肿瘤转移的分子基础(精品课件)
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倾向 。
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（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素
④组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有 着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具 有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础，
⑤其他：
A、 影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞 外基质粘附的因素
B、 化学趋化因子
C、 脏器相关免疫状态
不同组合的多个基因参与。
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一、肿瘤转移的基因调控
肿瘤转移表型既取决于对转移起促进作用的基因激 活，又取决于对转移起抑制作用的基因的失活，以 及二者之间的失衡 。
已知至少有10余种癌基因与肿瘤转移相关 （如ras 家族，myc、erbB-2、p53等 ）
转移促进基因：如ras 、CD44基因
粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质 间粘附作用的膜表面糖蛋白。
肿瘤转移侵袭过程中的粘附类型 ：同型粘附 、异型粘 附 、肿瘤细胞与ECM的粘附。
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粘附分子种类 ： 1、整合素：是一组细胞表面糖蛋白受体，其配
体为细胞外基质（ECM）成分，主要功能是参 与不同细胞间的粘附、介导细胞与ECM的结合 等。
转移抑制基因 ：如腺病毒2EIA基因 、nm23
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(一) ras
最近通过对以ras基因蛋白为中心的信号传导 系统的阐明，将癌基因“网络化”，网络上游癌 基 因 有 src、fes、erb-B2 等 ， 这 些 基 因 编 码 具 有酪氨酸激酶（PTK）活性的蛋白；下游基因有 raf、fos、myc等；
肿瘤微转移定义（CJCC标准 ）：
最大直径在0.2-2mm之间的转移灶。
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肿瘤转移 ppt课件
肿瘤转移
肿瘤转移机制研究发展阶段
第一阶段是５０～６０年代的形态学理论，即从肿瘤细胞 的组织类型、细胞形态、和分化程度来评估肿瘤的转移倾 向 。
第二阶段是７０年代末的现代免疫学的发展，提供了机体 免疫与肿瘤转移密切相关的证据，特别是局部免疫、间质 浸润细胞的免疫活性的相关研究，推动了肿瘤转移研究的 发展。
一、“种子与土壤”学说
认为大部分转移肿瘤细胞由于受到机体免疫
系统的攻击或转移局部微环境不合适而不能存活，
只有少数细胞能够在转移部位继续发育生长形成
转移瘤。 肿瘤微转移定义（CJCC标准 ）： 最大直径在0.2-2mm之间的转移灶。
二、“肿瘤异质性”理论
认为由单克隆起源的肿瘤细胞在持续增殖过程中由于遗 传性状的不稳定而产生异质性改变，导致肿瘤细胞的转移潜能 出现高低之分。
形成转移灶 ；
侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转
移瘤 ；
侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细
血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全
身各器官（脑、骨、肾、肾上腺 ）。
3、种植性转移
体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时， 瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体腔和体腔内 器官的表面，形成多个转移瘤灶。
神经母细胞瘤
肝、肾上腺
（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素
①不同肿瘤转移潜能不同，通常分化差、恶性程度高、 生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。 ②各种肿瘤以及各种肿瘤亚系所具有的不同转移潜能 可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代 谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的 粘附力、产生局部血凝因子或肿瘤血管生成因子的能 力以及对免疫反应的应答力等因素所决定 。 ③基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同 肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移 倾向 。
