咪唑安定长期镇静对重症脓毒症病人免疫平衡的影响

咪唑安定对重症胰腺炎病人免疫平衡的影响
[摘要」目的：观察外科ICU(SICU)重症胰腺炎病人使用咪唑安定镇静48 h后对促炎、抗炎因子的影响。

方法：23例符合重症胰腺炎诊断的病人在给予常规治疗同时加用咪唑安定组，时间超过48 h，检测病人前后血清中TNF-a,IL-10、单核细胞表面人类白细胞抗原- DR( HLA - 1)R)表达。

结果：病人各细胞因子明显高于健康组，HLA - DR表达显著低于健康组，组间无差别，咪唑安定平均负荷量0.063 mgikg,维持剂量。

结论：咪唑安定长期镇静不仅可发挥其作用平稳、可控性强、遗忘作用好等药理特点，而且在抑制I'}}.F -。

等促炎因子、减轻SIRS损伤的同时，降低抗炎因子II_- 10分泌、促进单核细胞HLA一R表达的细胞免疫功能恢复、改善免疫平衡。

在重症胰腺炎病人恰当应用咪唑安定可能对病人预后产生有利影响。

〔关键词」脓毒症;咪唑安定;细胞因子;人类白细胞抗原一DR
麻醉和镇静药物对病人的免疫功能有一定的干扰，但麻醉期间由于使用时间较短，其免疫调节作用表现并不显著，咪唑安定广泛用干ICU病人镇静，但其长期使用对严重感染、创伤等免疫功能异常病人影响的研究目前尚是空白-咪唑安定是外科ICU(SIGU)常用的镇静药物，体外实验显示其对大鼠巨噬细胞分泌功能有一定影响，而临床浓度对人淋
巴细胞增殖的抑制作用不撇著，目前尚没有临床应用的研究报道本研究以严重腹腔内感染所导致的重型脓毒症病人(severe sepsis,SS)为观察对象，试图了解其在SICU中长期使用咪唑安定镇静对Thl、『n论7}J免疫平衡的影响，为麻醉镇静药物在病人应用的深人研究提供依据。

1资料与方法
1.1一般资料严重腹腔内感染致SS的住院病人(32-45岁)28例，其中咪哩安定组15例，照组13例，5例健康成人献血员为健康组。

所有病人入院后行急性生理学评分(APS)并急症行开腹探查手术，术后病理证实为腹腔内急性感染。

排除标准为合并奸娠、外伤、免疫缺陷性疾患、乙肝表面抗原阳性、严重心血管疾病、终末期肝肾疾病、恶性肿瘤、长期使用镇静催眠药物及近3个月内使用激素或免疫抑制剂史SS诊断标准根据美国胸科医师学会和危重病医学会( ACCP/SCCM)定义。

所有病人术后均清醒拔管后人SICU并给子常规重症监护、抗生素、液体治疗和营养支持治疗。

咪唑安定组在SICU给予咪哩安定负荷量0.05一0.08 m 扩kg后以持续剂量0.03一0.06 mt,"k}-'"h-i注射泵维持，使用时问均超过48 h，对照病人使用同等剂量生理盐水，所有病人均使用背景剂量。

.(5一0.20 my城一’"h一‘的吗啡镇痛1.2检测指标及方法所有病人入SICU后即刻和48 h后由中心或外周静脉取血，分离血清保存用于细胞因子检测,1mL全血4h内测定单核细胞表面人类白细胞抗原一DR( HLA
一DR)表达。

IFN一y, T'IVF一a,IL一10,测定方法为ELISA，单核细胞HLA一DR表达测定采用流式细胞仪。

1.3统计学处理本研究所有统计数据均采用均数士标准差(x 1:)表示，统计学处理采用S1'SS 10.0统计软件。

咪唑安定组与对照组问比较采用Mann一Whitney U检验，同组病人治疗前后比较采用Wilcoxon检验,P<0.05为差异有显著性
2结果
咪哩安定组与对照组间年龄、性别、感染部位、AI均无显著差异(见表I)。

