阿尔茨海默病药物作用靶位及其机制研究进展

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阿尔茨海默病炎症机制及相关药物的研究概况

些受体参与清除凋亡细胞，而且可以通过招募相关的单核细
胞以及自身增殖来增加数量，过度增殖和活化的Ｍ合成和Ｇ释放大量的炎症因子和过氧化物，终导致细胞的死亡，最从
而加重了炎症反应的强度。
ＡＤ脑内炎症痛变的显著特点是中晚期大脑出现大量被
随着ＡＤ的特征性病理改变，小胶质细胞不能有效地清除
Ａ蛋白，而造成Ａ３白的累积，时活化的ＭＧ过度释３１从Ｉ蛋同
放炎症因子，引起局部炎症反应。这些炎症因子通过细胞因子循环，一步促进Ｍ产生大量的ＡＰ和Ａ，成恶性循进ＧＰ３１形
性免疫防御功能。在静息状态下，ＭＧ表面有细长的突起，可以和神经元胞体以及ＡＣ等紧密联系，主要起到营养、支
持和保护神经元等作用。在正常的脑内环境中，ＭＧ表现低
ｎｒｏｓｓｓｍ，Ｎ）行性变性病理变化为主要特征的一ｅｕｙｔＣＳ退ｖｅ种疾病。患者表现为认知障碍、忆力下降直至智力丧失。记最终生活无法自理。近年来相关研究表明，小胶质细胞（ｉｍ— ｃｇａＭＧ在Ａｒｌ，）ｏｉＤ神经病理变化中起着 “ 刃剑 ” 作用。双的
（ｍｙｉｂｔｐｏｉ，１，而降低ＡＢ对神经元的毒性作ａｌｄｅｒｔｎｈ）从ｏａｅ３

以微管相关蛋白Tau为靶点的抗阿尔茨海默病药物研究进展

ｌ中图分类号】Ｒ７４２【文献标识码ｌＡ【文章编号ｌ１００６ — ９７７１（２０１４）０３－０２４０ — ０５
Ｉ本文著录格式１郐学先，于建春，张兰，等．以微管相关蛋白ｔａｕ为靶点的抗阿尔茨海默病药物研究进展［Ｊ］．中国康复理论与
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ’ Ｓｄｉｓｅａｓｅ（ＡＤ）ｉｓｔｈｅｇｅｎｅｒａｌｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｉｎｔｈｅｅｌｄｅｒｌｙ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｏｆｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏ —
ａｎ — ｃｈｕｎ，ＺＨＡＮＧＬａｎ．ＴｉａｎｊｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｔｉａｎｊｉｎ３００１９３，Ｃｈｉｎａ
ｔｅｉｎｔａｕａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｏｎｓｅｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡＤ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆｔｎａｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＡＤｈａｓｂｅｅｎａｆｏｃｕｓｉｎｔｈｅｃｕｒ —

阿尔茨海默病靶向Aβ疾病修饰治疗

阿尔茨海默病靶向Aβ疾病修饰治疗阿尔茨海默病（AD）是老年期最常见的神经系统退行性疾病，目前临床对其发病机制认识仍较为局限、治疗药物研发滞后。

β-淀粉样蛋白（Aβ）级联瀑布假说仍然是目前AD 发病机制的主流学说，也是AD疾病修饰药物研发的重要理论基础。

近年来，靶向Aβ的免疫治疗药物相继通过美国食品药品监督管理局批准上市或突破性疗法认定，为AD的疾病修饰治疗带来了曙光。

文中评述了近年来靶向Aβ疾病修饰治疗临床试验的研究进展，分析总结了以往靶向Aβ疾病修饰治疗临床试验失败的原因。

虽然目前靶向Aβ疾病修饰疗法不是十分成熟，但其俨然已成为极具前景的AD药物研发策略。

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）以经过长期的前驱症状后出现进行性加重的认知和行为障碍为临床特征，以β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）在脑内沉积为特征性病理表现，是临床上最为常见的中枢神经系统退行性疾病。

随着AD患病率的升高和日益严重的公共卫生危机，通过治疗手段来实现AD预防、延缓发病、减缓疾病进展和改善症状迫在眉睫。

目前AD的治疗方法有限，以对症治疗为主。

近年来，AD疾病修饰治疗的研发工作取得了可喜的进展。

DMT 是指对导致神经元死亡的潜在病理生理过程进行医疗干预，以期达到改善AD临床进展轨迹的治疗方法。

靶向Aβ的DMT药物阿杜那单抗和仑卡奈单抗相继通过美国食品药品监督管理局批准上市，为患者和家属带来新的希望，也为AD靶向药物开发带来曙光。

一、AD靶向Aβ的DMT种类淀粉样蛋白级联假说认为Aβ在大脑中的沉积是疾病病理发生的始发和核心事件。

靶向Aβ药物根据其作用机制不同可以分为：减少Aβ产生和聚集的生物制剂，以及促进A β清除的抗Aβ生物制剂。

（一）减少Aβ产生和聚集的生物制剂首个靶向Aβ的DMT的主要目的在于通过Aβ酶抑制剂来减少Aβ产生。

β-分泌酶1和γ-分泌酶是Aβ生成的关键酶。

BACE1 抑制剂曾经是治疗或预防AD 的主要研究方向，然而，许多针对症状性AD 或轻度认知障碍的研究产生临床未预料到的不良反应。

药物作用靶点研究进展

药物作⽤靶点研究进展专家介绍张陆勇：博⼠，⼆级教授，博导，⼴东药科⼤学副校长，药典委员会委员，国家药品监督管理局药理毒理专家咨询委员会委员、中药安全性评价专家咨询委员会委员，药品注册审评专家，国家重点研发计划重点专项总体专家组成员，《药学进展》编委。

研究领域为分⼦药理学与毒理学、⾼通量与⾼内涵药物筛选。

⼊选教育部新世纪优秀⼈才，江苏省有突出贡献的中青年专家，江苏省“333”⼯程第⼆层次培养对象，江苏省“六⼤⼈才⾼峰”⾼层次⼈才，研究团队是江苏省“六⼤⼈才⾼峰”优秀⼈才集体。

2015 年获⼭东省科学技术进步⼀等奖。

已发表学术论⽂400余篇，其中SCI 论⽂240 余篇，H 因⼦为34，专利授权60 项，在研主持国家⾃然科学基⾦重⼤国际合作研究项⽬、⾯上项⽬，国家“⼗⼆五”重⼤新药创制专项，财政部中医药⾏业科研专项等项⽬，主持完成国家省部级科研项⽬30 余项。

正⽂药物作⽤靶点研究进展江振洲1，徐登球1，杨航1，张陆勇1,2*（1. 中国药科⼤学江苏省新药筛选重点实验室，江苏南京21009；2. ⼴东药科⼤学药学院新药筛选与药效学评价中⼼，⼴东⼴州510006）[ 摘要] 通过对中国学者2016 年在国内外发表的相关研究论⽂进⾏检索和整理，分类综述针对神经退⾏性疾病（如阿尔茨海默病、帕⾦森病等）、脑⾎管疾病、精神障碍性疾病、⼼⾎管疾病（如⾼⾎压、⼼绞痛、⼼衰、动脉粥样硬化等）、代谢性疾病（如糖尿病、脂肪肝、肥胖等）、感染性疾病、⾃⾝免疫性疾病、肿瘤等多种重⼤疾病的药物作⽤靶点研究的最新进展，为后续药物靶点研究提供参考和借鉴。

恶性肿瘤、神经退⾏性疾病、精神障碍性疾病、⼼⾎管疾病、脑⾎管疾病、感染性疾病、⾃⾝免疫性疾病、代谢性疾病等重⼤疾病在全球发病率和死亡率居⾼不下，寻找这些疾病靶点，并研究将疾病靶点转化为药物作⽤靶点，是新药开发前期需要解决的关键⼯作之⼀。

这些药物治疗相关作⽤靶点涉及受体、酶、离⼦通道、转运体、基因等。

药物作用靶点研究最新进展_江振洲

1 神经退行性疾病的药物作用靶点
随着中国人口老龄化加速，阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病的治疗一直备受关注。随着对 AD 和 PD 病变机制研究的深入，为寻找相应的有效药物提供了新的方法和作用靶点。
1.1 阿尔茨海默病相关靶点
目前的研究认为，胆碱能神经递质不足、β- 淀粉样蛋白（Aβ）聚集、Tau 蛋白异常磷酸化及氧化应激在 AD 的发生中扮演重要角色。
随着对神经退行性疾病病因研究的深入，越来越多的药物作用新靶点相继被发现，这些新靶点不是孤立的，在多种神经退行性疾病中均存在，但其作用的侧重点不同，这也为阐明各类神经退行性疾病的发病机制和寻找更有效的治疗药物提供了新的理论支持。
2 心血管疾病的药物作用靶点
2.1 高血压相关靶点 2.1.1 miR-126 王艺璇等 [9] 在比较高血压患者和健康人群的外周血单核细胞中 miRNAs 表达谱，并研究 miR-126 作为基因治疗靶点的可行性时发现，高血压患者与健康人群的外周血单核细胞中 miRNAs 表达谱存在显著性差异，其中 miR-126 在高血压患者外周血单核细胞中呈高表达。然而，将构建的 miR-126 基因敲除慢病毒载体注射给予原发性高血压大鼠后，大鼠血压、心率、心体比值、器官组织形态和血清一氧化氮（NO）水平均未见显著改变。在另一项研究中，同样发现，下调原发性高血压模型大鼠体内 miR-126 水平后，并未产生显著的降血压作用 [10]。因此， miR-126 似乎并不是理想的抗高血压药物作用靶点，可能只是一种标志物，而不具有直接干预血压变化的作用。 2.1.2 脑钠肽朱欣 [11] 研究了脑钠肽（BNP）在妊娠高血压性心脏病患者中的表达及其意义，结果显示，BNP 水平的升高与妊娠高血压性心脏病患者的心功能密切相关，BNP 水平可用于妊娠高血压性心脏病的诊断与病情评估，而 BNP 可作为潜在的抗高血压药物的生物靶点。

治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂的药动学研究进展

约３ｈ４次／，，ｄ口服给药。胃内容物可影响吸收率３％～００４％：
约５％的药物与血浆蛋白结合．过效应明显，肝内代谢产５首其物为维那克林（ｅｎｃｉｅ，ｖｌａｒ）亦具有药理活性。克林可使血清ｎ他
明显强于对外周的作用。动物实验表明，对皮层和海马的ＡｈｃＥ抑制作用又强于其他脑部位。这种选择性作用使其更易集中于治疗ＡＤ的靶位脑区．不会导致皮层一脑突触联系紊小乱而出现明显的呼吸系统和锥体外系不良反应。
度ＡＤ的药物．是可逆性非选择性ＡｈｃＥ抑制剂。口服后可吸收，但生物利用度及血浆峰值的个体差异较大。血浆半衰期（ｔ）
利斯的明对中枢神经系统的ＡｈｃＥ有选择性作用．对脑
Ａｈ的亲和力是对外周的１ｃＥ０倍．对中枢ＡｈｃＥ的抑制作用
４加兰他敏［－１１Ｉ２５
茶碱浓度升高，可刺激胃酸分泌．使用非甾体抗炎药的患者对
有引起胃肠出血的可能；西咪替丁可升高本品的血药浓度．而
吸烟会降低其血药浓度。
他克林对神经系统的ＡｃＥ和外周系统的丁酰鹏碱酯酶ｈ
目前获得美国食品和药品管理局（Ｄ批准用于治疗ＡＤ的ＦＡ）知晓。
【文章编号］１７ — ２０（０７１ｃ一０ — ２６３７１２０）Ｏ（）０５０

