2012第五章镇静催眠药、抗癫痫药

SAR
O N
IC
N
2’ F, CI 增加空间位阻
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苯二氮卓类构效关系
9 8 7 6
N
1
O N
2 3
5
4
结构通式: 1，4-苯并二氮杂卓 命名：-zepam西泮， -zolam唑仑
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作用原理（ＧＡＢＡ）
中枢神经递质，γ-氨基丁酸（GABA） 是中枢神经的抑制性递质.
CH2CI N CH3NH2 O CI N N O NHCH3
N CI
RO50690
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氯氮卓
Chlordiazepoxide
HN N
IC
N O
1960,利眠宁 (Librium®), 1997, 26亿
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结构优化开发新药
HN N
N O
IC
N O
IC
N
地西泮，Diazepm
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苯巴比妥理化性质
白色结晶，无臭，味微苦； 难溶于水，能溶于乙醚和乙醇，微溶氯 O 仿；
NH O NH O
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苯巴比妥酸性
O NH O Py.H2O NH O O N O O NH OH N O NH O-
可以做成钠盐， 10%钠盐水溶液的PH=9.5
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癫痫症
400 B.C. Hippocrates 癫痫症（ Epilepsy ）--- “epilambanein， 抓住” Seizure n, 抓，捉 由多种原因引起的脑内异常放电而导致 的神经性疾病，1%的发病率
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抗癫痫药
采用传统的普筛
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苯二氮卓类药物的发现
1950s, Sternbach， New Jersey laboratory of Hoffman LaRoche
N CH2NHCH3
N IC
O
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苯二氮卓类药物的发现
1950s, Sternbach， 1957， Randall, pharmacologic activity
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三唑仑
Triazolam
N N N
IC
N CI
治疗失眠症，强效 催眠作用为硝西泮的10倍 中国药科大学 李玉艳
三唑仑（精I）
Triazolam
N N N
IC
N CI
T1/2= 1.5-5.5hr 治疗失眠症，使用不可超过1周
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艾司唑仑
Estazolam
1
N N N
HBr/CH3COOH Cl
CH3 O N CH 2NH 2 O
NH 4 OH Cl
H 3C N
O
新编药物合成手册 朱宝泉 李安良等
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第二节
非苯二氮卓类 GABAA受体激动剂
Nonbenzodiazepine GABAA Agonists
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一、吡咯酮类（Pyrrolidones)
R
O R R R H R C ONa O
温度、PH值与水解速度成正比 临床采用粉针剂 李玉艳 中国药科大学
体内代谢
肝脏中氧化代谢， CYP450； 葡萄糖醛酸， 硫 酸结合，11-25%
O NH O NH O
作用时间 10-16 h，长效药
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葡萄糖醛酸， 硫酸结 合
体内代谢
O O
CH3 O N (CH2)6N4.HCl CH3OH Cl N
ClCH2COCl C6H12
Cl
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地西泮的合成
NHCH 3 + COCl Cl ZnCl2 Cl NHCH3 O HOOCCH2 NHCOOCH2 Ph NCN
Cl
CH3 O O N CH 2 NHC OCH 2 O
O
H N
OH IC N
2h, T1/2=20-50hrs
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奥沙西泮
奥沙西泮 Oxazepam
C-3为手性中心 右旋体 > 左旋体
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奥沙西泮
Oxazepam
H N O
OH IC N
t1/2=4-8hrs, 短效的药物 用于治疗焦虑、紧张、 失眠、头晕及部分神经 官能症 中国药科大学 李玉艳
R1
NH O
R2 O
NH
85
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异戊巴比妥体内代谢
O H N O C2H5 O N H
N
Cl
N
Cl
O
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扎来普隆（Zaleplon）
N
N
商品名：Sonata 美国Ameirican Home Product 1999年上市 作用于GABA苯二氮卓2ω1受体 选择性好，不良反应少
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CN
N
O N CH3 CH3
第三节 抗癫痫药
Antiepileptics
佐匹克隆Zopiclone 1987上市 第三代安眠药
O N N N N
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N
CI
N
O
佐匹克隆的结构
1
N N
4
7
O N
N
CI
5 O
N O
N
4-甲基-1-哌嗪羧酸-6-（5-氯-2-吡啶）-6，7-二氢-7-氧5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5-醇酯
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佐匹克隆
作用在GABAA受体－氯离子通 道复合物的特殊位点上 用于镇静、催眠 肌肉松弛、抗焦虑 清晨醒来，大脑意识 不受影响，副作用小
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抗癫痫药的结构类型
一.巴比妥及其同型药物 二.二苯并氮杂卓类 三.GABA类似物 四.脂肪羧酸类 五. 其他类 主要用于防止和控制癫痫的发作 理想的抗癫药：毒性小，抑制发作，快速控制 症状 中国药科大学 李玉艳
一.巴比妥及其同型药物
O R1 NH O R2 O NH
1903，费希尔Ficher确证了巴比妥类药物的疗效 镇静，催眠，抗癫痫，麻醉 －bital
χ
β
α
H2N
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COOH
作用原理
GABA γ-氨基丁酸 CIBZs
GABA 受体 中国药科大学 李玉艳
地西泮的合成
N O Cl CH3C6H5 ( CH3)2SO4 Cl CH3 N+ O NHCH3 .CH3SO4- Fe.HCl C2H5OH Cl C O
3-苯-5-氯嗯呢
CH3 N COCH2Cl C O
1959 1963国药科大学 李玉艳
一，1,4-苯二氮卓类
地西泮 Diazepam 安定
1963, Valium ® 镇静催眠、肌肉松弛 IC 抗癫痫、抗惊厥
N
O
N
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1,4-苯二氮卓类
1,4-Benzodiazepines
1
N O
地西泮 -zepam
苯二氮卓类构效关系
9 8 1
O N
2 3
N
A
7 6
B
5 4
噻吩π/π , 吸电子取代基活 性增加 -X, -NO2 P76
C
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“electron-rich”
SAR
O N
ring, such as 羰基, 三氮唑，咪唑
-OH
B
IC N
Oxazepam, Temazepa
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NaBr 1912, phenobabital; 1938, phenytoin 1882—1947 ，valproic acid(丙戊酸) 1960 Carbamazepine(卡马西平)
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抗癫痫药
合理药物设计
90’s felbamate(非氨酯)， lamotrigine(拉莫三嗪) ， gabapentin(加 巴喷丁)， topiramate(托吡酯)， tiagabine(硫加宾)
苯巴比妥钠的化学不稳定性
与酸性药物接触或遇到空气中的CO2
O NH O NH O O N O NH OH O NH
NaOH H
O N
ONa
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化学不稳定性
O R
OH
H N O O NH2 NH2 O NH2
R H R C O
H N O
NH2
NaHCO3
O R R O
H N O N H
地西泮的代谢
去甲基
O N
羟基化
IC N
T1/2=20-50hrs
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地西泮的代谢
H N O
O N
IC
N
IC
N
Major
It can be detected in the blood for more than one week after discontinuation（停 止） of the drug.
