第14章 抗慢性心功能不全药

强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治 疗室上性心律失常的主要依据。
（3）对窦弓和压力感受器的作用
在CHF时窦弓压力感受器中Na+-K+ATP酶活性明 显增高，结果使感受器细胞内钾增多，细胞 呈超极化，压力感受器敏感性下降。
强心苷通过抑制Na+-K+ATP酶活性，使感受 器细胞内钾不再增多，从而改善和恢复压 力感受器的正常敏感性。
视觉障碍是强心苷心脏中毒的先兆，是停药指征之一。
（3）心脏毒性反应
各种心律失常，其中各自约占比例为： 室性早搏 房室传导阻滞 房室结性心动过速 房室结代节律 房性过速兼房室阻滞 室性过速（最严重） 窦性停搏 33% 18% 17% 12% 10% 8% 2%
2.中毒的防治
（1）预防：
①注意剂量个体化，随时调整剂量
心肌存在能量障碍，为高心排血量型CHF， 强心苷能发生良好对症疗效，增加心输出量， 强心苷单独用可能增加心肌氧耗， 机械性阻塞而引起CHF,强心苷不能消除此因素。 故强心苷难改善心功能。 导致心肌梗死范围扩大。 降低LVEDP与体积，减轻水肿，缓解呼吸困难。
Ⅱ-Ⅲ心衰病例6800
D＋ACEI＋
D＋ACEI＋
强心苷正性肌力作用导致肾血流量增加 和直接抑制肾小管细胞膜Na+-K+ATP 酶， 减少肾小管对的Na+重吸收，促进Na+和 水的排出而产生利尿作用。
【正性肌力作用机制】
强心苷
轻度 抑制
兴奋-收缩偶联过程增强 产生正性肌力作用
Na+-K+ATP 酶（降20%-40%）
Na+-K+交换受阻， 细胞内Na+增多、 K+减少
而缩短浦肯野纤维有效不应期。
3.强心苷对心肌电生理的作用
电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维
自律性 降低 — — 增高
传导性
有效不应期
—
—
—
缩短
减慢
—
—
缩短
4.强心苷对神经内分泌功能的影响
（1）抑制交感神经活性，降低血浆肾 （2）增强迷走神经活性： （3）增加心房钠尿肽和内皮细胞松弛因 素和去甲肾上腺素浓度： 子（EDRF）的分泌：
②避免中毒诱因：如低血钾（最常见），低血镁、 高血钙 ③警惕中毒先兆：如视觉障碍，一旦出现，立即 停药 ④进行强心苷血药浓度监测（TDM）：地高辛＞ 3ng∕ml，洋地黄毒苷＞45ng∕ml时，即可诊断为 中毒
（2）治疗
①停药 ②补钾 轻度中毒者口服，中重度中毒者须静注。补钾 ③给抗心律失常药 不可过量，并要注意病人的肾功能，以防高血 ④地高辛抗体Fab片段 苯妥英钠：阻止强心苷和Na+-K+ATP酶结合而 钾发生。对并发传导阻滞的，不能补钾，因可
解毒，并能控制室性心律失常，故首选。 静脉注射，能迅速结合并中和体内的强心苷，使强 致心脏停搏。 心苷从Na+-K+ATP酶结合中脱离而解除毒性，效果 利多卡因：解救室性心动过速和室颤。 迅速可靠，可用于危及生命的致死性中毒。 阿托品：解救窦性心动过缓，房室传导阻滞等 缓慢型心律失常。
【给药方法】
结果：降低外周血管阻力，减轻心脏负荷， 结果：延长舒张期，有利于衰竭心脏充分休息 结果：扩张血管，降低外周血管阻力，减轻 降低心肌耗氧量；减慢心率，抑制心肌收 同，增加静脉血回流及冠脉供血；减慢心率， 心脏负荷，降低心肌耗氧量。 缩力，降低心肌耗氧量。 降低心肌耗氧量。
5.对肾脏的影响
强心苷对CHF病人有明显的利尿作用， 原因是：
细胞内Ca2+浓度 显著升高
【临床应用】
1.CHF 凡有收缩功能障碍，都可用强心苷： ①其中伴房颤而室率过快的CHF者疗效最好。 ③对心包填塞、缩窄性心包炎、严重二尖瓣 ⑤急性心肌梗死所致CHF，强心苷应与降低 ④甲亢、严重贫血、肺心病所致CHF，强心 ②对瓣膜病、先天性心脏病、高血压性心脏 前负荷的血管扩张药（如硝酸酯类）合用。 狭窄、肥厚性心肌病伴左室流出道狭窄等所 苷治疗疗效较差，临床应以根除病因为主。 病等所致的CHF也有较好疗效。 理由是： 理由是： 致的CHF疗效很差甚至无效。理由是： 理由是：
5.血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯 6.其他: ⑴非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农、 维司力农 ⑵钙拮抗药：氨氯地平等
第1节 正性肌力药
一、强心苷类
强心苷(cardiac glycosides)用于治疗心衰 已历史悠久，在临床上应用的强心苷有:
毒毛花苷-K, 毛花苷-丙, 地高辛，洋地 黄毒苷等，最常用的是地高辛。 近20 年来对其作用机制及其在CHF中的治 疗地位有了新的认识。
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指顶花digitalis
【药理作用】 1.正性肌力作用 强心苷能直接明显增强心 肌收缩力，增加衰竭心脏的排血量，这是强 心苷治疗CHF的最基本的药理作用。 特点： ①加快心肌收缩和心室内压力上升的速度。 （见图-3） ②增加衰竭心脏排血量，但对正常心脏排血 量并不增加。（见图-4） ③降低衰竭心肌耗氧量。 （见图-5）
第14章
抗慢性心功能不全药
授课教师 周细根
井冈山大学医学院药理学教研室