阿尔茨海默病病人功能性沟通障碍评估与干预措施的研究进展

[26] F E R G U S O N R J ,S I G M O N S T ,P R I T C H A R D A J ,e ta l .Ar a n d o m i z e dt r i a l o f v i d e o c o n f e r e n c e -d e l i v e r e d c o g n i t i v e b e h a v i o r a l t h e r a p y f o rs u r v i v o r so fb r e a s tc a n c e r w i t hs e l f -r e p o r t e dc o g n i t i v e d ys f u n c t i o n [J ].C a n c e r ,2016,122(11):1782-1791.[27] Z A C HA R I A E R ,AM I D IA ,D AMH O L D T M F ,e ta l .I n t e r n e t -d e l i v e r e d c o g n i t i v e -b e h a v i o r a lt h e r a p y fo ri n s o m n i ai n b r e a s t c a n c e r s u r v i v o r s :a r a n d o m i z e dc o n t r o l l e d t r i a l [J ].J o u r n a l o f t h eN a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e ,2018,110(8):880-887.[28] W I L L E M SR A ,M E S T E R SI ,L E C HN E R L ,e ta l .L o n g-t e r m e f f e c t i v e n e s s a n dm o d e r a t o r s o f aw e b -b a s e d t a i l o r e d i n t e r v e n t i o nf o r c a n c e r s u r v i v o r s o n s o c i a l a n d e m o t i o n a l f u n c t i o n i ng ,d e p r e s s i o n ,a n d f a t i g u e :r a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l [J ].J o u r n a l o f C a n c e rS u r v i v o r shi p:R e s e a r c ha n d P r a c t i c e ,2017,11(6):691-703.[29] W I L L E M SR A ,B O L MA N C A ,M E S T E R SI ,e t a l .S h o r t -t e r me f f e c t i v e n e s s o fa w e b -b a s e d t a i l o r e di n t e r v e n t i o n f o r c a n c e rs u r v i v o r so n q u a l i t y o fl i f e ,a n x i e t y ,d e p r e s s i o n ,a n df a t i gu e :r a n d o m i z e dc o n t r o l l e dt r i a l [J ].P s y c h o -o n c o l o g y,2017,26(2):222-230.[30] A B R A H AM S H J ,G I E L I S S E N M F ,G O E D E N D O R P M M ,e t a l .A r a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l of w e b -b a s e d c o gn i t i v e b e h a v i o r a l t h e r a p y f o rs e v e r e l y f a t i g u e db r e a s tc a n c e rs u r v i v o r s (C H A N G E -s t u d y ):s t u d ypr o t o c o l [J ].B M C C a n c e r ,2015,15:765.[31] W I L L E M SR A ,B O L MA NCA ,M E S T E R S I ,e t a l .T h eK a n k e rN a z o r g W i j z e r (C a n c e rA f t e r c a r eG u i d e )p r o t o c o l :t h e s ys t e m a t i c d e v e l o p m e n t o f a w e b -b a s e d c o m p u t e r t a i l o r e d i n t e r v e n t i o n p r o v i d i n gp s y c h o s o c i a l a n d l i f e s t y l es u p po r t f o r c a n c e r s u r v i v o r s [J ].B M CC a n c e r ,2015,15:580.[32] A B R A H AM S HJG ,G I E L I S S E N M F M ,D O N D E R SR R T ,e t a l .T h e ef f i c a c y o f I n t e r n e t -b a s e dc og n i t i v eb eh a vi o r a l t h e r a p yf o r s e v e r e l y f a t ig u e ds u r v i v o r so fb r e a s tc a n c e rc o m p a r e d w i th c a r e a s u s u a l :a r a n d o mi z e d c o n t r o l l e d t r i a l [J ].C a n c e r ,2017,123(19):3825-3834.[33] F O S T E R C ,G R I MM E T T C ,M A Y C M ,e t a l .A w e b -b a s e di n t e r v e n t i o n (R E S T O R E )t os u p p o r ts e l f -m a n a g e m e n to fc a n c e r -r e l a t e df a t i g u ef o l l o w i n gp r i m a r y c a n c e rt r e a t m e n t :a m u l t i -c e n t r e p r o o fo f c o n c e p t r a n d o m i s e dc o n t r o l l e dt r i a l [J ].S u p p o r t i v eC a r e i n C a n c e r :O f f i c i a l J o u r n a l o f t h eM u l t i n a t i o n a l A s s o c i a t i o n o f S u p po r t i v e C a r e i nC a n c e r ,2016,24(6):2445-2453.(收稿日期:2023-07-13;修回日期:2023-11-27)(本文编辑孙玉梅)阿尔茨海默病病人功能性沟通障碍评估与干预措施的研究进展刘红利1,2,朱宇航1,范彩丽1,齐家敏1,张莉1*1.遵义医科大学附属医院,贵州563000;2.重庆市人民医院R e s e a r c h p r o g r e s s o n t h e e v a l u a t i o n a n d i n t e r v e n t i o nm e a s u r e s o f f u n c t i o n a l c o m m u n i c a t i o n d i s o r d e r s i nA l z h e i m e r 's d i s e a s e p a t i e n t sL I U H o n g l i ,Z H UY u h a n g ,F A NC a i l i ,QI J i a m i n ,Z H A N GL i A f f i l i a t e dH o s p i t a l o fZ u n y iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,G u i z h o u 563000C h i n a C o r r e s p o n d i n g Au t h o r Z H A N GL i ,E -m a i l :z h l i 8523@163.c o m K e yw o r d s A l z h e i m e r 's d i s e a s e ;c o mm u n i c a t i o nb a r r i e r s ;a s s e s s m e n t t o o l s ;i n t e r v e n t i o nm e a s u r e s ;n u r s i n g ;r e v i e w 摘要对阿尔茨海默病病人功能性沟通障碍的评估㊁干预方法及实施现状进行综述,旨在提高阿尔茨海默病病人功能性沟通能力及其生活质量㊂关键词阿尔茨海默病;沟通障碍;评估工具;干预措施;护理;综述d o i :10.12102/j.i s s n .2095-8668.2023.24.013 基金项目贵州省卫健委科技基金项目,编号:g z w k j 2021-471作者简介刘红利,主管护师,硕士研究生在读*通讯作者张莉,E -m a i l :z h l i 8523@163.c o m 引用信息刘红利,朱宇航,范彩丽,等.阿尔茨海默病病人功能性沟通障碍评估与干预措施的研究进展[J ].循证护理,2023,9(24):4445-4450.㊃5444㊃循证护理2023年12月第9卷第24期(总第116期)阿尔茨海默病(A l z h e i m e r'sd i s e a s e,A D)是一种与年龄相关的慢性㊁进行性中枢神经系统退行性疾病,主要表现为进行性认知功能障碍(包括记忆㊁理解㊁语言㊁注意力等),同时伴有精神行为异常,也被称为失智症 [1]㊂在A D中,最先累及的是大脑中负责记忆㊁语言和思考的部分神经元㊂因此,最初的症状往往是记忆㊁语言和思维障碍㊂功能性沟通被定义为一种在自然环境中,无论使用何种沟通方式(如语言㊁肢体语言㊁表情等),能够有效和独立地接收和传达信息的能力[2]㊂功能性沟通旨在帮助A D语言障碍者使用一些补偿性的策略和技术最大限度地利用他们现有的沟通能力,从而减少语言障碍对沟通能力的限制,以实现有效的沟通㊂语言和非语言的功能性沟通与认知功能紧密相关,随着A D疾病的进展,认知功能的损害会影响其功能性沟通的有效性和灵活性㊂A D病人的功能性沟通障碍,一方面使病人分享经验和加入群体变得困难,导致病人面临被社会孤立的风险,严重者还可能触发精神行为异常(如抑郁㊁焦虑等)[3-4];另一方面,功能性沟通障碍导致病人得不到最佳的照护,用餐时因沟通困难而拒绝进食,增加营养不良的风险[5];还可能洗澡或外出时,因沟通障碍而无法寻求帮助并采取措施,导致病人独自在房间时摔倒㊁外出时走失,造成严重的安全隐患[6]㊂因A D病人功能性沟通障碍进一步增加照护者的精神负担,长期遭受巨大压力及抑郁等负性情绪会恶化照顾者与A D病人的关系,甚至发生虐待行为[7]㊂目前,A D病人功能性沟通障碍尚无有效的治愈方法,但通过干预措施能明显提高功能性沟通能力,更好识别和满足A D病人的独特需求,有利于提高其健康及生活质量㊂良好的功能性沟通是保证治疗㊁护理和照顾有效的重要途径,因此,将对A D病人功能性沟通障碍的干预方法及实施现状进行综述,为改善A D病人功能性沟通能力提供参考㊂1 A D病人功能性沟通障碍的表现A D病人功能性沟通障碍包括以下几个方面:1)语言能力退化㊂语言退化是A D病人主要的核心症状之一,并与A D的严重程度呈正相关㊂A D无症状临床前阶段,主要表现为语义的缺陷,影响命名和语言流畅性[8]㊂随着疾病的进展,A D早期表现出来的是轻微找词困难及命名障碍,不能准确地说出熟悉的人或物的名字,造成信息传递困难而影响功能性沟通[9]㊂在疾病后期病人出现语言错误㊁语法不规范等现象,在发音㊁词汇或句子结构方面的能力受到严重影响,基本丧失了语言沟通能力,只能通过手势或眼神等身体信号进行非语言交流[10]㊂2)表达能力受损㊂在轻度A D病人中,口语表达能力受损表现为语速减缓㊁停顿时间延长㊁词汇量减少以及词不达意等,可导致病人在表达情感㊁意图或需求时出现困难,同时需要更长的时间来组织和表达自己的想法[11]㊂此外,A D病人大脑神经元损伤,导致学习㊁记忆和语言受到影响,进而影响其写作能力㊂在书写时句子不连贯㊁语义和文字错误,书写不规则或模糊,以及无法具体描述图像主题,病人的书面表达缺乏实际意义[12]㊂3)理解能力减弱㊂病变累及大脑皮层区域,导致理解能力减退[13]㊂病人难以理解和跟随复杂的指令,无法正确识别颜色㊁形状和大小等信息,并且不能理解它们之间的关系㊂随着疾病的进展,他们可能无法理解一些基本的日常活动,例如穿衣㊁洗漱和打电话等㊂4)沟通参与度下降㊂在交谈时,病人仅能提供简单的回答,难以进行深入的对话或提供更多信息㊂A D病人可能会存在不同程度的情感障碍,由于不安而避免与他人进行眼神接触,到后期变得沉默不语,不愿意与他人交流[14]㊂2功能性沟通能力的评估功能性沟通能力评估量表用于评估A D病人的功能性沟通能力水平,可以将病人的功能性沟通障碍具体化,并为选择行之有效的治疗方案提供前提条件㊂此外,这些工具也有助于指导照顾者与病人进行有效的功能性沟通㊂2.1普适性测评工具简易精神状态检查表(M i n iM e n t a l S t a t eE x a m i n a t i o n, M M S E)是国内外使用最广泛的测评工具,评估内容包括病人的记忆力㊁注意力与计算力㊁回忆能力㊁语言能力等[15]㊂由于测试语言的项目较少且敏感性较低,较难全面评估痴呆病人的沟通能力㊂蒙特利尔认知评估量表(M o n t