人SICU后即刻各细胞因子均明显高于健康组、HLA一DR表达显著低于健康组，组间无显著差别(见表2)。

咪噢安定组平均负荷剂量0.063 1 0.017 mg/kgo平均维持剂量为0.054 *_ 0. 027 }ng " kg- } - h一’。

48 t，后咪唑安定组‘I'NF一。

、IL一10较人院时明显下降(P < 0.05, P < 0.01),IFN一Y变化不显著，单核细胞HIL4一DR表达有恢复趋势(P=0.057)。

对照组IFT 一y,TNF'一a,IL一lO,HLA一DR均较人院时无显著差异，组间比较IL - 10 , I ILA一DR差
异有显著性(P<0.05，见表2)}
3讨论
咪唑安定以其起效快、可控性强、对心血管系统影响小等优点广泛应用于SICU病人的镇静。

国外已有咪唑安定对手术病人免疫功能产生影响的报道，但对长期使用，特别是重症腹腔内感染所致骆病人是否会加重已存在的免疫平衡紊乱目前尚不清楚。

IFIV一y,TNF一。

是单核巨噬细胞产生的代表性促炎因子，是机体对创伤、感染等应激反应的重要介质，生理状态下血清水平很低，而重症感染病人水平显著增加。

有报道苯二氮r类药物可以与单核细胞表面特异性受体结合，抑制炎性介质IL一】TiVF一a的分泌，但Rossan。

等的研究显示，咪唑安定可以增加体外培养人单核细胞TN「一。

的分泌，对IL一1。

没有影响;而Larsen 等,3i报道咪哇安定对LPS刺激的单核细胞r州f一a分泌没仃影响。

从本研究看，持续输注咪唑安定48 h确实可明显降低严重脓毒症病人血清TNF一。

水平，但对另一促炎因子IFN 一Y没有明显作用，这与Rassano等报道的咪哇安定对淋巴细胞分泌IFIV一Y没有影响相一致。

严重感染、创伤、烧伤等病理状态卜的促炎/抗炎反应失衡是造成MODS的重要原因，并与病人预后有直接关系。

促炎因子的过度产生所导致的细胞因子风暴引起SIRS，导致多组织、器官的损害。

反之，过度的抗炎因子释放和免疫抑制可能导致难以控制的严重感染并引发MODSa IL一10是具有代表性的抗炎性细胞因子，我们过去的研究显示，敢症腹内感染病人早期IL - 10水平与疾病的严重程度和不良预后相
关性显著闭，长期使用咪陛安定镇静是否会通过促进抗炎因子释放发挥免疫抑制作用尚不明了。

从本研究看，咪唑安定组病人在人院48 h后IL- 10，与促炎因子'I'NF一a同样明显
下降，且下降幅度高于1'NF一a,与对照组具有显著差别。

可见咪唑安定用于SS病人长期镇静对促炎、抗炎性免疫反应具有相似的抑制作用，且对抗炎因子的抑制作用可能略高于对促炎因子的作用，由此推测单核细胞苯二氮牡类特异性受体的细胞内信号途径可能作用于两类因子的共同通路。

单核细胞表面HLA一DR表达水平是衡量脓毒症病人免疫功能的重要指标。

有报道，腹部大手术后发生脓毒症病人HLA一DR低于30%或持续降低超过5d病人病死率在80% 以上，而对照组病死率仅12% }5 } o HLA一DR低表达与IL -10关系密切，大手术后IL一10 mRNA与HLA一DR表达显著负相关，使用单克隆抗体中和1L- 10后单核细胞受1.1'S 刺激表达HL.A - DR的能力明显恢复，其机制目前认为是IL - 10可阻断单核细胞内储存的MI IC分子向细胞表面的转运。

本研究也表明，咪哇安定组病人48 h后单核细胞HLA一DR 表达显著增加，原因与11一10的下降有关。

细胞因子在严重应激状态免疫反应中具有重要意义，Ss病人在SICU使用咪哇安定长期镇静不仅可以发挥其作用平稳、可控性强、遗忘作用好等药理特点，而昆可能对病人的免疫平衡产生影响。

一方面TVF - +等促炎因子的抑制使机体的SIRS损伤在一定程度上得到控制，另一方面抗炎因子IL一10的降低使单核
细胞HLA一DR表达明显恢复，提高抗原呈递细胞功能，促进细胞免疫功能的恢复。

因此，在重症腹内感染等外科高危病人术后适当地使用咪哇安定可能对病人预后产生有利影响。

但应指出的是，细胞因子网络极其复杂，仅靠对一两种因子检测难以反映全貌，而目_本研究中另一促炎因子IFI} - y未受影响，因此，术后ICU的适当镇静仅仅是SS病人综合治疗的一部分。