肿瘤转移机制研究发展阶段
第一阶段是５０～６０年代的形态学理论，即从肿瘤细胞 的组织类型、细胞形态、和分化程度来评估肿瘤的转移倾 向 。
第二阶段是７０年代末的现代免疫学的发展，提供了机体 免疫与肿瘤转移密切相关的证据，特别是局部免疫、间质 浸润细胞的免疫活性的相关研究，推动了肿瘤转移研究的 发展。
一、“种子与土壤”学说
认为大部分转移肿瘤细胞由于受到机体免疫
系统的攻击或转移局部微环境不合适而不能存活，
只有少数细胞能够在转移部位继续发育生长形成
转移瘤。 肿瘤微转移定义（CJCC标准 ）： 最大直径在0.2-2mm之间的转移灶。
二、“肿瘤异质性”理论
认为由单克隆起源的肿瘤细胞在持续增殖过程中由于遗 传性状的不稳定而产生异质性改变，导致肿瘤细胞的转移潜能 出现高低之分。
形成转移灶 ；
侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转
移瘤 ；
侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细
血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全
身各器官（脑、骨、肾、肾上腺 ）。
3、种植性转移
体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时， 瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体腔和体腔内 器官的表面，形成多个转移瘤灶。
神经母细胞瘤
肝、肾上腺
（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素
①不同肿瘤转移潜能不同，通常分化差、恶性程度高、 生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。 ②各种肿瘤以及各种肿瘤亚系所具有的不同转移潜能 可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代 谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的 粘附力、产生局部血凝因子或肿瘤血管生成因子的能 力以及对免疫反应的应答力等因素所决定 。 ③基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同 肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移 倾向 。
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生长因子EGF、类胰岛素生长因子、肝细胞生
长因子等)
③刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子
（转化生长因子TGF、干扰素等 ）
-
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转移的形成及特点
1、肿瘤细胞从循环系统进入继发器官
通过侵袭突破ECM屏障进入循环系统的肿瘤细 胞绝大多数在短期内死亡 ，导致肿瘤细胞死亡的 原因来自于肿瘤细胞本身及宿主环境：
-
10
3、肿瘤细胞运动性
运动方式包括阿米巴运动，借助鞭毛和纤毛 的泳动和成纤维细胞样运动 。
肿瘤细胞位移 伪足延伸 细胞膜波状起伏 定向位移 最能反映肿瘤细胞的转移能力
-
11
促使肿瘤细胞的运动的因素
①刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子 (自分
泌运动因子 AMF)
②刺激肿瘤细胞生长和运动的因子 (表皮
-
6
肿瘤转移的基本过程
原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长 瘤细胞侵袭基底膜
在循环系统中存活
侵入血管或淋巴管
形成瘤栓并转运到远隔靶器官 滞留于靶器官微小血管中
肿瘤血管形成，转移癌灶增殖
穿出血管并形成微小转移 灶
-
7
肿瘤侵袭
肿瘤侵袭是指癌细胞侵犯和破坏周围正常
组织结构，进入脉管系统的过程
1、原发瘤的增殖扩展
原发瘤的增殖有利于其侵袭和浸润，肿
瘤细胞不断增殖导致肿瘤组织内部压力增高，
细胞趋向于向周围扩展
-
8
2、肿瘤细胞同型粘附与肿瘤细胞的分离
导致肿瘤细胞间同型粘附性下降的主要原因包 括：
①癌细胞间连接装置不发达 ②肿瘤细胞表面负电荷增多 ，使肿瘤细胞
间排斥力增加
③肿瘤细胞粘附分子的表达下降
-
9
分子肿瘤概论上传ppt课件
-
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B．u-PA 受体（u-PAR）及纤溶酶原受体 C．PAI （PA 抑制剂）
PAI1 是u-PA 的主要抑制剂 PAI2 不同肿瘤表达意义不一 PAI3 功能不清
-
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（2）基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMP）
1) MMP 分类 胶原酶：如间质胶原酶 （Collagenase） 明胶酶：如明胶酶A (gelatinase A) 间质溶素：如间质溶素1 、2 膜型基质金属蛋白酶：Ⅰ、Ⅱ型
