药化实验(新增)

实验一利尿药氯噻酮的中间体的制备

目的与要求

1.通过本实验掌握付—克反应的操作及原理。

2.掌握产物从反应液中分离结晶方法及熔点测定。

3.掌握实验室中腐蚀性气体（如HCl↑，SO2↑）的吸收方法。

4.利尿药氯噻酮的中间体是对氯苯甲酰苯甲酸

一、反应原理

在无水三氯化铝催化剂存在下，氯苯与苯二甲酸酐作用，氯苯对位上的氢原子被邻羧基苯甲酰基取代，生成对氯苯甲酰苯甲酸，这个反应是付—克反应（Friedel-Craftsreaction）的一种类型，属C—酰化反应。

C C O O O+Cl

AlCl3

C

C

O

O

OH

Cl

二、主要药品用量及规格

药品名称规格用量

苯二甲酸酐熔点130.5—131.5℃9.86克（0.067mol）氯苯无水，沸点131—135℃60克（0.53mol/L）三氯化铝无水，块状21.5克（0.16mol）盐酸工业，30%

盐酸工业，10%

氢氧化钠工业，5%

三、操作

1.于干燥的100mL或250mL三口瓶或四口瓶，中间口装上搅拌器，一口装温

度计，一口装球型冷凝器，冷凝器上口接C a C2干燥管，并与氯化氢吸收装置连接（见图所示）。氯化氢吸收装置可用500mL装有少量氢氧化钠水溶液的烧杯，连接尾气的玻璃漏斗在烧杯中略微倾斜，一半在水中一半露在水面，这样，既能防止气体逸出，有可防止水被倒吸至反应瓶中。

2.在三口瓶（温度计口）或四口瓶中加入上述规定量的氯苯和三氯化铝，开动

搅拌，开始加热。当温度，加而至70℃时再缓缓加入苯二甲酸酐﹡2，加料温度控制在75—80℃之间，加完后，继续在75—80℃反应2小时﹡3，得到透明红棕色稠厚的液体。

3.将反应液缓慢倒入装有170克的碎冰和30%浓盐酸15mL的烧杯中，搅拌20

分钟，静止分层，分去上层水液，氯苯层用水洗涤二次，每次用170mL。4.水洗后的氯苯层用5%的氢氧化钠溶液调PH9-10，搅拌20分钟，使对氯苯

甲酰苯甲酸成为钠盐溶解于水中，静止分层，半分离开来的对氯苯甲酰苯甲酸钠盐水溶液层再用5%的氢氧化钠溶液20克同样操作一次，两次水层合并。

5.两此合并的对氯苯甲酰苯甲酸钠盐水溶液，在搅拌下，滴加10%盐酸溶液酸

化，温度控制在10℃以下，酸化至反应液PH3-2﹡4，继续搅拌PH不再升高为止。吸出的固体产品经吸滤，滤饼用冷水洗涤至PH3.5以上，烘干称重。

计算收率。测熔点（合格熔点143-148℃）。

四、注意事项

1. 苯二甲酸酐质量对收率影响较大，应采用熔点为130.5-131.5℃的原料。

2. 苯二甲酸酐加入速度应慢一些，过快反应激烈，温度不易控制，大量氯化氢气体逸出，有冲料危险。

3.反应温度控制在75—80℃之间，过低反应不完全，太高反应物容易分解，影响收率。

4.酸化时酸度应控制在PH3以下，否则可能有氢氧化铝一起析出，影响质量。酸化温度在10℃以下，滴加酸的速度宜慢，使成品结晶均匀。

五、思考题

1、本反应为什么需无水？

2、本反应中三氯化铝的用量分子比是多少？为什么要那么多？

3、反应液水解时，为什么要加入一些浓盐酸？

实验二 盐酸苯海索（Benzhexol Hydrochloride ）

的合成

一、目的要求

1. 了解Grignard 反应、Mannich 反应机理以及在药物合成上的应用。

2. 通过Grignard 反应掌握无水反应基本操作。

3. 了解无水乙醚的制备及操作注意点。

4. 正确掌握搅拌、回流、蒸馏、重结晶等基本单元操作。

二、实验原理 盐酸苯海索又名安坦（Antane Hydrochloride ）,化学名为1-环已基-1-苯基-3-哌啶基丙醇盐酸盐（1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperdino-

propanol hydrochloride ）。

本品能阻断中枢神经系统和周围神经系统的毒蕈碱样胆碱受体。临床上用于治疗震颤麻痹综合症，也用于斜颈、颜面痉挛等症的治疗。

盐酸苯海索大多以苯乙酮为原料与甲醛、哌啶盐酸盐进行Mannich 反应制得β-哌啶基苯丙酮盐酸盐中间体，再与氯代环已烷、金属镁作用制得的Grignard 试剂反应，得到盐酸苯海索。反应如下：

COCH3HCOH N H

HCl COCH2CH2N HCl Cl Mg I 2无水乙醚

MgCl COCH2CH2N HCl MgCl C CH 2CH 2OMgCl

N HCl H2O H C CH 2CH 2N HCl

OH 无水乙醚

三、实验方法

（一）β-哌啶基苯丙酮盐酸盐

1. 原料与试剂

苯乙酮 18.1g(0.15mol)

多聚甲醛7.6g(0.25mol)

哌啶（六氢吡啶）30g(0.35mol，约37.5 ml)

浓盐酸30~40ml 95%乙醇96ml

2. 实验步骤

（1）哌啶盐酸盐的制备

在分别装有搅拌器、恒压滴液漏斗（事先用95%乙醇检漏）、回流冷凝管及干燥管（如何安装）的250 mL三颈瓶中，加入30 g（约37.5 mL）的哌啶，60mL 95%乙醇。在搅拌下从恒压滴液漏斗向反应瓶中滴入35mL浓盐酸，搅拌至反应液pH值约为1，约1小时左右。然后拆除搅拌器、恒压滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管，改装成蒸馏装置，加热蒸去乙醇和水，当反应物呈稀糊状时[1]停止蒸馏。拆除反应装置，冷却到室温，抽滤，乙醇洗涤，干燥，得白色结晶。溶点240℃以上。

（2）β-哌啶基苯丙酮盐酸盐的制备

在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的250 mL的三颈瓶中，依次加入18.1g(0.15mol)苯乙酮、36 mL 95%乙醇，19.2 g(0.15mol)哌啶盐酸盐（自制的），7.6 g(0.25mol)多聚甲醛和0.5mL（10滴）浓盐酸，搅拌下加热至80~85℃，继续回流3~4小时[2]。拆除反应装置，然后用冷水（流水）冷却，析出固体，抽滤，用少量乙醇洗涤，干燥后得白色鳞片状结晶，重约25 g，熔点190~194℃。

3. 附注

[1] 以蒸馏至稀糊状为宜，太稀产物有所损失，而太稠冷却后易结成硬块，抽滤时很难转移。

[2] 反应过程中多聚甲醛逐渐溶解。反应结束时，反应液中不应有多聚甲醛颗粒存在，否则应延长反应时间，使多聚甲醛颗粒消失。

[3] 因下次实验为Grignard反应，为无水操作，本次实验结束后应将下次Grignard 反应时所需的仪器洗涤干净后放入烘箱中烘干备用（恒压滴液漏斗的活塞应取下另行放置，不可一起干燥，不可相互混淆）。

（二）盐酸苯海索的制备

1. 原料与试剂

金属镁条[1] 4.1 g(0.17mol)