r e a l C o g n i t i v eA s s e s s m e n t,M o C A)是由国外学者编制的一种筛查轻度认知障碍的工具,测试项目包括执行功能,记忆,语言,方向和注意力等,其敏感性为90%~100%,特异性为87%[16]㊂我国学者张立秀等[17]于2007年将M o C A量表汉化并进行信度与效度检验,结果表明其具有良好的内部一致性和可行性㊂但该研究中样本量较少,未提及评定者间的信度,应用上还需进一步验证㊂阿尔茨海默病评估量表(A l z h e i m e r'sD i s e a s eA s s e s s m e n t S c a l e,A D A S)[18]由R o s e n等编制,包括认知量表和非认知量表,其中阿尔茨海默病评估量表认知子量表(A l z h e i m e r'sD i s e a s e A s s e s s m e n t S c a l e-C o g n i t i v eS u b s c a l e,A D A S-C o g)分别从记忆㊁命名㊁视空间㊁语言㊁定向力㊁注意力等方面评估认知功能,对语言的特定评估包括单词回忆,命名对象和手指单词识别等㊂MM S E和M o C A是目前用㊃6444㊃C H I N E S EE V I D E N C E-B A S E D N U R S I N GD e c e m b e r,2023V o l.9N o.24于评估整体认知功能和筛查A D病人最常使用的工具,A D A S-C o g量表通常被广泛用于测评抗痴呆症药物治疗后认知改善的效果㊂这3个量表条目清晰明了㊁简单易懂,使用方便,调查时病人依从性高,但都不足以对病人的语言功能性沟通障碍得出特异性的结论㊂2.2功能性沟通能力评估工具美国言语-语言-听力协会成人沟通技巧功能评估量表(F u n c t i o n a l A s s e s s m e n t o f C o mm u n i c a t i o n S k i l l s f o rA d u l t s,A S H A F A C S)由美国言语-语言-听力协会于1992年研发,该量表从以下4个领域评估病人的功能性沟通能力:1)社交沟通;2)表达需要;3)阅读㊁书写㊁数字概念;4)日常计划㊂此量表最初被开发用于成人左半球脑卒中后失语症和成人创伤性脑损伤,随后扩展应用于痴呆成年人群,评估A D病人的功能沟通能力[2]㊂D eC a r v a l h o等[19]将A S H AF A C S翻译成葡萄牙语,验证其对A D人群沟通技巧的功能评估,结果表明葡萄牙语版的A S H A F A C S是痴呆病人沟通能力评估的有效可靠工具㊂陈惠英等[20]将A S H AF A C S进行汉化,在结构效度方面,量表共提取2个公因子,即简单社交沟通㊁表达需要,该表具有较高的信度㊁效度,用于评估A D病人的功能性沟通能力,旨在为痴呆领域医护人员或照顾者提供客观的评估结果,以便他们根据此结果针对性地实施语言功能锻炼及其他非口语方面的代偿措施,从而满足病人在日常生活中的功能性沟通需求㊂A S H A F A C S是以照顾者作为信息提供者,通过提供观察到的情况㊁交流和语言障碍的表现以及其严重程度等方面的信息来帮助确定病人是否存在沟通和语言障碍㊂但该工具是一种代理措施,没有考虑到病人本人的观点,在使用照顾者提供的信息时应考虑病人自身的情况进行综合评估㊂3功能性沟通障碍干预措施及效果评价3.1药物干预目前,尚无治愈A D的药物,但乙酰胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐㊁利瓦斯替明和加兰他敏等)和N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-m e t h y l-D-a s p a r t i c a c i d r e c e p t o r,NM D A)拮抗剂(盐酸美金刚)两类药物被批准用于A D病人的治疗,以缓解症状㊂乙酰胆碱酯酶抑制剂可以通过增加体内的乙酰胆碱水平促进胆碱传导,改善早期A D病人的语言能力[21]㊂使用语言沟通有助于维持病人与其照护者或家人之间的情感联系,接受多奈哌齐治疗的病人在语言交流沟通方面受益更多,并且治疗后出现的语言障碍较少[22]㊂盐酸美金刚是另一种有效的抗痴呆药物,可以非竞争性阻断NM D A受体中的谷氨酸,从而维护神经系统结构和半胱氨酸代谢,减少有害的NM D A过度兴奋,改善认知和功能性沟通能力[23-24]㊂在一项使用语言和沟通工具作为主要结局指标的前瞻性㊁随机㊁双盲㊁安慰剂对照试验中,与安慰组相比较,盐酸金美刚治疗的病人在语言和功能性沟通能力方面明显优于安慰组[25]㊂盐酸美金刚虽然已被用于中㊁重度A D病人语言障碍治疗,但需进行更多的研究和评估,以确定其有效性和安全性㊂此外,张金枝等[26]采用多奈哌齐与盐酸美金刚联合使用的实验证明了对于中重度痴呆病人,两者的联合应用既可以降低兴奋性毒性保护神经,又可以增加脑内乙酰胆碱水平,比单一疗法更能有效改善病人的认知及沟通能力,且安全性更好㊂3.2物理干预3.2.1非侵入性脑刺激技术非侵入性脑刺激技术主要包括重复经颅磁刺激(r e p e t i t i v et r a n s c r a n i a l m a n e t i cs t i m u l a t i o n,r T M S)和经颅直流电刺激(t r a n s c r a n i a l d i r e c t c u r r e n t s t i m u l a t i o n,t D C S)㊂非侵入性脑刺激技术通过在目标靶区的头皮上方放置一个电磁线圈来产生瞬间磁场,使用法拉第电磁感应原理垂直于磁场方向上产生感应电流,作用于表层脑组织[27]㊂非侵入性脑刺激技术最初用于刺激人类大脑皮层运动,近年来已广泛应用于语言表现的临床研究中,包括准确预测语言半球优势㊁脑卒中或A D后失语症等语言障碍的康复或治疗[28-30]㊂r T M S是一种应用于A D认知障碍的非侵入性神经调控技术,通过刺激大脑左顶叶区域和海马体之间的网络连接,降低楔前叶静息状态活动,提高外周脑源性神经营养因子水平,进而改善A D病人的语言功能[31]㊂C o t e l l i等[30]研究发现,通过r T M S诱导大脑皮层突触的调节8周后,增强了大脑语言网络系统,病人的句子理解能力有所改善,从而提高病人功能性沟通能力㊂t D C S是通过弱直流电刺激来调节大脑功能㊂N a k a s h i m a等[32]对受试者的大脑左背外侧前额叶皮层采用t D C S方式,探究大脑左额叶在语言处理中的作用㊂结果显示,受试者在语言流畅性任务中的单词识别和记忆功能得到改善㊂非侵入性脑刺激技术通过刺激大脑皮层在受损的大脑功能网络中诱导新的㊁更健康的神经活动模式,进而促进A D病人的语言和非语言敏捷性㊂从安全㊁操作简单和可重复调节刺激的优势来看,非侵入性脑刺激技术受到了越来越多的关注,但治疗方式和疗效报㊃7444㊃循证护理2023年12月第9卷第24期(总第116期)道不尽相同,其使用效果还需要进一步验证㊂3.2.2认知刺激疗法(c o g n i t i v es t i m u l a t i o nt h e r a p y,C S T)C S T是一种针对痴呆病人的基于团体的㊁简单的非药物干预方法,采取问题解决㊁社交技能㊁复杂动作训练及其他类似的措施进行干预,可以改善认知功能和行为表现,同时提高病人生活质量和社交互动[33]㊂根据英国国家临床优化研究所发布的指南[34],C S T是一种成熟团体社会心理干预,已被证明可以改善AD 病人的生活质量和认知能力㊂C a r b o n e等[35]对意大利养老院的轻㊁中度痴呆病人进行C S T干预后发现, C S T可延缓轻度至中度痴呆症病人在沟通技能方面的缺陷㊂一项多中心试点研究发现,接受C S T治疗的受试者超过1/2的病人认知功能没有恶化,近1/4的病人认知功能改善,而语言使用在认知益处中起着核心作用[36]㊂但是由于文化背景的不同,建议对C S T 计划加以修订,克服保守或谨慎导致不积极地分享的缺陷,制定符合中国社会价值观方案的C S T㊂C S T是药物治疗的一种补充㊂在轻度A D病人中,采用r TM S与认知训练治疗的联合方案,通常被称为r T M S-c o g疗法㊂r T M S-c o g通过r T M S后对目标皮质区域进行认知训练来增加大脑皮质区域的可塑性,应用r TM S-c o g疗法的病人在记忆和语言领域的改善明显高于对照组,促进他们更好地与周围环境交流和互动[37]㊂r T M S-c o g的治疗方案是安全和有效的,在N e u r o A D系统中得到了正式与结构化的应用[38]㊂指南指出在A D的轻度或早期阶段,多部位r T M S-c o g疗法可有效改善A D病人的认知㊁记忆和语言等功能,证据等级达到C级[39]㊂3.2.3音乐疗法A D病人即使在其他功能都已经退化的情况下,通常还保留了对音乐的反应能力,他们不仅对歌曲的旋律或歌词等细节有记忆,而且对与歌曲相关的记忆和丰富的联想也有记忆㊂唱歌和听音乐有助于改善痴呆病人的发音㊁情绪㊁方向和情景记忆障碍,它能唤起长期被遗忘的情绪和联想,让病人获得情绪㊁记忆和思想,促进自我表达,音乐疗法作为沟通的桥梁为A D病人和照顾者创造新的沟通方式方面发挥着重要作用[36]㊂一项多中心研究将痴呆病人安排在一个安静的中等大小的房间里,由1名经过认证㊁专门训练的音乐治疗师指导病人进行每周2次,每次30m i n,持续10周的音乐治疗,结果显示,音乐的节奏可以有效地刺激病人的大脑神经,接受音乐疗法的痴呆病人沟通能力得到了显著的改善[40]㊂而另一项研究发现,在养老中心使用现场音乐不但可以减少痴呆病人的孤立感和增加乐趣,还能够使他们在多感官环境中建立和回应社交互动,以各种语言和非语言方式进行积极的沟通[41]㊂张婷婷[42]对痴呆病人进行音乐疗法干预后,实施对象可以主动地去进行沟通,同时言语的连贯性和清晰度也较治疗前有显著改善㊂A D病人的语言和书写能力受到疾病不同程度的影响导致沟通困难,音乐治疗中病人微笑㊁拍手㊁唱歌㊁言语互动等促进积极的情感表达,从而提高他们的沟通能力和社会参与度㊂早期A D病人,在语言能力还未完全消失的前提下,音乐治疗可以其延缓语言退化,甚至有助于保留病人最好的语言状态[42]㊂音乐疗法具有经济㊁有效㊁可操作性强㊁易被病人接受等优点,但目前国内对有关痴呆症病人音乐疗法的研究缺乏大样本㊁高质量的随机对照研究,感兴趣的学者可以在未来的研究中进行深入探讨㊂3.2.4辅助技术(a s s i s t i v e t e c h n o l o g y,A T)辅助技术是指用于改善病人的认知或沟通能力并保持其独立性的任何物品㊁设备㊁产品或系统[43]㊂机器人㊁智能手机㊁平板电脑㊁惯性导航高精度定位系统(G P S)和传感器等辅助技术,通过图片㊁文字与声音联合的技术实现更有效地沟通,被称为代偿性沟通支持㊂一项横断面调查显示,辅助技术设备可以帮助痴呆病人保持安全健康的生活,并提高与外界的沟通能力[44]㊂帕罗(P A R O)是国外使用较多的社交辅助机器人之一,它的形状像一只小海豹,由旋转的头,移动的腿㊁尾巴与扬声器等组成,可以发出真实的小海豹的声音㊂帕罗可以提高痴呆病人的沟通能力,而且也增加了病人的社会互动能力㊂自2003年以来已在多个国家成功用于痴呆护理,它被描述为沟通的媒介[45]㊂目前,人工智能在A D早期诊断和发展监测方面的应用较为广泛[46],而使用辅助技术的强大算法可以解读癌症㊁A D和其他神经退行性疾病的生物语言 ,使A D病人以更具社交性㊁有效性和可接受性的方式进行沟通[47]㊂在脑卒中失语病人中,虚拟现实技术(v i r t u a l r e a l i t y,V R)通过模拟日常生活情境,使用简单有趣的文字㊁图形㊁指令等刺激病人的感官,结合语言训练来刺激大脑语言中枢,促进受损的脑神经功能恢复正常活动和大脑血液循环,提高病人的自发言语㊁命名㊁听理解㊁复述等语言功能,进而促进失语病人进行功能性沟通[48]㊂虚拟现实技术的不断发展和推广,为A D病人功能性沟通障碍的干预带来了潜在的发展空间㊂辅助技术与A D病人的语言研究的整合尚未完善,如何将这些复杂和多元的语言知识融入辅助技术㊃8444㊃C H I N E S EE V I D E N C E-B A S E D N U R S I N GD e c e m b e r,2023V o l.9N o.24中,开发个体化的辅助技术,同时控制经济成本对痴呆家庭的影响,需要我们不断地进行研究和实践㊂3.3其他干预措施创造性故事疗法㊁回忆疗法㊁体感互动游戏㊁有氧运动等其他疗法有助于改善痴呆病人的沟通能力㊂沈银萍等[49]通过对观察组持续创造性故事疗法的干预,病人由沉默不语或拒绝沟通慢慢地主动讲述自己的故事,并期待他人的回应,提高了功能性沟通能力㊂另有专家共识建议,根据痴呆病人自身具体情况选择合适的运动方式和时间进行运动,在预防和治疗认知和沟通能力方面有一定作用[50]㊂还可以使用一些辅助沟通的工具,如带有姓名㊁地址㊁电话号码等的卡片,家庭成员的照片以及简单的图片和短语,以改善与他人功能性沟通的效果㊂4小结功能性沟通障碍不仅降低了病人的生活质量,同时增加了照顾者㊁社区工作人员和医护工作者的压力和负担㊂国外对痴呆病人的功能性沟通研究较多,国内相对较少,以人为本的照护环境将更加注重满足病人的功能性沟通需求,以实现更好的照护效果㊂准确评估功能性沟通障碍及采取个体化的干预措施,可将功能性沟通障碍的影响或危害降至最低㊂在A D临床前期,病人主要症状之一是认知障碍,其功能性沟通能力障碍的微妙变化难以发现,同时病人的记忆㊁语言㊁注意力等紧密相连,以至于很难区分是轻度A D认知障碍引起的语言变化,还是正常衰老导致的语言变化㊂因此,量化功能性沟通障碍有助于增加早期诊断A D 敏感性,并提供重要的预后指标㊂但目前针对A D病人功能性沟通障碍缺乏标准的干预实施方案,且研究工具与评价指标也尚未统一㊂因此,未来的研究可进行前瞻性㊁大样本㊁多中心的随机对照研究,为增强他们的功能性沟通,改善他们的社会互动能力,引导人际关系更和谐,提升病人的生活质量提供依据㊂参考文献:[1] B R E I J Y E H Z,K A R AMA N R.C o m p r e h e n s i v e r e v i e w o nA l z h e i m e r's d i s e a s e:c a u s e s a n d t r e a t m e n t[J].M o l e c u l e s,2020,25(24):5789.[2]D E R U Y T E R F.R e p o r t o n t h e A m e r i c a n S p e e c h-L a n g u a g 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阿尔茨海默病治疗方法研究进展