-
5
3．肿瘤黏附因子(adhesion molecules)
① 钙黏蛋白(cadherin)
又称为钙连接素，钙黏素。
依赖细胞外钙
黏附
介导钙离子依赖性细胞与细胞（同源细胞）的
-
6
分为 E-钙黏蛋白(E-cad, 上皮-钙黏蛋白) ---关系最密切 ---主要分布于各种上皮细胞 ---促进同质黏附力
-
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2.基因拷贝数的增加、转录产物mRNA的增加 ---- 核酸分子 生物学方法进行检测
常用方法
-
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(1)核酸分子杂交（nucleic acid molecular hybridisation）技术 最常用的基本技术 1.原位杂交 （ISH） 2.荧光原位杂交 （FISH）， 3.双色（多色）银染原位杂交（DSISH） 3.Southern blot (DNA 杂交) 4.Northern blot (RNA 杂交)
作用 介导内皮细胞、血小板与瘤细胞黏附 选择素家族包括：
P-selectin E-selectin L-selectin
-
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⑤ CD44 及其它 CD 44(透明质酸受体) 路易斯寡糖（SLEX，,s-LewisX ） 血管内皮细胞 E-选择素的配体 跨膜超级家族基因蛋白（TM4ST） 六 种 成 分 ： CD9 、 CD37 、 CD53 、 CD63 、 CD81 、 CD82
肿瘤转移ppt
肿瘤细胞脱落并侵入基质
部分肿瘤细胞能分泌一种物质，使 黏附因子的表达受到抑制，从而增加肿 瘤细胞运动能力，使其从原发肿瘤病灶 上脱离形成游离细胞。这些脱落细胞通 过分泌各种蛋白溶解酶，可以破坏细胞 外基质，从而导致肿瘤细胞突破结缔组 织构成的屏障。
进入脉管系统
肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与 原发肿瘤生长有关，而且也为侵入基质 的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基 本条件。
转移癌继续扩散
当转移灶直径超过1—2mm时，新 生毛细血管形成并与肿瘤连通。肿瘤细 胞通过上述相同机制，可以形成新的转 移癌灶。
二、肿瘤侵袭—肿瘤细胞从原发癌 进入循环系统
（一）肿瘤细胞的增殖与扩散 （二）肿瘤细胞的分离脱落 （三）恶性肿瘤细胞的运动性与趋化性 （四）血管形成与肿瘤侵袭
（一）肿瘤细胞的增殖和扩展
第一节
肿瘤转移的基本过程
一、肿瘤多步骤转移机制
1.早期原发癌生长 2.肿瘤血管形成 3.肿瘤细胞脱落并侵入基质 4.进入脉管系统 5.癌栓形成 6.继发组织器官定位生长 7.转移癌继续扩散
早期原发癌生长
在原发肿瘤生长早期，肿瘤细胞生 长所需的养料是通过临近组织器官微环 境渗透提供，这足以使微小原发肿瘤生 长和扩展。
肿瘤血管形成
当肿瘤直径达到或超过1—2mm时， 经微环境渗透提供的营养物质已不能保证 肿瘤细胞的生长。此时，向肿瘤提供养料 的血管逐步形成。这种由宿主组织血循环 形成的毛细血管网最终进入肿瘤组织，整 个形成过程是在各种血管形成因子和相应 的抑制因子相互作用共同调控进行的，其 中包括各类血管生长因子加速合成分泌和 血管形成抑制因子分泌减少。
汤钊猷主编
讲课内容
第一节：肿瘤转移的基本过程 第二节：肿瘤转移的分子生物学基
肿瘤转移的分子基础共50页
Thankห้องสมุดไป่ตู้you
肿瘤转移的分子基础
1、战鼓一响，法律无声。——英国 2、任何法律的根本；不，不成文法本 身就是 讲道理 ……法 律，也 ----即 明示道 理。— —爱·科 克
3、法律是最保险的头盔。——爱·科 克 4、一个国家如果纲纪不正，其国风一 定颓败 。—— 塞内加 5、法律不能使人人平等，但是在法律 面前人 人是平 等的。 ——波 洛克
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
肿瘤转移的分子基础
1、战鼓一响，法律无声。——英国 2、任何法律的根本；不，不成文法本 身就是 讲道理 ……法 律，也 ----即 明示道 理。— —爱·科 克
3、法律是最保险的头盔。——爱·科 克 4、一个国家如果纲纪不正，其国风一 定颓败 。—— 塞内加 5、法律不能使人人平等，但是在法律 面前人 人是平 等的。 ——波 洛克
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
《肿瘤的分子基础》课件
和相互作用。
蛋白质组学数据 库：蛋白质组学 数据库是一种重 要的研究工具， 可以提供蛋白质 的序列、结构、
功能等信息。
蛋白质组学在肿瘤诊断和治疗中的应用
蛋白质组学：研究蛋 白质在细胞、组织、 生物体中的表达、修 饰、相互作用和功能
肿瘤蛋白质组学： 研究肿瘤细胞中蛋 白质的表达、修饰、 相互作用和功能
研究进展：近年来，肿瘤免疫治疗取得了显著进展，如免疫检查点抑制剂、 CAR-T细胞疗法等。
免疫疗法在肿瘤治疗中的应用
免疫检查点抑制剂：通过抑制 免疫检查点，激活T细胞，增强 抗肿瘤免疫反应
CAR-T细胞疗法：通过基因工 程改造T细胞，使其能够特异性 识别和攻击肿瘤细胞