2
ProSom ®，舒乐安定 -zolam
IC
4 8
N
6
5
6-苯基-8-氯-4H[1,2,4]-三氮唑 并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂卓
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艾司唑仑
Estazolam 白色结晶 易溶于氯仿， 溶于甲醇不溶于水
N
N N
IC
N
催眠药，抗惊厥药 high potency
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IC
N
6
5
1-甲基-5-苯基-7-氯 1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮
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地西泮
白色结晶，易溶于氯仿和丙酮，溶于乙 醇和乙醚，微溶于水；mp.130-134C
O N
IC
N
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地西泮的临床用途
安定 镇静催眠 肌松 抗惊厥(静脉注射)
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苯巴比妥(Phenbarbital)
鲁米那
O NH O NH O
抗癫痫 长效的镇静催眠药 抗惊厥
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苯巴比妥Phenbarbital
O
1
NH
5
NH O
O
3
母核： (1H,3H,5H)嘧啶 取代基： 5-乙基-5-苯基 2,4,6-三酮
5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮
第五章 镇静催眠药和抗癫痫药
Sedative-Hypnotics and Antiepileptics
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镇静催眠药和抗癫痫药
镇静、催眠药和抗癫痫 药间并无明确界限，而 只有量的差别。 第一代巴比妥类药物过 量死亡（自杀）
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镇静催眠药和抗癫痫药
第一节 苯二氮卓类镇静催眠药 第二节 非苯二氮卓类GABAA受体激 动剂 第三节 抗癫痫药
N
唑吡坦
N
N
O
选择性的作用于苯二氮卓ω1受体亚型，有较强 的镇静催眠作用，对呼吸系统无影响。唑吡坦 在结构、药效和药代动力学方面与苯二氮卓类 不同，有明显的镇静作用，有轻微的抗焦虑、 肌松和抗癫痫作用。有逐步取代苯二氮卓类药
物的趋势。
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阿吡坦（Alpidem）
•临床主要用作抗焦虑药物。 其抗焦虑活性优于丁螺环酮 耐受性好 而且对睡眠的特征没有 显著的改变，停药后不会 引起失眠的反弹。 不改变患者的精神运动 对认识能力没有损害， 也不影响呼吸和肝脏功能。
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第一节 苯二氮卓类镇静催眠药
Sedative-Hypnotic of Benzodiazepines
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镇静催眠药
Sedative-Hypnotic
2009年，台湾人慢性失眠频繁且慢性化的 比率高达21.8％； 2002年，中国上海，35%存在睡眠障碍； 失眠是发达国家是流行病，在美国，有5070万人在终日抱怨睡眠问题。56万的处方 安眠药开于2008年。
1
N
6 5
N
3
N
O
N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺
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唑吡坦的代谢
N
-OH,-CHO,-COOH
N
N
-OH,-CHO,-COOH
O
在肝脏氧化
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唑吡坦的代谢
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唑吡坦的代谢
N N
N
O
T1/2=2.5h, 5-10mg 每夜 代谢产物无药理活性，从粪便（37%）和尿 （56%）中排出。在体内无蓄积，故无残余 效应。 中国药科大学 李玉艳
O N N N
N
CI
N O
N
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二、咪唑并吡啶类 Imidazo Pyridines
N
N
唑吡坦Zolpidem 思诺思Stilnox,舒睡晨爽 O 法国Synthelabo公司研制 1988年首次上市 1998年湖南株洲湘江药业公司批准生产
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N
唑吡坦Zolpidem
地西泮的化学不稳定性
NH COOH CI O N N
NH O
CI
CI N
O N NH2 CI O
NH2CH2COOH
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地西泮的化学不稳定性
不可逆
N O
IC
N
可逆反应 PH,吸电子
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地西泮结构的不稳定性与新药 开发（Me—Too药物）
近代研究发现在苯并二氮卓环的1，2位 上再并合另一个杂环，它们的镇静、催 眠和抗焦虑作用明显增加。 对代谢稳定，也提高了药物与受体的亲 和力。
O
O H N O N H
HO
H N O N H
H N O N H
C2H5 O
C2H5 O
C2H5 O
10-16h, Daytime sedation
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其它典型药物
O
Amobarbital (异戊巴比妥, 6-8hr) Secobarbital ( 司可巴比妥,3-4hr) Thiopental (硫 喷 妥,1h)