药物不良反应与药源性疾病

药物不良反应与药源性疾病刘艳萍药物的作用具有双重性，有治疗作用和不良反应是药物治疗中互相矛盾而统一的两个方面。

药物作用于机体时可呈现多种不同的效益，加上个体差异的存在，使得药物在发挥治疗作用的同时常伴随不良反应的发生，在某些特殊人群中表现的更为突出。

药物不良反应（ADR）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。

这是WHO国际药物监测合作中心的定义。

我国沿用的药物不良反应定义为：在正常用法用量情况下出现的与治疗目的无关的有害反应。

药源性疾病（DID）又称药物诱发性疾病，是指由于应用药物而致的疾病，是人类在预防、治疗或诊断疾病用药中，因药物或药物之间的相互作用而引起的与治疗目的无关的不良反应，致机体某个（或几个）器官或局部组织产生某些病理性变化而出现的一系列临床症状与体征。

它不仅包括药物正常用法用量情况下所产生的不良反应，而且还包括由于超量、误服、错误应用以及不正常使用药物等情况而引起的疾病。

既是一类药物作为致病因子引起人体功能异常或组织结构的损害并且具有相应临床过程的症候群。

药物不良反应主要指用药后产生的某种反应，而药源性疾病强调组织、器官或系统损害。

2011年4月，国家食品药品监管局发布2010年药品不良反应年度报告，报告的药品不良反应/事件中，累及系统排名前三位的是皮肤及其附件损害（占28.9%）、胃肠系统损害(占26.1%)和全身性损害（占13.6%），其中“皮肤及其附件损害”占第一位，主要是皮肤及皮下组织的过敏反应。

尽管很多药物引起的皮肤过敏反应有一定的变应性或毒性基础，但其原因仍然不清，遗传可能是一个比较重要的影响因素。

患肝病、肾病、AIDS病、系统性红斑狼疮（SLE）患者和老年人等发生皮肤反应的危险性较高。

在住院病人中，药物引起的过敏反应高达3％。

事实上，所有的药物都可能引起皮肤反应，虽然大多比较轻微，但有些反应很严重，甚至危及生命，如Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症（TEN）等。

一般的皮肤反应是在药物使用后的短期内发生，但也有几星期内，甚至数月发生的情况。

本文主要介绍药源性皮肤病。

皮肤位于体表，有保护、吸收、调节体温、感觉功能、合成维生素D等重要作用。

许多药物可通过口服、注射、灌注、滴眼、滴鼻、漱口、含化、喷雾、外用、药熏、阴道及膀胱冲洗等途径进入人体，引起的皮肤粘膜变态反应性炎症，即药物疹。

其临床表现是发病急，迅速出现皮肤搔痒、多种形态的皮损，如固定性红斑、猩红热形红斑及麻疹形药疹、剥脱性皮炎等。

药疹严重者可有高热、系统损害，甚至出现过敏性休克。

常见致病药物有磺胺类、青霉素、四环素、解热镇痛药等。

药物疹的临床表现多种多样，同一药物在不同个体中可发生不同类型的临床表现，而同一临床表现又可由完全不同的药物引起。

一、病历资料患者，男，25岁，因受凉于昨日上午起发热，鼻塞，流清涕，感咽喉不适。

体检：T39.5度，咽充血，心肺正常。

诊断：上呼吸道感染。

肌肉注射安痛定2ml，半小时后口腔出现多个绿豆大水疱，一天后面部、上肢及躯干部出现密集的粟粒至指甲大斑丘疹，伴发热。

当晚皮疹迅速加重，融合成片，且口腔、外生殖器粘膜及眼结膜出现糜烂。

皮科检查：全身约90%皮肤出现暗红色斑丘疹，躯干部融合成片，表皮松解剥脱，上肢及躯干两侧密布黄豆、蚕豆大小水疱，尼氏征阳性，口腔、外生殖器、睑缘和眼结膜出现溃疡、糜烂。