肿瘤疫苗：通过激活免疫系统， 产生特异性抗肿瘤免疫反应
肿瘤蛋白质组学的研究内容和方法
研究内容：肿瘤 蛋白质组学的研 究内容包括蛋白 质表达、蛋白质 相互作用、蛋白
质修饰等。
研究方法：常用 的研究方法包括 质谱分析、蛋白 质芯片、蛋白质 组学数据库等。
质谱分析：质谱 分析是一种常用 的蛋白质组学研 究方法，可以检 测蛋白质的种类、 数量和修饰状态。
蛋白质芯片：蛋 白质芯片是一种 高通量的蛋白质 组学研究方法， 可以同时检测多 种蛋白质的表达
良性肿瘤：生长缓慢，边界清楚，一般不会转移，如脂肪瘤、纤维瘤等。
恶性肿瘤：生长迅速，边界不清，容易转移，如肺癌、肝癌、乳腺癌等。
肿瘤的分子基础概念肿瘤：细源自异常增殖和分 化失控的疾病分子基础：基因突变、信 号通路异常、免疫逃逸等
基因突变：DNA序列改 变，导致蛋白质功能异常
信号通路异常：细胞信号 传导异常，影响细胞增殖 和分化
免疫逃逸：肿瘤细胞逃避 免疫系统的识别和攻击
蛋白质组学数据 库：蛋白质组学 数据库是一种重 要的研究工具， 可以提供蛋白质 的序列、结构、
功能等信息。
蛋白质组学在肿瘤诊断和治疗中的应用
蛋白质组学：研究蛋 白质在细胞、组织、 生物体中的表达、修 饰、相互作用和功能
肿瘤蛋白质组学： 研究肿瘤细胞中蛋 白质的表达、修饰、 相互作用和功能
研究进展：近年来，肿瘤免疫治疗取得了显著进展，如免疫检查点抑制剂、 CAR-T细胞疗法等。
免疫疗法在肿瘤治疗中的应用
免疫检查点抑制剂：通过抑制 免疫检查点，激活T细胞，增强 抗肿瘤免疫反应
CAR-T细胞疗法：通过基因工 程改造T细胞，使其能够特异性 识别和攻击肿瘤细胞
肿瘤疫苗：通过激活免疫系统， 产生特异性抗肿瘤免疫反应
肿瘤蛋白质组学的研究内容和方法
研究内容：肿瘤 蛋白质组学的研 究内容包括蛋白 质表达、蛋白质 相互作用、蛋白
质修饰等。
研究方法：常用 的研究方法包括 质谱分析、蛋白 质芯片、蛋白质 组学数据库等。
质谱分析：质谱 分析是一种常用 的蛋白质组学研 究方法，可以检 测蛋白质的种类、 数量和修饰状态。
蛋白质芯片：蛋 白质芯片是一种 高通量的蛋白质 组学研究方法， 可以同时检测多 种蛋白质的表达
良性肿瘤：生长缓慢，边界清楚，一般不会转移，如脂肪瘤、纤维瘤等。
恶性肿瘤：生长迅速，边界不清，容易转移，如肺癌、肝癌、乳腺癌等。
肿瘤的分子基础概念肿瘤：细源自异常增殖和分 化失控的疾病分子基础：基因突变、信 号通路异常、免疫逃逸等
基因突变：DNA序列改 变，导致蛋白质功能异常
信号通路异常：细胞信号 传导异常，影响细胞增殖 和分化
免疫逃逸：肿瘤细胞逃避 免疫系统的识别和攻击
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止肿瘤转移的策略和手段有哪些？
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2006.04.06
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9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定 。20.10.1820.10.18Sunday, October 18, 2020
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10、低头要有勇气，抬头要有低气。19:51:3119:51:3119:5110/18/2020 7:51:31 PM
碳氢类配子与选择素 透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素
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（七）逸出循环系统
肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。 肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。
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（八）转移后结局
侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 长大才真正完成了转移。 转移后生长 转移之转移 转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）
瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后， 可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫 监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移
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• VCAM-1（血管细胞粘附分子-1 ）：参与协助肿 瘤逸出循环系统，进入继发脏器。
• NCAM（神经细胞粘附分子）：它的功能为信息 传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长 失控和高度转移倾向。