阿尔茨海默病治疗方法研究进展作者：钱洪安成意财邓宇知詹静罗佳来源：《商情》2019年第28期【摘要】阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）也称为老年痴呆，是一种中枢神经退行性疾病，发病群体以65岁以上老人为主。

早期表现为短期记忆缺失逐渐发展为认知功能障碍，表现为记忆减退、失认、失用，空间障碍等，基本丧失日常生活能力。

主要病理改变是Tau蛋白过度磷酸化，使其蛋白构架异常改变，形成神经纤维缠结以及β淀粉样蛋白的过度沉积形成的老年斑。

【关键词】AD ;胆碱酯酶抑制剂 ;他汀类药物 ;雷帕霉素 ;亚硫酸氢钠甲萘醌 ;电针刺激法 ;音乐治疗法一、临床药物治疗AD的研究进展（一）胆碱酯酶抑制剂研究表明AD患者的基底前脑的胆碱能神经细胞缺失，乙酰胆碱酯酶的活性升高，而作为神经递质的乙酰胆碱含量下降。

治疗阿尔茨海默病的重要途径是增加患者脑内的胆碱水平，用AChE为靶点通过抑制AChE的活性是治疗AD的经典策略。

他克林是用于治疗轻-中度AD 的上市药物，属于第一代乙酰胆碱酯酶抑制剂，极易透过血脑屏障，但是临床研究表明具有较强的肝毒性以及消化道不良反应。

多奈哌齐其对AChE抑制的IC50是他克林的1/8，而且多奈哌齐的药物副作用较低并没有明显肝毒性，因此无论在药效以及安全性上都比他克林要好，多奈哌齐已成为治疗轻-中度AD的一线用药。

（二）美金刚能够将兴奋性谷氨酸引起的非竞争性N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体阻断，使细胞凋亡受到组织，使患者的记忆力有所改善。

多项临床实验研究表明轻中度的AD患者在服用胆碱酯酶抑制剂6个月后，其认知功能得到明显改善。

二、具临床应用潜力的AD临床治疗的药物（一）他汀类药物即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，临床上主要用于降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C），治疗动脉粥样硬化，现已成为冠心病预防和治疗的最有效药物。

阿尔茨海默病与microRNA研究进展

量测序技术的飞速发展和非编码 RNA 组学的不断进步，导致的痴呆，是痴呆最常见的病因和最常见的脑神经退人们也逐渐认识到这些基因在神经退行性疾病中也发挥行性疾病，目前 AD 患者预计全球超过 4 700 万 [3]。临
着重要的生物学功能。神经退行性疾病包括有阿尔茨海床 AD 以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变以
检测。近年来随着生物标志物和分子生物学技术的快速发展，越来越多的证据表明，包括组织、血液和脑脊液在内的
microRNA 的特异性表达与脑神经退行性疾病有关，预示着这些 microRNA 作为阿尔茨海默病诊断标志物的巨大潜力。
本文综述了近年来 microRNA 和阿尔茨海默病的研究进展。
关键词非编码 RNA 小 RNA 阿尔茨海默病
非编码区占到基因组序列的大部分，如人类基因组中编
码蛋白的序列只占有约 3%~5%，其余约 95%~97% 为非编码区 [1]。这些长短不一、结构各异的非编码 RNA
1 AD AD 也被称为阿尔茨海默型老年性痴呆（dementia of
（ncRNA）在生物体内发挥着各种不同功能。随着高通 Alzhermer’s disease），是慢性进行性中枢神经系统变性病
4.1 AD 和脑脊液 miRNAs
自 2008 年起由 Cogswell 等 [22] 发表第一篇 CSF 中 miRNA 作为 AD 的诊断标志物的报道以来，已有 10 年的发展历史。由于血脑屏障（blood brain barrier, BBB）的存在使得 CSF 中的 miRNAs 更能体现出神经系统（central nervous system, CNS）中 miRNAs 的特异性，而且有研究已证明 CSF miRNAs 的表达变化相对血液 miRNAs 能更稳定且客观地反映 AD 患者的状态 [23]。Cogswell 等 [22] 的研究通过实时定量 PCR 探针法检测超过了 200 个在 CSF 中不同表达的 miRNAs，并比较不同期 AD 患者和健康对照组中发现了 60 个差异表达的 miRNAs。随后，一些相关的文献报道指出 CSF 中 miRNAs 作为诊断标志物的巨大潜力 [24-25]。Dangla-Valls 等 [26] 首次发现并利用双盲

抗老年性痴呆的靶向药物研究进展

有重要的临床意义。ＴＶＳ检查是目前最安全、准最
（编辑：群飞）崔
确、可靠的诊断Ｉ最ＵＤ位置异常的首选方法。
抗老年性痴呆的靶向药物研究进展
黄正安
（西凌云县人民医院，西凌云５３０）广广３１０【键词】老年性痴呆；向药物；究进展关靶研
用［。在阿尔茨海默病患者的大脑中，现衰老的６］发
色斑，即淀粉状蛋白，神经细胞丧失或者蜡状的沉是淀物。它们通常位于靠近大脑中被认为是控制记忆和更高认知过程的区域［。１０７］９７年，国医生阿罗德伊斯一阿尔茨海默（８４１１）先对其进行描述。１６～９５首
（稿日期：ｏ２６５修回日期：ｏ２７１收２１ —０－０２１ —０ —１）
孕等情况，为临床提供最可靠的诊疗依据，而减少从
意外怀孕及ＩＵＤ并发症对妇女身体健康的影响，具
国医药科技出版社．０６ｌ３ｌ５２０：Ｏ一Ｏ．
文章编号：０３３３２１）４５１３１０ —１８（０２Ｏ —０７ —０
ｄｉ１．９９ｊｉｓ．０３１８．０２０．５ｏ：０３６／．ｓｎ１０ — ３３２１．４０６
中图分类号：７．５Ｒ４９０３
右江医学２１０２年第４０卷第４期Ｙｏｊｎｄｃｌｏｒａ２１，１４ｏ４ｕｉｇＭｅｉｕｎｌ０２Ｖｏ．０Ｎ．ａａＪ