患者诉头晕、心慌、气憋、呼吸不畅、四肢发冷，随即感呼吸困难，见患者大汗淋漓、面色苍白、呼吸急促，而后抽搐、表情淡漠。

测血压0，脉搏微弱，呼吸36次/min，神志不清，呼之不应。

二、讨论安痛定是目前临床上常用的解热镇痛药物，不良反应少，临床报道致过敏性休克病例少见，而本例患者在使用过程中出现上述过敏反应，考虑因为患者的个体差异所致。

安痛定（2ml/支）其主要成分为氨基比林0.1g、安替比林0.4g、巴比妥钠0.02g，其中巴比妥钠可增强另两者的镇痛效果，主要用于解热镇痛。

其成分中少剂量安替比林及巴比妥钠不易导致过敏性休克，主要考虑由氨基比林引起。

此例病情来势凶猛，呈速发型过敏反应。

抢救中，吸氧、肌注肾上腺素，可收缩血管抗休克；地塞米松及氢化可的松具有抗炎、抗过敏、抗休克作用，且氢化可的松属短效类糖皮质激素，作用快速；多巴胺具有升压作用。

本例提示，我们在使用本品时，应详细询问患者的既往用药史及家庭药物过敏史，对高敏体质的患者应慎用，在使用后应密切观察用药后的延缓反应，及时处置。

同时我们也应该掌握一些常见的药源性皮肤病的相关知识。

三、药源性皮肤病及其临床表现（一）麻疹样或猩红热样红斑型药疹亦称发疹型药疹。

较常见，属轻型药疹，可能由第Ⅳ型变态反应所引起。

1．引发药物解热镇痛药，巴比妥，青霉素，链霉素，磺胺等。

2．临床表现本病潜伏期长短不一。

在服药后经过一定的潜伏期就突然发病，常伴畏寒、发热、体温可达39-40℃或更高，突然出现粉红或鲜红色针头大到米粒斑疹或斑丘疹，数目多，分布广泛对称，迅速向躯干及四肢发展，于1-5日左右散发全身，并很快增多扩大融合，呈广泛性的水肿样鲜红色大片，在形态上象猩红热，但一般情况良好，远较猩红热为轻，也无猩红热的其它症状，发热可为3-5日至1-2周左右退尽。