在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离 （粘附解聚）两个方面。
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细胞与细胞间的粘附
• 同源细胞间的粘附：E-钙粘连素；在肿瘤 转移的某些环节上发挥重要作用。
• 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结附
肿瘤细胞主要通过整合素（integrin）受体与 细胞外基质结合
显抑制MMP-2的活性。 TIMP3:? TIMP4: 从心脏组织中克隆出来，表现出
明显抑制肿瘤侵袭和转移作用。
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三、 关于肿瘤转移的理论
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（一）解剖学的观点
以器官的血流、淋巴的引流方向解释转移
乳腺癌
腋窝淋巴结
胃肠道恶性肿瘤
肝脏
阴茎癌
腹股沟淋巴结
卵巢癌
髂区淋巴结
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14、抱最大的希望，作最大的努力。2020年10月18日星期 日下午7时51分 31秒19:51:3120.10.18
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15、一个人炫耀什么，说明他内心缺 少什么 。。2020年10月下午7时51分 20.10.1819:51October 18, 2020
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16、业余生活要有意义，不要越轨。2020年10月18日星期 日7时51分31秒 19:51:3118 October 2020
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钙连接素（cadherin）
• 是跨膜糖蛋白家族，主要介导同源细胞间的连接。 • E型：分布于上皮细胞，负性调控肿瘤侵袭。
P型：分布于上皮组织和胎盘的基底层。 N型: 分布于神经组织和肌肉组织。
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选择素（selectin）
• 该类粘附分子主要通过碳氢键连接 • P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合
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11、人总是珍惜为得到。20.10.1819:51:3119:51Oct- 2018-Oct-20
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12、人乱于心，不宽余请。19:51:3119:51:3119:51Sunday, October 18, 2020
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13、生气是拿别人做错的事来惩罚自 己。20.10.1820.10.1819:51:3119:51:31October 18, 2020
力的下降有密切关系。 癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力
减弱以及桥粒发育不全也与之有关。
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癌细胞可以产生多种水解基质(ECM)的酶类。 定向移动（migration）：在癌细胞侵袭过程
中起重要作用。
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（四）进入脉管系统
肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。 肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进
纤维蛋白溶解酶能水解大多数细胞外基质物质，在 血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环 系统、继发脏器移行和微环境改造等发挥重要作用。
由纤溶酶原（plasminogen）在PA和PAI调节生成。
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（五）基质金属蛋白酶及其抑制剂与肿瘤转移
细胞外基质的溶解酶系统由一个庞大的蛋白溶 解酶家族组成，称为MMPs
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17、一个人即使已登上顶峰，也仍要 自强不 息。下 午7时51分31秒 下午7时51分19:51:3120.10.18
谢谢大家
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促进肿瘤转移的基因 与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没 有严格意义上的转移基因 ras基因
