面 ,宏观沉淀, 吸附与蛋白质变性, 吸附与蛋白质变性,这些都是由于与空间 构象有关的非共价键引起. 构象有关的非共价键引起. 非共价的静电力,氢键, 非共价的静电力,氢键,疏水键的相互作 用以及蛋白质的水化,可以因温度与pH 用以及蛋白质的水化,可以因温度与 而发生改变. 而发生改变.