慢性心功能不全（充血性心力衰竭）
(chronic or congestive heart failure, CHF) 慢性心功能不全是一种临床综合征，是众多病因 所致心脏疾病的终末阶段的一种病理生理状态， 本质上是一种超负荷的心肌病(cardiomyopathy of overload)。 慢性心功能不全（CHF）症状复杂，预后不良，新 确诊的心衰病人平均存活期达5年的只有35%。所以 CHF仍然是心血管疾病中一大难题。
【不良反应和注意事项】
1.毒性反应 （1）胃肠道反应： 如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。 （2）神经症状： 还应注意强心苷治疗CHF时，如果病人 需要注意强心苷引起的胃肠道反应
剧烈呕吐可导致失钾，而诱发或 和强心苷用量不足而未能控制CHF者 如头痛、疲乏、眩晕、恶梦、谵妄、幻觉，偶见惊厥， 加重强心苷中毒，应注意补钾或停药。 的胃肠道於血表现出的胃肠道症状相鉴别。 还有黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。
1.传统给药方法：先达全效量，后改维持量。
（1）缓给法 即先在短期内给予能充分发挥疗效的剂量，此为全效量， 适于急重病例，且近两周内 适于轻症慢性病例，可于3或称为“洋地黄化”，然后逐日给予小剂量以补充每天从 未用过强心苷者，可在24小 4天内给予全效量，通常用 （2）速给法 体内的消除量，以维持疗效，此为维持量。 时给足全效量，可用毛花苷C 地高辛口服。 2.每日维持量疗法源自或毒毛花苷KCHF药物治疗目标
缓解症状(提高运动耐量)
防止心脏进一步受损 防止或逆转心肌肥厚，重构 改善预后，降低死亡率
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充血性心力衰竭
靶点多多 心排量降低 交感神经系统激活 心脏灌注 压升高 Ang I 血管收缩
肾素
Ang II
水钠潴留 醛固酮 心脏重构
治疗CHF药物的分类
1.强心苷类药：地高辛等 2.肾素—血管紧张素-醛固酮系统抑制药 ⑴ ACE 抑制药：卡托普利、依那普利等 ⑵ Ang II 受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等 3.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等 4.β受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等
长时间应用强心苷，能否对CHF患者的神经 内分泌失调发挥持续而有效的调节，还有 待于进一步的临床研究来证实。
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3. 对心肌电生理特性的影响
（1）对自律性的影响： ①降低窦房结自律性。 治疗量强心苷加强迷走神经活性，加速钾 ②提高浦肯野纤维自律性。
外流，增大最大舒张电位（MDP，更负）， 强心苷通过直接抑制Na+-K+ATP 酶，使 自律性降低，而使窦性频率减慢。 细胞内失K+，最大舒张电位上移而提高 浦肯野纤维的自律性
3. 对心肌电生理特性的影响
（2）对传导的影响 通过增强迷走神经张力而阻滞房 室结0期Ca2+内流，使房室传导减 慢，房室结的传导性降低。
3. 对心肌电生理特性的影响
（3）对有效不应期的影响 ①缩短心房肌有效不应期 ②缩短浦肯野纤维的有效不应期 通过增强迷走神经张力而促进心房肌 +外流，使复极加快，缩短心房肌有 K通过直接抑制Na+-K+ATP 酶，使 效不应期。 ，最大舒张电位上移 细胞内失K+
4.阵发性室上性心动过速
地高辛兴奋迷走神经活性，因而有效。 但强心苷中毒时也会出现阵发性室上性心动过 速，已少用。
【分类和药物的体内过程特点】
1.地高辛 为最常用的中效类药物。口服 2.洋地黄毒苷 为长效类药物。口服吸收率 3.毛花苷C（西地兰） 为最常用的短效类药 4.毒毛花苷K 为短效类药物。静注后，5吸收率70%-80%，血浆蛋白结合率20%-30%， 90%-100%，口服后2-4小时发挥作用，8-12小时 物。静脉注射后，5-10分钟发挥作用，1-2小 15分钟开始发挥作用，1-2小时作用达高峰， 口服后1-2小时开始发挥作用，3-6小时作 作用达高峰，2-3周作用消失，半衰期5-7天。 时作用达高峰，3-4天作用消失，半衰期33-36 1-4天作用消失，半衰期19小时，几乎全部 用达高峰，4-7天作用消失，半衰期36小时。 主要在肝脏代谢，故肝功能不全时应慎用。 小时。几乎全部以原形经肾排泄。 以原形经肾排泄。 主要经肾排泄，故肾功能不全时应慎用。 由于吸收率个体差异大，临床应用时要掌 握用量。
（1）矫正CHF时异常的自主神经活性和内分泌功能
神经内分泌系统 交感神经活性 血中NA 浓度 迷走神经功能 窦弓压力感受器敏感性 RAAS CHF 增高 增加 抑制 降低 激活 地高辛 降低 减少 增强 增高 抑制
（2）增强迷走神经的活性
作用于多个部位，如： ①敏化窦弓压力感受器 ②兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动 ③增敏心肌对Ach的敏感性等。