2019国家自然科学基金：阿尔兹海默征研究

2019国家自然科学基金：阿尔兹海默症研究【字体：大中小】时间：2019年09月20日来源：生物通编辑推荐：今年的国家自然科学基金中阿尔兹海默症研究项目包括……生物通报道：国家自然科学基金委员会近日公布了2019年国家自然科学基金申请项目评审结果，其中阿兹海默症研究项目包括（按金额排序）：究中脑星形胶质细胞源性神经营养因子MANF在学习和记忆及阿尔兹海默症中的功能性研究杨甦58暨南大学31970954补体组分C7基因突变增加阿尔茨海默病遗传风险的机制解析张登峰58中国科学院昆明动物研究所31970965阿尔茨海默病人脑细胞类型特异的基因表达调控和表型研究陈超58中南大学31970572线粒体基因变异和功能异常参与阿尔茨海默病发生的遗传机制毕蕊58中国科学院昆明动物研究所31970560贝母属植物中多靶向抗阿尔茨海默病活性成分及作用机制研究刘玉明58天津理工大学31970373星形胶质细胞源Lactoferrin调控胆固醇代谢的机理及阻抑阿尔茨海默病的作用郭闯58东北大学31970967自噬关键蛋白导向的中药火麻仁干预阿尔茨海默病的药效物质及作用机制研究朱玲娟58沈阳药科大学31970374益气活血治法调节miR-346-PRKCB通路治疗阿尔茨海默病的作用及分子机制研究程卫东56南方医科大学81973641地黄饮子由PERK/eIF2α通路调控“内质网应激-自噬偶联网络”失衡治疗阿尔茨海默病的机制研究马涛56北京中医药大学81973786高原不同海拔世居藏族阿茨海默症患病率流行病学及其相关危险因素研究靳国恩56青海大学81974283动脉硬化与阿尔兹海默病的关联及其表观遗传机制研究解武祥55北京大学81974490基于炎性靶点 ASC specks 研究红参防治阿尔兹海默症的炮制机理李向日55北京中医药大学81973480星形胶质细胞代谢型谷氨酸受体5调控阿尔兹海默病早期突触功能的机制研究沈逸55浙江大学81971139 FLT1介导神经元APP内吞和Aβ生成在葛微55中国医学科81971023阿尔兹海默病中的作用及分子机制研究学院基础医学研究所死亡相关蛋白激酶1介导阿尔兹海默病发生的APP磷酸化、APP加工和Aβ沉积的新型分子机制的研究TaeHoLee55福建医科大学81970993Tau种蛋白诱发性阿尔茨海默病猕猴模型的创建陈柏安55首都医科大学81971005活化小胶质细胞的特异性标记及在阿尔兹海默症进展期间通过动态分子成像区分其表型的研究骆海明55华中科技大学81971025MST1在阿尔茨海默病神经元变性中的作用及机制研究姚秀卿55中国人民解放军第三军医大学81971033STING/ABCA1/ApoE通路在阿尔茨海默症中的作用机制研究于永生55中国人民解放军第二军医大学81971017Furin通过内体转运途径调节APP降解并参与阿尔茨海默病陈国俊55重庆医科大学81971030TREM2基因错义突变p.H157Y升高阿尔茨海默病发病风险的机制研究蒋腾55南京医科大学81974156阿尔茨海默病Aβ生成中apelin/APJ系统的调控作用与干预机制研究吴伊丽55济宁医学院81971019阿尔茨海默病听觉信息整合障碍的神经机制及其早期诊断作用研究唐毅55首都医科大学81970996抗BACE1自身抗体在阿尔茨海默病发生发展中的作用和机制研究刘雨辉55中国人民解放军第三军医大学81971024用于阿尔茨海默病早期诊断和治疗的多功能磁性纳米药物的研究刘瑞田55中国科学院过程工程研究所81971610IL33/ST2调控小胶质细胞功能参与阿尔茨海默病tau病理的机制研究谭兰55青岛大学81971032基于微生物-肠-脑轴研究益智仁抗阿尔茨海默病的药效物质及作用机制严春艳55广东药科大学81973454阻断Cys259和DD介导的p75NTR信号通路延缓阿尔茨海默病进展的分子机制易陈菊55中山大学81971309脑内κ阿片能系统在阿尔茨海默病神经病理损害中的作用机制研究张巍55中国人民解放军第四军医大学81971003线粒体自噬缺陷在阿尔茨海默病发病机制以及早期诊断中的作用研究方飞55郑州大学81971327神经元来源外泌体中PPP2R5C蛋白在阿尔茨海默病发病机制中的作用研究沈璐55中南大学81971029多靶点抗阿尔茨海默病桑属Diels-Alder型加合物的发现、合成及作用机制研究唐贵华55中山大学81973203 ATP结合盒转运体7在阿尔茨海默病小胶质细胞中调控Aβ吞噬能力的机制研究汤荟冬55上海交通大学81971014基于程序性坏死研究益肾化浊方对阿尔茨海默病的神经元保护作用及机制张玉莲55天津中医药大学81973797黄连解毒汤激活PPAR-γ途径调控“肝-肠-脑”轴改善阿尔茨海默病神经炎症作用机制研究赵海誉55中国中医科学院中药研究所81974523基于tau蛋白PET显像的阿尔茨海默病相关脑葡萄糖代谢模式的早期诊断价值及机制研究左传涛55复旦大学81971641光刺激对阿尔茨海默病模型小鼠认知障碍的治疗作用及其机制中GSK-3β相关信号通路作用的研究王芙蓉55华中科技大学81974218间充质干细胞外泌体miR-155调控靶基因GSK-3β和Rufy2抗阿尔茨海默病的作用及机制崔国红55上海交通大学81970991阿尔茨海默病病程早期海马CA1锥体神经元内Aβ产生的突触前机制及其相关海马环路功能紊乱的研究郑焱55首都医科大学81971004P1嘌呤受体-PKA/GSK-3β信号通路介导的海马尖波波动振荡断解：阿尔茨海默病癫痫活动的启动机制？康慧聪55华中科技大学81974279基于多靶点分子影像技术的小胶质细胞自噬和极化调控在阿尔茨海默病细胞期治疗机制的研究尹雅芙55上海交通大学81974270小胶质细胞NOX2在下丘脑促觉醒神经张巍55首都医科大81970992肽Orexin 介导的β淀粉样蛋白加速阿尔茨海默病进程中的作用及分子机制研究学GDNF/GFR α1/RET 信号进行性下调介导的内嗅皮质-海马CA1网络功能缺陷在阿尔茨海默发病中的作用及分子机制王春艳55中国医科大学81971026选择性靶向UPRmt 及AXL 受体的灵芝抗阿尔茨海默症活性成分发现与机制研究徐晓军54中国药科大学81973500基于MAPK 信号通路及代谢组学技术探讨当归芍药散对阿尔茨海默病和多囊卵巢综合征的“异病同治”的作用机制研究付新54黑龙江中医药大学81973746CD2AP 介导细胞骨架-内体-溶酶体途径在阿尔茨海默病发病中的作用及机制研究陶青青 52 浙江大学 81970998基于智能影像组学技术的阿尔茨海默病早期预测方法研究姚旭峰52上海健康医学院 61971275基于不同负载作用力二氢杨梅素纳米载药体系的构建及其抑制阿尔兹海默症的研究杨丽聪40江西农业大学21967010基于ceRNA 调控网络研究藏药二十五味珊瑚丸对阿尔兹海默病的神经保护作用及机制刘兰 34 西藏大学 81960727苗药石南藤抗阿尔茨海默症的物质基础与作用机制研究范东生34贵州中医药大学 81960787Sirt1调控线粒体能量代谢促进抑郁障碍患者向阿尔兹海默病转化的神经生物学机制研究王艺明33.7贵州医科大学81960262TfR1对阿尔茨海默病-iPS 细胞神经分化中线粒体内膜蛋白frataxin 的调控机制成江33.7宁夏医科大学81960245mTOR 调控tau 蛋白Ser214/T231/Ser356磷酸化对阿兹海默tau 病理改变和线粒体功能的损伤及机制研究唐智33.7贵州中医药大学81960265基于异构数据融合及脑网络构建的阿代茵 29 东北大学 61902058尔兹海默病早期诊断关键技术基于硅基微环的miRNA固相扩增检测新策略在阿尔茨海默症早期诊断中的研究赵飞26天津大学21904096阿尔兹海默病多模态生物标记物的时序建模及其临床应用童同25福州大学61901120ACAA1参与阿尔茨海默病发生发展的分子机制罗荣灿25中国科学院昆明动物研究所31900737基于模拟裸鼹鼠脑部微环境的炎症响应水凝胶的构建及其用于阿尔兹海默症治疗的研究赵玉芳25哈尔滨工业大学51903067Hippo信号通路在阿尔茨海默病中的作用及机制研究王晖25南开大学31900733ChK1介导CIP2A上调参与阿尔茨海默病发病的机制研究申屠杨萍25温州医科大学31900685基于阿尔茨海默症的球形核酸理性构筑与功能评价研究张瑾25北京化工大学21908005基于自组装多肽纳米探针检测蛋白标志物用于阿尔茨海默病精准诊断的研究孙乐明25西北工业大学31900984基于稳定同位素示踪的“拟”靶向神经节糖苷脂分析方法研究阿尔茨海默病代谢调控机制  李华25南方科技大学21904057线粒体锚定蛋白连接酶MAPL介导的线粒体分裂在阿尔茨海默病中的分子机理研究赵延芳24山东理工大学31900694α-硫辛酸合成水平下降通过Sirt1/HIF-1α通路引发阿尔茨海默病小鼠神经元铁死亡的机制研究张雁慧24中国医科大学31900836基于多组学数据挖掘阿尔茨海默病生物网络功能模块研究孟祥莲23.5常州工学院61901063多机制清除Aβ蛋白的纳米递药系统治疗阿尔茨海默症的研究冯倩华22郑州大学81901878基于肠道微生物-肠-脑轴的肉苁蓉多糖和苯乙醇苷协同抗阿尔兹海默病作用及机制研究付志飞21天津中医药大学81904058piR-33160调控lncRNA LRP1-AS 促进阿尔茨海默病中Aβ清除作用及机制研究张媛21青岛大学81901085LMTK1调控核内体转运介导阿尔茨海默病神经元Reserve机制研究刘昊晨21中国药科大学81903703阿尔茨海默病早期EW神经元内DAPK1激活的作用与机制研究李鑫焱21华中科技大学81901113基于髓鞘保护的活血通络法治疗阿尔茨海默病的作用机制研究安海婷21北京师范大学81903999肠道菌群调控阿尔茨海默病认知功能的血流动力学机制及其超声影像评估邢长洋21中国人民解放军第四军医大学81901751性激素调节阿尔茨海默病进程中情绪记忆性别差异的海马-杏仁核-皮层通路的研究李晓舒21安徽医科大学81901726基于IRE1α介导的内质网应激信号通路探讨补肾益智方防治阿尔茨海默病的分子机制徐奚如21南京中医药大学81904266褪黑素和DAPK1抑制剂协同靶向DAPK1治疗阿尔兹海默病的机制研究陈冬梅20.5福建医科大学81901071抑制Ras法尼基化改善阿尔兹海默病认知功能的分子机制研究陈婷婷20.5南通大学81901098 CD2AP通过网格蛋白介导的内吞途径参与阿尔兹海默症中Tau蛋白转运的作用机制朱琼彬20.5浙江大学81901073天冬酰胺内肽酶剪切Synapsin介导阿尔茨海默病突触功能障碍的研究孟兰霞20.5武汉大学81901090LncRNA-XIST对神经元miR-132通路的调控作用及其在阿尔茨海默病中的影响魏之昀20.5同济大学81901069基于多中心多模态神经影像的阿尔茨海默病Papez环路表征研究王盼20.5天津大学81901101硫胺素焦磷酸激酶缺失诱发阿尔茨海默病样多病理改变及其机制研究桑绍明20.5复旦大学81901081 Sirtuin3 介导的神经适应性反应在间断禁食延缓阿尔茨海默病中的作用杨英20.5暨南大学81901414新型细辛醚衍生物促进线粒体自噬治疗阿尔茨海默病的作用和机制黄世超20.5中国科学院上海生命科学研究院81901094诱导性神经干细胞来源外泌体对阿尔茨海默病症状的改善作用及其机制研究夏骁寰20.5同济大学81901333MBP酶切L1CAM介导的线粒体自噬在阿尔茨海默病中的作用和机制吕美红20.5苏州大学81901296TOM70调节TOM40介导的线粒体蛋白导入异常参与阿尔茨海默病发病的机制研究徐琳琳20.5山东大学81901106 Muskelin通过核内体-溶酶体途径调控阿尔茨海默病外泌体释放Aβ的机制研究 郑婷婷20.5浙江中医药大学81901074小檗碱通过促进脑内淋巴系统功能防治阿尔茨海默病的作用及机制研究黄敏20.5中山大学81901422 Dlx5/6阳性中间神经元tau蛋白聚集引起阿尔茨海默氏病中海马神经元新生障碍的机制研究郑杰20.5华中科技大学81901107Arf介导GSDMD转运及焦亡孔道的形成在阿尔茨海默病病理进程中的机制研究郭静文20.5中国医科大学81901099对可溶性环氧化物水解酶在阿尔茨海默症中的作用机制的研究以及其抑制剂的治疗效果的评价任乾20.5河北医科大学81901088Galectin-3激活EphA4受体损伤海马突触可塑性促进阿尔兹海默病发展的机制研究陈方20厦门大学81903585乳酸调控阿尔茨海默病神经血管损伤的作用机制研究王欢20中国科学院上海药物研究所81903586阿尔茨海默病的动态脑功能网络拓扑特性及其病理基础研究谢腾20北京大学81901824靶向阿尔茨海默病标志物的超小铁氧体纳米探针的构建及MRI早期诊断应用研究蔡静20中山大学81901794基于AhR/NEP信号通路的天麻抗阿尔钱程20南京医科大81903825。