• 基本生物学特性 • 效应蛋白：IV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞
运动相关的细胞因子
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CD44v：肿瘤转移促进基因
• CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子 ，能与细胞外基质中透明 质酸、血管内皮细胞的粘附。
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血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因 子均 衡作用的结果
血管生成刺激因子 ：VEGF、 FGF、 EGF 、 angiogenin 、TNF-α 等
血管生成抑制因子： angiostatin、endostatin、 PEDF、γ干扰素等
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（四）纤溶酶及其调节因子与肿瘤转移
处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡； 肿瘤血管形成缓慢；正常的机体免疫功能状态。
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二、 肿瘤转移的分子生物学基础
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（一）基因调控下的肿瘤转移
肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失 衡相关。 不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细 胞不同个体转移能力也不一样。
血小板因子4（PF4）：能使FGF丧失生物活性， TNP-470 ：是烟曲霉素类似物。 血小板反应素-1（TSP-1）：能抑制血管生长因子。 姜黄素：能抑制新生血管的形成和促进微血管崩解。
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细胞粘附因子抑制剂：抗肿瘤转移 MMPs抑制剂与抗肿瘤转移
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思考题： 1. 阐述影响肿瘤转移的因素有哪些？ 2. 根据肿瘤转移的过程和分子机制分析阻
• 主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与 ECM的结合等
• 直接介导肿瘤细胞与基质的粘附；通过信号转导 调控细胞骨架变形和能量代谢；诱导蛋白溶解酶 活化；启动细胞逃逸机制抑制细胞凋亡。
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免疫球蛋白类粘附分子：
结构上具有同源性，主要参与细胞之间的粘附。 • ICAM-1（内皮细胞粘附分子-1 ）：ICAM-1从肿
（二）“种子-土壤”学说
肿瘤转移是特殊的癌细胞（种子）在适宜的环境 （土壤）生长发展的结果 心肌、主动脉、甲状腺和脾虽血供丰富，但很少有 转移瘤。 膀胱癌转移至脑、前列腺癌转移至骨组织、眼脉络 膜黑色素瘤转移至肝、甲状腺癌转移至骨、LLC
（慢性淋巴细胞性白血病）自发性肺转移
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（三）转移前微环境（pre-metastatic niche）
E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L型：存在于白细胞表面，白细胞与其他细胞结合
肿瘤转移的一些关键步骤，如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以 及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与。
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整合素（integrin）
• 一组细胞表面糖蛋白受体，配体为细胞外基质 （ECM）成分，由和两个亚基组成
nm23基因：肿瘤转移抑制基因
• 产物为NDPK（核苷酸二磷酸激酶），生成ATP以外 的三磷酸核苷。
• 影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供 GTP而调节微管的聚合与解聚 。
• 能与G蛋白结合，本身也具有G蛋白的某些特性，可 能通过细胞跨膜信号传递调节肿瘤细胞转移。
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TIMP: 金属蛋白酶组织抑制剂
“癌细胞转移前的早期步骤很复杂” “肿瘤向新的部位派去特使，为癌细胞转移 做准备”
Kaplan RN, Lyden D. VEGFR1-positive haematopoietic
bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature. 2005 Dec 8;438(7069):820.