皮疹从鲜红变淡红，继以脱屑，脱屑为大小片状，病程约为2-3周左右。

如皮疹象麻疹，称之为麻疹形药疹；象玫瑰糠疹，则称为玫瑰糠疹形药疹。

3．鉴别诊断应与麻疹、猩红热相鉴别。

可依据药疹的发热与发疹间无传染病性规律，无扁桃腺化脓性炎症、杨莓舌、卡他症状及全身严重性中毒症状几点而与之鉴别。

（二）固定性红斑型药疹又称固定性药疹，属轻型药疹，较常见。

1．引发药物镇静催眠药、解热镇痛药、磺胺类药等。

2．临床表现起病急，固定性红斑潜伏期一般在4-6小时，快者在5分钟内。

皮疹具有固定性、在病因第一次发病后，每次再服该药时，常在原处复发，具有扩大增多倾向。

皮损为孤立性或数个境界清楚的圆或椭圆形水肿性紫红色斑，一般不对称，1-4cm直径大小，重者红斑上可出现大疱，有痒感而一般无全身性症状。

皮损可发生在皮肤任何部位，位于唇、口周、龟头、肛门等皮肤粘膜交界部位者，常易出现糜烂或继发感染而引起疼痛，此时，患者常来急诊。

皮损历1周不退，留有灰黑色色素沉着斑，可持续很久，有长达1-3年者。

再服该药时，于数分钟或数小时内在原处发痒，继而出现同样损害并向周围扩大，致使表现为中央色素加深而边缘潮红的损害。

复发时，其他部位可出现新皮损。

（三）荨麻疹型药疹较常见。

多由第Ⅰ型及第Ⅲ型，偶由第Ⅱ型变态反应所引起。

1．引发药物多为青霉素类，血清制品，痢特灵，水杨酸盐，磺胺，普鲁卡因等。

2．临床表现与急性荨麻疹相似。

也可有高热、关节痛、淋巴结肿大、血管性水肿、蛋白尿等血清病样综合征表现，并可累及内脏，甚至发生过敏性休克。

（四）Stevens-Johson综合征型药疹多由Ⅲ型变态反应引起，属重型药疹。

1．引发药物磺胺类特别是长效磺胺，巴比妥，保泰松等解热镇痛药，苯妥英钠等。

2．临床表现发病急，伴高热等全身中毒性症状。

皮损分布广泛，以水疱、大疱、糜烂与结痂为主。

常位于腔口周围，并严重地侵及粘膜。

可出现肝、肾功能障碍并伴发肺炎等合并症，病死率5%～10%。

（五）紫癜型药疹由Ⅱ或Ⅲ型变态反应引起。

1．引发药物磺胺类，保泰松，消炎痛，苯妥英钠，巴比妥等。

2．临床表现轻者双小腿出现瘀点或瘀斑，散在或密集，重者四肢、躯干均可累及，甚至伴有粘膜出血，贫血等。

Ⅲ型反应引起者为血管炎的表现，皮损形态可自风团、丘疹、结节，水疱至坏死溃疡等多种成分，但均有可触及紫癜性损害（palpable purpura）出现。

重者可有肾、消化道、神经系统受累，并伴有发热、关节痛等全身症状。

（六）中毒性坏死性表皮松解型药疹（TEN）为最重型药疹，一般均在急诊中先见到。

1．引发药物水杨酸盐，保泰松、氨基比林等解热镇痛药，磺胺类，酚酞，青霉素，四环素，巴比妥，苯妥英钠等。

2．临床表现起病急，伴有高热、烦躁、嗜睡、抽搐、昏迷等明显全身中毒症状。

皮肤表现为表皮全层坏死及表皮下大疱形成。

开始时为大片鲜红斑片，继而紫褐色，1～2天内斑上出现大疱并扩展，融合成几十厘米大小，呈现出多数平行性条状绉纹。

大疱极易擦破而出现大片糜烂，类似Ⅱ度烫伤。

Nilolsky征（十），同时，口、眼、鼻、上呼吸道、阴部、食管处粘膜，可广泛受累。

粘膜脱落后出现大片糜烂面。

疼痛极著。

体温常持续在40℃上下，历2～3周不退。

心、肾、肝、脑亦常受累。

预后严重，病死率25%～50%。

多因继发感染、肝肾功能障碍、水电解质紊乱而死亡。

3．鉴别诊断需与中毒性休克综合征（toxic shock syudrome）相鉴别。

后者发生在月经来潮期妇女，皮肤虽出现广泛性红斑及脱屑，但无大疱出现，亦无疼痛而可鉴别。

此外尚须与葡萄球菌性皮肤烫伤样综合征相鉴别（staphylococcal scalded skin syndrome,简称SSSS），该病全身性中毒反应亦明显，出现全身性红斑及大疱性损害，但其病变较浅，表皮松解所形成的裂隙在角层下面的颗粒层和棘细胞层上部；而前者则发生在基底细胞下方。

若诊断有困难时，可取水疱表皮进行冰冻切片做HE染色即可鉴别。

（七）剥脱性皮炎型药疹可能由Ⅳ型变态反应或重金属药物的直接毒性作用所引起，属重型药疹。

1．引发药物多为鲁米那，磺胺类，保泰松，苯妥英钠，对氨基苯甲酸，链霉素，金、砷等重金属。

其他如羟吡唑嘧啶（Allopurinol）、甲氧噻吩头孢菌素（Cefoxitin）、甲氰咪胍、氯喹、异烟肼、硫酰脲（Sulfonylurea）等亦可引起。

2．临床表现潜伏期长短不一，—般潜伏期长，如是第一次用药，常在20天以上。

一般在20天以上。

其中部分患者是在发疹型药疹基础上继续用药而发生。

剥脱性皮炎发病突然，以发热出疹为开始，疹形以猩红热或麻疹样者多见，但病情发病较慢。

在发展过程中，常有不规则的畏寒发热，病变部位烧灼感，有时伴有剧痒，皮疹融合，成弥漫性皮肤红肿。

呈颜色鲜红到红棕，部分患者的红斑中，可出现疹斑。

部分皮肤，特别是面部，可表现显著水肿，伴以渗液和结痂。

多数患者口唇、外阴、口腔粘膜亦红肿糜烂、少数还可出现血粘液大便、肠粘膜的剥脱现象。

本病有一个典型的剥脱阶段，此时全身皮肤呈大量的大小片鳞屑脱落，这种脱屑可持续1个月左右，重者头发、指甲可完全脱落、可伴发支气管肺炎，中毒性肝炎，肾炎，皮肤感染，甚至败血症。

若处理不当，伴发水电解质紊乱、继发感染时也可危及生命。

（八）光感型药疹服药后需经紫外线作用后才出现皮损。

分光毒及光过敏性反应两类。

1．诱发药物磺胺类，四环素，灰黄霉素，酚噻嗪类，萘啶酸，苯海拉明，奎宁，异烟肼，维生素B1，氨甲喋呤等。