神经细胞自噬在阿尔茨海默病中的作用及机制

神经细胞自噬在阿尔茨海默病中的作用及机制自噬是细胞潜在毒性蛋白质和功能障碍细胞器的主要降解途径。

研究表明，自噬功能缺陷与多种神经退行性疾病密切相关，在阿尔茨海默病中，自噬对于β-淀粉样蛋白、tau蛋白的生成和代谢都有密切的关系、对神经元存活与凋亡也有特殊作用。

关于自噬机制研究的深入，将有助于发现AD治疗的新靶点。

标签：阿尔茨海默病；自噬；自噬溶酶体途径；β-淀粉样蛋白阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是老年人中常见的慢性进行性发展的中枢神经系统退行性变性疾病。

其症状特征表现为缓慢进展的记忆及认知功能障碍。

病理特征主要表现为细胞外沉积的老年斑（senile plaques，SP）和细胞内聚集的神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）。

自噬是一种由溶酶体介导的组织消除异常折叠具有潜在毒性的蛋白质和功能障碍的细胞器的细胞内途径，是细胞对于外界环境压力和营养缺乏的一种适应机制，对应激诱导和组成性蛋白周转以及正常细胞稳态的维持非常重要[1]。

营养物质缺乏导致自噬途径明显激活，蛋白质的大量降解产生的游离氨基酸，可在应激时发生代谢提供机体需要的能量。

近年来研究发现，自噬作用与神经退行性疾病发病机制密切相关。

1自噬的过程、其分子机制及信号途径1.1自噬的过程根据机制和功能的不同，自噬溶酶体途径可以分为3种类型：巨自噬途径（macroautophagy）、小自噬途径（microautophagy）和分子伴侣介导的自噬途径（chaperon-mediated autophagy，CMA）。

大自噬途径特征为双层膜自噬体与溶酶体结合并降解其内容物的过程，形态学上，第一步是核化，细胞通过核化形成隔离的双层膜结构称为自噬前体（pre-autophagosomal structure，PAS）。

然后自噬前体延长成半圆形或新月体形，将异常的细胞器和蛋白质包裹其中形成自噬体。

以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白为靶点治疗阿尔茨海默病的研究进展

◇综述与讲座◇摘要哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin ，mTOR ）调节细胞存活、增殖和代谢。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease ，AD ）是一种常见的神经系统退行性疾病，发病机理复杂，与衰老密切相关。

研究发现，AD 的病理发展过程中经常伴随着mTOR 活性的变化，但尚不清楚mTOR 在AD 发病机制中的作用。

本文首先介绍了mTOR 的复合物及其信号通路，重点综述了mTOR 信号通路对突触可塑性和记忆功能、自噬作用、β-淀粉样蛋白（amyloid-β，A β）、Tau 蛋白和脑胰岛素抵抗等AD 病理特征的影响，其次阐述了mTOR 两种信号通路在抗衰老和延长寿命方面的调控作用，最后介绍了mTOR 抑制剂在AD 病理研究中的应用，为延缓和改善AD 提供新的思路。

关键词哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；阿尔茨海默病；自噬作用；衰老；mTOR 抑制剂中图分类号：S853.54文献标志码：A文章编号：1009-2501(2023)12-1378-13doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.12.008阿尔茨海默病（Alzheimer's disease ，AD ）是一种起病隐匿的神经退行性疾病，主要的病理特征为神经元外沉积的老年斑［主要成分为β-淀粉样蛋白（amyloid-β，A β）］以及细胞内产生的神经原纤维缠结（由Tau 蛋白过度磷酸化形成）。

此外，AD 患者脑内常伴随着突触的丧失［1］，在临床上表现为认知功能缺陷和严重的记忆障碍［2］。

衰老是大多数神经退行性疾病的主要危险因素，包括AD ，年龄≥65岁的人患AD 概率为10%以上，并且其患病率随着年龄的增长而持续增加［3］。

据估计到2050年，我国AD 患者预计将超过2000万，将会给患者家庭和社会带来沉重负担［4］。

AD 的发生可能与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin ，mTOR ）的调控异常密切相关。

以Tau蛋白为靶点的抗阿尔茨海默症药物研发进展

第 7 卷第 1 期2021 年 2 月生物化工Biological Chemical EngineeringVol.7 No.1Feb. 2021以Tau蛋白为靶点的抗阿尔茨海默症药物研发进展银瑞佳1，关丽1,2*，白春花1，马心乐1，宋灵洋1，孟婷1（1.西安医学院药学院，陕西西安 710021；2.西安医学院药物研究所，陕西西安 710021）摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种神经退行性疾病，主要发病特征为学习记忆下降和认知损伤。

关于其发病机制主要有神经递质失调假说、β淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说以及慢性炎症假说等。

目前，尚未有药物可以阻止和逆转AD的病情，本文主要综述了Tau蛋白假说的临床药物研发现状，为进一步研究开发靶向Tau蛋白的抗AD药物提供思路。

关键词：阿尔茨海默症；Tau蛋白；药物研发；免疫疗法中图分类号：R972 文献标志码：AProgress in the Pathogenesis and Drug Development of Alzheimer's Disease YIN Ruijia1, GUAN Li1,2*, BAI Chunhua1, MA Xinle1, SONG Lingyang1, MENG Ting1(1.College of pharmacy, Department of natural medicinal chemistry, Xi'an Medical University, Shaanxi Xi'an 710021;2.College of pharmacy, Institute of medicine, Xi'an Medical University, Shaanxi Xi'an 710021)Abstract: Alzheimer's Disease (AD) is a neurodegenerative disease characterized by decreased learning and memory and cognitive impairment. Pathogenesis of AD includes the neurotransmitter imbalance hypothesis, the β amyloid hypothesis, the tau protein hypothesis, and the chronic inflammation hypothesis. At present, there are no drugs that can prevent and reverse the condition of AD. This article reviews the current clinical drug development based on the Tau protein hypothesis, and hopes to provide ideas for further research and development of anti-AD drugs targeting Tau protein.Key words: Alzheimer's Disease; Tau protein; drug development; Immunotherapy阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease，AD）是一种致命的慢性神经退行性疾病，由德国神经病理学家Alois Alzheimer首次发现并命名。

疾病药物靶标的新发现和研究进展

疾病药物靶标的新发现和研究进展随着科技不断的更新，我们对药物的作用机制也越来越了解。

而药物靶标则是药物作用的关键因素，药物靶标的新发现可以推进药物研发，使医疗治疗更加精准。

本文将介绍当前关于疾病药物靶标的新发现和研究进展，让大家更好地了解疾病的发生和治疗。

一、肿瘤治疗靶向药物近年来，肿瘤治疗的研究难度一直较大，传统治疗方法不仅有较大的副作用，而且药效有限。

随着研究的不断深入，人们已经发现了许多肿瘤靶标，例如EGFR、HER2、VEGFR等，对这些靶标研究后可以制造出对肿瘤有特异性作用的药物。

EGFR靶向药物是肺癌、结肠癌等疾病治疗的主要药物之一，而HER2靶向药物则被广泛运用于乳腺癌治疗中，现在还有许多肿瘤靶标正在被研究和开发，靶向药物的研究会让治疗更加精准，护理质量也会得到进一步提升。

二、自身免疫疾病的治疗自身免疫疾病是由于机体免疫功能异常导致的疾病，例如类风湿性关节炎、狼疮等。

目前自身免疫疾病的治疗大多采用的是免疫抑制剂，但是这种药物治疗存在很多问题，例如副作用强，容易导致免疫系统失调等。

现在，对于自身免疫疾病的研究主要集中在单克隆抗体的研究上，研究者通过分离出患者血液中的免疫细胞，制造出针对免疫系统的特异性抗体。

同时，还有些研究针对某些免疫细胞表面的特定受体进行研究，制造出能够针对特定免疫细胞的靶向药物。

这些靶向药物可以针对免疫系统中的具体问题，从而达到更加精准的治疗。

三、神经系统疾病的治疗神经系统疾病的治疗一直是一个比较棘手的问题，例如帕金森病、阿尔茨海默病等。

传统的治疗方法主要是通过调节神经系统中的神经递质来进行，但这种方法只是暂时性的缓解，无法从根本上解决问题。

研究者目前正试图研究神经系统疾病的靶标，以期制造出更为精准的治疗药物。

例如，针对阿尔茨海默病的研究人员已经发现了beta-淀粉样蛋白作为药物的靶标，而制造针对该靶标的药物，可以达到更好的治疗效果。

同时，神经元表面的某些特定受体也成为了神经系统疾病研究的一个重要方向，例如胆碱能受体在阿尔茨海默病中的重要性，对这些靶向受体的研究可以为治疗帕金森病、阿尔茨海默病等神经系统疾病提供新的希望。