• 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。 • 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。 • 还具有抑制血管增生的作用。
Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源
性配体，能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑 制肿瘤细胞的迁移和侵袭。
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（二）粘附分子与肿瘤转移
粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与 细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。
MMPs及其抑制剂（TIMP）在肿瘤侵袭和转移 过程中担任重要角色
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MMPs的种类和结构
MMPs可分为胶原酶、明胶酶、基质溶解酶和 膜类MMPs
特征性结构域： 氨基末端多肽 — 参与MMPs激活 催化区域片段 羧基末端血凝乳酶样结构
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TIMP的种类和功能
TIMP1: 糖蛋白，能抑制所有活化的胶原酶 TIMP2: 非糖蛋白，结合 MMP-2的前体，明
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（三）血管生成与肿瘤转移
肿瘤的生长和转移与血管形成密切相关 。 肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基
础上延伸扩展形成的 肿瘤本身能诱导血管的形成。
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血管新生包括以下步骤： 血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成新的基底膜
入循环系统提供条件。
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（五）癌栓形成
侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡)。 转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小
的癌栓才能抵抗易损因素。
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2006.04.06
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9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定 。20.10.1820.10.18Sunday, October 18, 2020
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10、低头要有勇气，抬头要有低气。19:51:3119:51:3119:5110/18/2020 7:51:31 PM
碳氢类配子与选择素 透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素
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（七）逸出循环系统
肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。 肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。
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（八）转移后结局
侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 长大才真正完成了转移。 转移后生长 转移之转移 转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）
瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后， 可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫 监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移
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• VCAM-1（血管细胞粘附分子-1 ）：参与协助肿 瘤逸出循环系统，进入继发脏器。
• NCAM（神经细胞粘附分子）：它的功能为信息 传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长 失控和高度转移倾向。
在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离 （粘附解聚）两个方面。
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细胞与细胞间的粘附
• 同源细胞间的粘附：E-钙粘连素；在肿瘤 转移的某些环节上发挥重要作用。
• 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结附
肿瘤细胞主要通过整合素（integrin）受体与 细胞外基质结合
显抑制MMP-2的活性。 TIMP3:? TIMP4: 从心脏组织中克隆出来，表现出
明显抑制肿瘤侵袭和转移作用。
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三、 关于肿瘤转移的理论
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（一）解剖学的观点
以器官的血流、淋巴的引流方向解释转移
乳腺癌
腋窝淋巴结
胃肠道恶性肿瘤
肝脏
阴茎癌
腹股沟淋巴结
卵巢癌
髂区淋巴结
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14、抱最大的希望，作最大的努力。2020年10月18日星期 日下午7时51分 31秒19:51:3120.10.18
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15、一个人炫耀什么，说明他内心缺 少什么 。。2020年10月下午7时51分 20.10.1819:51October 18, 2020
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16、业余生活要有意义，不要越轨。2020年10月18日星期 日7时51分31秒 19:51:3118 October 2020
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钙连接素（cadherin）
• 是跨膜糖蛋白家族，主要介导同源细胞间的连接。 • E型：分布于上皮细胞，负性调控肿瘤侵袭。
P型：分布于上皮组织和胎盘的基底层。 N型: 分布于神经组织和肌肉组织。
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选择素（selectin）
• 该类粘附分子主要通过碳氢键连接 • P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合
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11、人总是珍惜为得到。20.10.1819:51:3119:51Oct- 2018-Oct-20
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12、人乱于心，不宽余请。19:51:3119:51:3119:51Sunday, October 18, 2020
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13、生气是拿别人做错的事来惩罚自 己。20.10.1820.10.1819:51:3119:51:31October 18, 2020
力的下降有密切关系。 癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力
减弱以及桥粒发育不全也与之有关。
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癌细胞可以产生多种水解基质(ECM)的酶类。 定向移动（migration）：在癌细胞侵袭过程
中起重要作用。
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（四）进入脉管系统
肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。 肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进
纤维蛋白溶解酶能水解大多数细胞外基质物质，在 血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环 系统、继发脏器移行和微环境改造等发挥重要作用。
由纤溶酶原（plasminogen）在PA和PAI调节生成。
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（五）基质金属蛋白酶及其抑制剂与肿瘤转移
细胞外基质的溶解酶系统由一个庞大的蛋白溶 解酶家族组成，称为MMPs
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17、一个人即使已登上顶峰，也仍要 自强不 息。下 午7时51分31秒 下午7时51分19:51:3120.10.18
谢谢大家
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促进肿瘤转移的基因 与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没 有严格意义上的转移基因 ras基因
• 基本生物学特性 • 效应蛋白：IV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞
运动相关的细胞因子
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CD44v：肿瘤转移促进基因
• CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子 ，能与细胞外基质中透明 质酸、血管内皮细胞的粘附。
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血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因 子均 衡作用的结果
血管生成刺激因子 ：VEGF、 FGF、 EGF 、 angiogenin 、TNF-α 等
血管生成抑制因子： angiostatin、endostatin、 PEDF、γ干扰素等
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（四）纤溶酶及其调节因子与肿瘤转移
处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡； 肿瘤血管形成缓慢；正常的机体免疫功能状态。
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二、 肿瘤转移的分子生物学基础
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（一）基因调控下的肿瘤转移
肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失 衡相关。 不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细 胞不同个体转移能力也不一样。
血小板因子4（PF4）：能使FGF丧失生物活性， TNP-470 ：是烟曲霉素类似物。 血小板反应素-1（TSP-1）：能抑制血管生长因子。 姜黄素：能抑制新生血管的形成和促进微血管崩解。
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细胞粘附因子抑制剂：抗肿瘤转移 MMPs抑制剂与抗肿瘤转移
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思考题： 1. 阐述影响肿瘤转移的因素有哪些？ 2. 根据肿瘤转移的过程和分子机制分析阻
• 主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与 ECM的结合等
• 直接介导肿瘤细胞与基质的粘附；通过信号转导 调控细胞骨架变形和能量代谢；诱导蛋白溶解酶 活化；启动细胞逃逸机制抑制细胞凋亡。
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免疫球蛋白类粘附分子：
结构上具有同源性，主要参与细胞之间的粘附。 • ICAM-1（内皮细胞粘附分子-1 ）：ICAM-1从肿
（二）“种子-土壤”学说
肿瘤转移是特殊的癌细胞（种子）在适宜的环境 （土壤）生长发展的结果 心肌、主动脉、甲状腺和脾虽血供丰富，但很少有 转移瘤。 膀胱癌转移至脑、前列腺癌转移至骨组织、眼脉络 膜黑色素瘤转移至肝、甲状腺癌转移至骨、LLC
（慢性淋巴细胞性白血病）自发性肺转移
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（三）转移前微环境（pre-metastatic niche）
E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L型：存在于白细胞表面，白细胞与其他细胞结合
肿瘤转移的一些关键步骤，如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以 及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与。
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整合素（integrin）
• 一组细胞表面糖蛋白受体，配体为细胞外基质 （ECM）成分，由和两个亚基组成
nm23基因：肿瘤转移抑制基因
• 产物为NDPK（核苷酸二磷酸激酶），生成ATP以外 的三磷酸核苷。
• 影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供 GTP而调节微管的聚合与解聚 。
• 能与G蛋白结合，本身也具有G蛋白的某些特性，可 能通过细胞跨膜信号传递调节肿瘤细胞转移。
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TIMP: 金属蛋白酶组织抑制剂
“癌细胞转移前的早期步骤很复杂” “肿瘤向新的部位派去特使，为癌细胞转移 做准备”
Kaplan RN, Lyden D. VEGFR1-positive haematopoietic
bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature. 2005 Dec 8;438(7069):820.
• 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。 • 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。 • 还具有抑制血管增生的作用。
Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源
性配体，能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑 制肿瘤细胞的迁移和侵袭。
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（二）粘附分子与肿瘤转移
粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与 细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。
MMPs及其抑制剂（TIMP）在肿瘤侵袭和转移 过程中担任重要角色
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MMPs的种类和结构
MMPs可分为胶原酶、明胶酶、基质溶解酶和 膜类MMPs
特征性结构域： 氨基末端多肽 — 参与MMPs激活 催化区域片段 羧基末端血凝乳酶样结构
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TIMP的种类和功能
TIMP1: 糖蛋白，能抑制所有活化的胶原酶 TIMP2: 非糖蛋白，结合 MMP-2的前体，明
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（三）血管生成与肿瘤转移
肿瘤的生长和转移与血管形成密切相关 。 肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基
础上延伸扩展形成的 肿瘤本身能诱导血管的形成。
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血管新生包括以下步骤： 血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成新的基底膜
入循环系统提供条件。
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（五）癌栓形成
侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡)。 转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小
的癌栓才能抵抗易损因素。