抗炎细胞因子在阿尔茨海默病中的研究进展

㊃综述㊃基金项目:河北省自然科学基金丁苯酞对卒中后认知障碍的治疗机制及多模影像学研究(H 2022307075);河北省高端人才支持计划(冀办[2019]63号);河北省政府资助临床医学优秀人才培养项目高分辨率磁共振成像和代谢相关指标分析在血管性认知障碍中的应用研究(冀财社[2019]139号);河北省科技创新团队脑血管病及相关认知障碍诊疗与康复创新团队(冀政字[2020]9号)通信作者:吕佩源,E m a i l :p e i yu a n l u @163.c o m 抗炎细胞因子在阿尔茨海默病中的研究进展谢少为1,3,吕小涵1,3,董艳红2,3,吕佩源2,3(1.河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;2.河北省人民医院神经内科,河北石家庄050051;3.河北省脑网络与认知障碍疾病重点实验室,河北石家庄050051) 摘要:阿尔茨海默病(A i z h e i m e r 's d i s e a s e ,A D )是痴呆症最常见的形式,是一种神经退行性疾病㊂其特征是负责控制记忆和其他认知功能的大脑区域受到损伤,神经病理是神经元丢失,淀粉样蛋白β在细胞外沉积和神经纤维缠结在细胞内积累㊂目前已有大量研究表明,抗炎及促炎机制在A D 的病理生理中发挥着至关重要的作用㊂本文通过对部分抗炎细胞因子改善A D 患者认知功能的机制进行综述,旨在为A D 的诊疗提供新思路㊂关键词:阿尔茨海默病;白细胞介素类;认知障碍;炎症中图分类号:R 745.7 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)02-0185-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.02.016 阿尔茨海默病(A i z h e i m e r 'sd i s e a s e ,A D )是一种与年龄相关的神经退行性疾病,是最常见的引起认知功能障碍的原因之一,使患者学习㊁理解㊁交流和日常活动的能力受到不同程度损害,并可导致患者性格和行为的改变㊂其神经病理学特征为神经元丢失㊁脑内淀粉样蛋白β(a m y l o i d β-p r o t e i n ,A β)在细胞外沉积和由过度磷酸化的t a u 蛋白和营养不良的神经突起组成的神经纤维缠结在细胞内积累㊂轻度认知障碍(m i l dc o g n i t i v e i m pa i r m e n t ,M C I )被认为是A D 认知功能下降的早期阶段,通常表现为间歇性记忆丧失㊂M C I 患者可能会继续发展为A D ㊁血管疾病和其他类型的痴呆症㊂A D 尚无治愈方法,目前的治疗目标为缓解症状和控制疾病的进一步发展㊂脑内的神经炎症在A D 的病理生理中发挥着重要作用,既往认为脑内促炎介质的增加会促进A D 的进展,抗炎免疫疗法可能有潜在益处[1]㊂虽然促炎介质的有害作用已引起广泛关注,但却并未对抗炎细胞因子进行更深入的研究㊂本文就近年来有关部分抗炎细胞因子改善A D 患者认知障碍的机制作一综述,以期为今后的研究提供新的治疗思路及靶点㊂1 神经炎症与A D 的关系脑内的神经炎症在A D 中起着重要作用,但对其具体病理机制仍不十分清楚㊂目前关于A D 和神经炎症的关系有两个假说:①脑内的促炎环境可促进A β的积聚,进而引起或加速A D 的病理性级联反应;②抗炎治疗可减少A β的积聚,因此具有神经保护作用[2]㊂促炎和抗炎细胞因子间的失衡可能是A D 发生的重要机制之一㊂参与A D 发病的抗炎细胞因子主要包括白细胞介素(i n t e r l e u k i n ,I L )-2㊁I L -4㊁I L -10㊁I L -13㊁转化生长因子(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r ,T G F )-β等㊂其中I L -2可为神经元和胶质细胞提供营养支持,促进轴突分支㊁树突发育和棘突形成,从而在神经元发育中发挥作用㊂研究发现,与健康对照组相比,A D 患者海马中I L -2水平显著降低,M C I 患者血清I L -2水平高于A D 患者,且血清I L -2水平与简易智能精神状态检查量表评分呈负相关[3]㊂血浆I L -4与整体认知呈正相关,乙酰胆碱酯酶抑制剂可通过增加I L -4的表达来改善A D 患者的临床症状㊂I L -10可发挥神经保护作用,在维持神经元稳态和细胞存活中发挥重要作用㊂在A D 患者的大脑中,小胶质细胞的激活是脑内神经炎症反应的核心过程㊂小胶质细胞是中枢神经系统的巨噬细胞,可分为静息(M 0)㊁促炎(M 1)和抗炎(M 2)功能表型㊂在正常生理条件下,小胶质细胞处于功能性静息状态,通过吞噬作用清除细胞碎片和凋亡细胞㊂M 0表型的小胶质细胞经上游细胞信号的刺激可激活为M 1或M 2表型㊂一般情况下,M 1型小胶质细胞被激活时可产生较多的促炎细胞因子和神经毒性介质,如I L -1β㊁I L -6和肿瘤坏死因子-α(T N F -α)等,来诱导㊁延长或加重脑内神经组织炎症㊂而M 2型小胶质细胞不仅通过释放抗炎细胞因子,如I L -2㊁I L -4㊁I L -10㊁T G F -β等,促进吞噬作用及组织修复,支持神经元存活[4],还可通过影响细胞㊃581㊃‘临床荟萃“ 2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2023,V o l 38,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.内质网高尔基体蛋白质及囊泡运输来抑制低聚β淀粉样蛋白在细胞间转移,减缓A D进展[2]㊂所以刺激小胶质细胞分化为M2表型可能成为未来治疗A D 的目标㊂2抗炎细胞因子在A D中的作用机制2.1I L-2I L-2是一种多系淋巴细胞生长因子,通过与低㊁中或高亲和力受体结合,促进C D4+T细胞增殖分化为辅助性T淋巴细胞(Th e l p e r c e l l,T h) 1㊁T h2㊁T h17和调节性T细胞(r e g u l a t o r y c e l l s, T r e g s)亚群㊂研究表明,I L-2基因敲除小鼠对学习和记忆的影响主要依赖于间接免疫相关效应[5],注射I L-2可改善小鼠早期和晚期认知障碍㊂越来越多的证据表明,脑内神经保护T淋巴细胞亚群(如T r e g s)和神经毒性T淋巴细胞亚群(如T h17)间的失衡可能参与了神经炎症介导的A D[6]㊂T r e g s的短暂性早期耗竭可显著减少激活的小胶质细胞向Aβ的募集,加速了转基因A D(A P P/P S1)小鼠认知功能障碍的发生[7]㊂而小剂量I L-2可特异性地扩增和激活T r e g s,进而激活小胶质细胞并向Aβ募集,吞噬Aβ来降低海马区淀粉样斑块的沉积,改善小鼠的认知功能[8]㊂这种基于T r e g s的免疫疗法可能成为新的A D预防和治疗策略,以延缓A D患者认知的下降速度和疾病的进展㊂Aβ诱导的突触传递损伤是导致认知功能障碍的机制之一㊂有研究发现,I L-2除可扩增和激活T r e g s外,还有助于改善A D小鼠突触的可塑性,通过增加海马的长时程增强作用和恢复海马C A1锥体层树突棘和脊柱密度来改善认知缺陷,且经I L-2处理的A P P/P S1小鼠海马区I L-2浓度升高,而健康小鼠海马区I L-2浓度无明显变化[9]㊂出现这种结果的可能原因是,在A D小鼠中构成血脑屏障的内皮细胞间的紧密连接遭到破坏㊂由此推测I L-2是通过血脑屏障渗漏进入中枢神经系统,这对I L-2的给药途径具有重要意义㊂m i R-186表达减少可能是与A D有关[10]㊂m i R-186可抑制I L-2的活性,其过表达可能通过下调I L-2从而抑制J A K/S T A T信号通路,减轻神经元的氧化应激损伤,促进海马神经细胞的增殖并抑制其凋亡㊂J a n u s激酶/信号转导器和转录3激活因子(t h e J a n u s k i n a s e/s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n3,J A K/S T A T3)通路是促进星形胶质细胞反应的重要信号分子,而抑制星形胶质细胞的反应性可减少神经炎性反应[11]㊂故促进m i R-186过表达或抑制J A K/S T A T3通路(如应用细胞因子信号转导抑制因子3)可作为治疗A D的新靶点㊂2.2I L-4越来越多的证据表明,抗炎细胞因子I L-4在生理和病理条件下都对大脑功能起着至关重要的作用[12]㊂I L-4是M2a型小胶质细胞的激活剂,而I L-10是M2c型小胶质细胞的激活剂,被激活的M2型小胶质细胞又会增加I L-4和I L-10等抗炎细胞因子的释放,I L-4和I L-10在体内激活小胶质细胞和清除Aβ过程中起着重要作用[13]㊂将I L-4基因导入A P P/P S1小鼠体内,可抑制海马区胶质细胞的积累,直接促进神经发生,恢复受损的空间学习能力,还可减少Aβ的沉积[14]㊂髓样细胞2上表达的触发受体(t r i g g e r i n g r e c e p t o r e x p r e s s e do n m y e l o i dc e l l s-2,T R E M2)是小胶质细胞内炎症反应的关键调节因子,包括抑制促炎反应和刺激吞噬凋亡神经元㊁Aβ,缺乏T R E M2可增加Aβ在细胞间累积[15]㊂有研究表明,I L-4可特异性地增加T R E M2的表达,经Aβ1-42处理小鼠的大脑皮质和海马区胱天蛋白酶募集域蛋白9表达增加㊁T o l l样受体4(T o l l-l i k e r e c e p t o r s4,T L R4)表达上调,激活核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶通路,进而导致小胶质细胞释放促炎细胞因子,如T N F-α㊁干扰素-γ(i n t e r f e r o n-g a mm a,I N F-γ)和I L-1β,而后用I L-4处理小鼠,显著激活了T R E M2,增加小胶质细胞自噬,下调了胱天蛋白酶募集域蛋白9和T L R4表达,改善了认知功能[16]㊂推测血清T R E M2水平可能作为一种新的预测A D发病的标志物和治疗A D神经炎症的潜在药物靶点㊂在神经退化等疾病背景下,可利用神经干细胞(n e u r a l s t e mc e l l,N S C)进行再生治疗㊂然而在A D 患者中,N S C失去可塑性,从而可能失去再生能力㊂研究发现,Aβ沉积可诱导犬尿酸(k y n u r e n i ca c i d, K Y N A)产生,阻碍N S C的可塑性,在A P P/P S1小鼠A D模型中,犬尿氨酸转氨酶-Ⅱ(k y n u r e n i n e a m i n o t r a n s f e r a s e-Ⅱ,K A T2)表达上调,应用I L-4可通过抑制K A T2,减少K Y N A产生,进而恢复N S C 的增殖和神经发生能力[17]㊂I L-4还能增强脑源性神经营养因子(b r a i n-d e r i v e d n e u r o t r o p h i c f a c t o r, B D N F)和突触素的表达[18],突触素是突触前终末的特异性标志物,参与囊泡的运输㊁释放和再循环,是学习和记忆所必需的物质,在突触可塑性调节中发挥重要作用㊂故B D N F和突触素水平的升高可能是I L-4改善认知患者的原因㊂在脑外伤小鼠模型中,向脑内注射I L-4可改善海马依赖的长期认知功能,其机制为I L-4通过激活小胶质细胞内P P A Rγ基因和精氨酸酶-1的表达,抑制促炎反应,增强小胶质细㊃681㊃‘临床荟萃“2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2023,V o l38,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.胞吞噬作用,部分阻止了脑外伤后的长时程增强损伤,改善了海马突触的可塑性,从而促进海马结构和功能的完整性[19]㊂尽管在上述研究中,I L-4改善认知障碍的机制各不相同,但公认I L-4对中枢神经系统具有抗炎或保护活性㊂然而,H u y n h等[20]发现,A P P转基因小鼠脑内I L-4的局部过表达可导致Aβ斑块沉积加重,目前机制尚不清楚,有必要进一步研究I L-4用于A D的抗炎治疗㊂2.3I L-10I L-10是一种重要的抗炎细胞因子,在维持神经元稳态和细胞存活中发挥重要作用,它通过激活和诱导转录因子来促进神经元和胶质细胞的存活,并下调促炎细胞因子的合成,抑制细胞毒性炎症反应㊂研究发现,I L-10预处理的A D小鼠模型中核因子κB p50和p65亚基的核移位减少,I L-6㊁T N F-α㊁I L-12和N O的产生也减少[21]㊂此外,I L-10还可发挥神经保护作用,恢复轴突生长,促进神经元突触的形成,显著减少星形胶质细胞和小胶质细胞增生,增强神经发生,从而改善A P P/P S1小鼠的空间认知功能障碍[22]㊂I L-10是激活的M2型小胶质细胞释放的经典细胞因子之一,并且是M2c型小胶质细胞活化的配体㊂I L-10刺激的小胶质细胞能促进体外培养的N S C增殖,但不能促进其分化,而I L-4刺激的小胶质细胞可促进神经分化㊂因此,这些抗炎细胞因子与胰岛素样生长因子1或成纤维细胞生长因子-2等生长因子联合治疗可能恢复A D患者的神经再生能力,并恢复神经认知功能㊂研究发现,A D患者I L-1β和I L-10水平升高,且I L-1β水平是I L-10的7 ~10倍[23],表明在A D患者中可能存在促炎和抗炎活性的不平衡,而I L-10水平表达升高可能在代偿机制中发挥潜在作用㊂I L-10既有抗炎作用,又有促炎作用㊂较低的I L-10水平可能与较差的认知功能有关,而I L-10的过度产生似乎会增加认知功能障碍㊂有研究证实, I L-10水平的增加可能导致执行能力降低[24]㊂随着A D小鼠体内I L-10水平的升高,其学习和记忆功能受到的损害更大,产生过多的I L-10可抑制促炎反应,减弱小胶质细胞对可溶性Aβ的吞噬功能,导致T g C R N D8小鼠和T g2576小鼠的认知功能障碍[24]㊂有研究发现,A P P/P S1小鼠I L-10基因缺失使其大脑皮质和海马区斑块面积显著减少,还导致Aβ清除受损[25],提示即使是内源性I L-10水平升高也会加速A D病理过程进展㊂出现这种结果的可能原因为I L-10增强了活化的C D8+T细胞的炎症功能,使促炎细胞因子γ干扰素(I F N-γ)和颗粒酶B等细胞溶解因子的产生增多㊂既往发现,外源性给予I L-10可提高人类血清I F N-γ水平,可能抵消其抗炎作用,这可能是由于I L-10受体结构不同导致I L-10功能不同,工程化I L-10部分激动剂抑制炎性单核细胞和巨噬细胞活化而不刺激C D4+T细胞和C D8+T细胞产生I F N-γ的能力,对I L-10治疗疾病有重要意义[26]㊂3总结与展望脑内神经炎症在A D的病理生理中发挥着至关重要的作用,抗炎细胞因子通过一系列复杂的机制作用于中枢神经系统,恢复神经元功能,逆转慢性神经炎引起的认知障碍㊂研究其作用机制为我们提供了一些新的治疗靶点,如激活扩增T r e g s㊁抑制J A K/ S T A T3通路㊁刺激小胶质细胞分化为M2型㊁增加T R E M2表达㊁恢复N S C的增殖发生能力等㊂然而,神经炎症在A D病理学中的确切机制仍不十分明确,有些大家公认的抗炎细胞因子如I L-10,同样会导致A D病理及认知障碍的加重㊂未来仍需研究进一步阐明抗炎细胞因子靶向治疗A D的具体机制㊂参考文献:[1] O z b e n T,O z b e n S.N e u r o-i n f l a mm a t i o n a n d a n t i-i n f l a mm a t o r y t r e a t m e n to p t i o n sf o r A l z h e i m e r'sd i s e a s e[J].C l i nB i o c h e m,2019,72:87-89.[2]S a c k m a n n V,A n s e l l A,S a c k m a n n C,e t a l.A n t i-i n f l a mm a t o r y(M2)m a c r o p h a g em e d i a r e d u c e t r a n s m i s s i o no fo l i g o m e r i c a m y l o i db e t a i nd i f f e r e n t i a t e dS H-S Y5Yc e l l s[J].N e u r o b i o lA g i n g,2017,60:173-182.[3] K i n g E,O'B r i e n J T,D o n a g h y P,e t a l.P e r i p h e r a li n f l a mm a t i o n i n p r o d r o m a l A l z h e i m e r's a n d L e w y b o d yd e m e n t i a s[J].JN e u r o lN e u r o s u r g P s y c h i a t r y,2018,89(4):339-345.[4] L iC,B i a n Y,F e n g Y,e ta l.N e u r o p r o t e c t i v e e f f e c t s o fB H D P C,an o v e l n e u r o p r o t e c t a n t,o ne x p e r i m e n t a l s t r o k eb ym o d u l a t i n g m i c r o g l i a p o l a r i z a t i o n[J].A C S C h e m N e u r o s c i,2019,10(5):2434-2449.[5] P e t i t t o J M,C u s h m a nJ D,H u a n g Z.E f f e c t so fb r a i n-d e r i v e dI L-2d e f i c i e n c y a n d t h e d e v e l o p m e n t o f a u t o i mm u n i t y o ns p a t i a l l e a r n i n g a n df e a rc o n d i t i o n i n g[J].J N e u r o lD i s o r d,2015,3(1):196.[6]S a n t a m a ría-C a d a v i d M,R o d ríg u e z-C a s t r oE,R o d ríg u e z-Y췍ñe zM,e ta l.R e g u l a t o r y T c e l l s p a r t i c i p a t ei nt h er e c o v e r y o fi s c h e m i c s t r o k e p a t i e n t s[J].B M CN e u r o l,2020,20(1):68.[7] B a i r a m i a n D,S h a S,R o l h i o n N,e t a l.M i c r o b i o t a i nn e u r o i n f l a mm a t i o n a n d s y n a p t i c d y s f u n c t i o n:A f o c u s o nA l z h e i m e r's d i s e a s e[J].M o lN e u r o d e g e n e r,2022,17(1):19.[8] P o l J G,C a u d a n aP,P a i l l e t J,e t a l.E f f e c t s o f i n t e r l e u k i n-2i ni mm u n o s t i m u l a t i o na n d i mm u n o s u p p r e s s i o n[J].JE x p M e d,2020,217(1):e20191247.[9] A l v e s S,C h u r l a u d G,A u d r a i n M,e t a l.I n t e r l e u k i n-2㊃781㊃‘临床荟萃“2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2023,V o l38,N o.2Copyright©博看网. 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线粒体在阿尔兹海默症发病机制中的作用研究进展

线粒体在阿尔兹海默症发病机制中的作用研究进展发表时间：2019-11-11T10:34:10.583Z 来源：《医药前沿》2019年28期作者：陈付艳1,2 谭乔芮3[导读] 阿尔茨海默症（AD）是一种以渐进性记忆衰退、认知障碍、语言障碍、人格改变等为特征的神经系统退行性疾病。

（1天津中医药大学第一附属医院针灸科天津 300193）（2国家针灸临床医学研究中心天津 300193）（3天津中医药大学研究生院天津 300193）【摘要】近年来，随着对阿尔茨海默症（AD）研究的不断深入和发展，线粒体功能障碍在AD发病机制中的作用也逐渐被认识和重视。

本文从线粒体的氧化应激、分裂障碍、损伤及自噬等方面，对线粒体在AD发病机制中的作用进行了探究与综述，以期为AD的早期诊断及靶向药物的研制提供新的思路。

【关键词】阿尔茨海默症；线粒体；综述【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）28-0005-03The role of mitochondria in the pathogenesis of Alzheimer's disease:a reviewChen Fuyan1,2, Tan Qiaorui31 Department of Acupuncture and Moxibustion, the First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China2 National Center for Clinical Medical Research of Acupuncture and Moxibustion, Tianjin 300193, China3 Graduate School of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China【Abstract】Recent years, with the in-depth study and development of Alzheimer's disease (AD), the role of mitochondria dysfunction in the pathogenesis of AD has gradually been recognized and attached importance. In this paper, the role of mitochondria in the pathogenesis of AD was explored and summarized from the perspective of oxidative stress, catastrophe, injury and autophagy of mitochondria, so as to provide new ideas for the early diagnosis of AD and the development of targeted drugs.【Key words】Alzheimer's disease; Mitochondria; Review阿尔茨海默症（AD）是一种以渐进性记忆衰退、认知障碍、语言障碍、人格改变等为特征的神经系统退行性疾病。

2020年药理学期末测试复习题HP[含参考答案]

2020年药理学期末测试复习题[含参考答案]一、问答题1．器官移植免疫抑制剂研究进展。

答：50年代末至80年代初，临床上一直沿用皮质类固醇和硫唑嘌呤等传统的免疫抑制剂。

自80年代初开始，环孢素Ａ（ＣｓＡ）被广泛用于临床以后，移植器官的成活率大幅度提高，以后许多新药相继面世。

如：普乐可复（ＦＫ506）。

雷帕霉素（ＲＡＤ）是一种目前正进行Ⅲ期临床试验的高效免疫抑制剂。

可防止移植物动脉粥样硬化的发生。

另外免疫抑制剂可以两种联合应用，产生更加有效的免疫抑制治疗作用，还能减少免疫抑制剂的用量，减少不良反应的发生。

2．简述细菌对抗菌药物产生耐药机制的近代解说。

答：⑴产生抗菌药物灭活酶：细菌可产生β－内酰胺酶，氯霉素乙酰转移酶等。

这些酶都可催化相应的药物分解而灭活，失去抗菌作用。

⑵细菌外膜的通透性改变阻止药物进入菌体抵达靶位。

⑶青霉素结合蛋白的改变：青霉素结合蛋白是细菌细胞膜上的β－内酰胺类抗生素的作用靶位蛋白，其结合量及亲和力降低，使细菌产生耐药性，细菌改变靶蛋白的亲和力也产生耐药。

⑷改变药物传递通道：减少抗菌药物的摄入。

以上各点尚具有相互促进或制约的关系。

3．简述临床药理学及其内容。

答：临床药理学以药理学和临床医学为基础，主要以人体为研究对象，其内容涉及临床用药科学研究的各个领域，包括临床药效学、临床药动学、新药临床试验、临床疗效评价、不良反应监测以及药物相互作用等。

4．何谓先导化合物？答：在新药研究创新阶段，要确定大量合成的有机化合物或分离提纯天然产物有效成分，在有效的病理模型上进行随机筛选，从而发现具有进一步开发价值的化合物。

该化合物称之为先导化合物。

发现具有生物学活性的先导化合物是新药研究的基础。

5．何谓新药？新药研发分为哪三个阶段？答：新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。

已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症亦属新药范围。

新药研发可分为临床前研究、临床研究和上市后药物监测三个阶段。

6．老年痴呆症的药物治疗。

阿尔茨海默病的人脑蛋白质组学研究进展

史堡凼盈熬盛！！塑堡！魍筮垒！卷麓ｉ翅垦！也』望！堑堕：嫩匦！！型！鲤！：Ｙ世：垒！：№：曼阿尔茨海默病的人脑蛋白质组学研究进展陈现红王鲁宁张红红阿尔茨海默病（ＡＤ）是以记忆力减退、认知功能障碍为特征的中枢神经系统变性疾病，假其发病机制仍不清楚。

将蛋白质缀学技术应鼹予大齄砑突其关键阉题在于查找瘸露及发病褫裁，扶蠢实现早期诊断、有效治疗及筛选大量治疗药物¨Ｊ。

目前本领域的研究主要归纳为如下几个方面。

一、神经原纤维缠结与老年斑传统观点认为ＡＤ懿特征瞧病理改变主要秀毒现在大脑皮质和海马等处的细胞内神经原纤维缠结（ｎｅｕｒ旆ｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎ出ｅｓ，ＮＦＴｓ）和细胞外老年斑（ｓｅｎｉｌｅｐｌａｑｕｅｓ，ＳＰｓ）。

流行病学统计终聚爨实验室资料都发现，单纯复裁残是凄褒ｓ鹣病理改变并不能引起ＡＤ样临床症状，而Ｎ肿ｓ的形成和数量则与痴果的发生正相关。

因此Ｎ胛ｓ的机制一直是ＡＤ研究静核心潮蘧之一。

Ｎ糈戆形成与其主要成分微管穗关蛋白，特别是Ｔａｕ蛋白的异常磷酸化、糖基化、泛素化、硝基化、多聚氨基酸化和蛋白水解等异常的翻译后修饰有关。

ｓＰｓ的核心是§淀耪样蛋自（Ａ§），为淀耪样前体爨鑫（Ａ辨）降解丽成。

研究表明Ａ８４蛋白可麓是发生ＡＤ的主要原因之一，而晚期糖基化终产物蓄积不仅与神经元的衰老过稷有关，而且与ＡＤ神经元的变性死亡毒关。

蘑前将蛋自爱缝学技术遴行Ｎ飓帮ｓ鹣盼形成税铡研究仍处于探索阶段。

ＪａＩｌｋｅ等怛。

猩６例尸检ＡＤ患者颞叶皮质中通过蛋白质组学方法对Ｔａｕ爨自的６种贬型进行了鉴定及定豢，初步探讨了各亚鳖在ＡＤ发病中的不露终籍。

随后ｓｅｒｇｅａｎｔ等日。

分析了１３例ＡＤ患者脑皮质，对Ｔａｕ蛋囱过度磷酸化进行研究并证实双股螺旋丝Ｔａｕ蛋白是ＡＤ神经损伤酶主要形式。

遴过激光捕获技术在Ａ矜患者海骂￡矗ｌ锥体细胞Ｎ胛ｓ中找到１５５个蛋囱质，其中甘油醛．３．磷酸脱氢酶（ＧＡＰＤＨ）与大部分神经纤维缠结相联系，在ＡＤ大脑孛形成褒片状结转，怒Ａ芬患者甑拄蛋毫一静异常形式豹免疫复合物ＨＪ。