以肝星形细胞激活为靶点抗肝纤维化治疗的研究进展

肝纤维化时肝星状细胞激活因素研究进展

肝纤维化时肝星状细胞激活因素研究进展肝纤维化（liver fibrosis，LF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基质（ECM）增生与降解失去平衡，导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。

在过去的几十年中，对肝纤维化的发生机制及其转归的研究一直是医学界研究的重点，目前肝星状细胞已成为研究LF发生机制中最受重视的细胞。

1 肝星状细胞的生物学特性肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSC）又称贮脂细胞（Ito cells），是肝脏的一种间质细胞，位于Disse间隙，胞体呈卵圆形或不规则形，其大小介于肝细胞与KC之间，胞质内富含类维生素A 脂滴，用维生素A 荧光染色，有极强的荧光反应。

正常肝脏中HSC 的数目很少，与肝细胞数量之比为1：20，其总体积占肝体积的1.4%。

HSC主要具有以下功能：（1）储存和代谢维生素A；（2）合成和分泌少量的ECM，主要有Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ型；（3）HSC突起包绕在SEC外表，对内皮细胞起支撑作用，并有调节肝窦大小的作用；（4）合成非胶原糖蛋白和蛋白多糖等功能。

2 肝星状细胞活化及活化调控2.1 HSC活化：在LF时，HSC数量大增，发生显著的表型变化使之转变为肌纤维母细胞，产生大量的ECM。

Martine Z等[1]发现，HSC在LF过程中细胞内脂含量减少，转变为肌纤维母细胞样细胞，这一过程称为激活。

激活后的HSC表现为纤维母细胞样表型,失去胞浆内的脂滴，合成Ⅰ型、Ⅲ型胶原增多，并分泌TIMP-1、TIMP-2，抑制胶原的降解，释放多种细胞因子，继而导致细胞外基质的沉积，肝脏结构改建，肝纤维化发生。

2.2 HSC激活调控：在LF 形成过程中，HSC的激活是一个重要的分子事件，其激活过程十分复杂，是KC、肝细胞、SEC以及HSC旁分泌和自分泌多种细胞因子协同作用的结果。

CK、氧应激、ECM组分的改变和化学分子是激活HSC 的主要外部调节机制[1]。

靶向肝星状细胞治疗肝纤维化的纳米递送系统研究进展

靶向肝星状细胞治疗肝纤维化的纳米递送系统研究进展作者：靳雯臻谭晓川文瑾宋辉张宇佳郑稳生来源：《中国医药导报》2019年第09期[摘要] 肝纤维化是严重威胁人类健康的慢性疾病。

由于药物递送缺乏靶向性，肝纤维化治疗效果有限且常伴随着副作用的发生。

为提高肝纤维化治疗效果，使用纳米载体达到靶向递送的研究越来越广泛。

本文从靶向目标及载体种类方面综述了近年来靶向肝星状细胞治疗肝纤维化的纳米递送载体的研究进展，提供了肝纤维化靶向治疗的新思路，为实现高效治疗肝纤维化提供理论参考。

[关键词] 肝纤维化;肝星状细胞;纳米载体;靶向递送[中图分类号] R512.62; ; ; ; ; [文献标识码] A; ; ; ; ; [文章编号] 1673-7210（2019）03（c）-0034-04[Abstract] Hepatic fibrosis， a chronic disease， proposes a serious threat to human health. The low efficiency and occurrence of side effects are often contributed by the lack of liver specificity. In order to improve the therapeutic effect of liver fibrosis，research about the use of nanocarriers to achieve targeted delivery has become more and more extensive. This review summarizes the nano-delivery carriers targeting hepatic stellate cells that have been applied in the treatment of liver fibrosis in recent years from the type of carriers and target receptors，which offer a new idea to treat liver fibrosis and serve as the basis of designing safe and effective drug delivery systems for liber fibrosis.[Key words] Hepatic fibrosis; Hepatic stellate cells; Nanocarrier; Target delivery肝是人体最大的实质器官，在人体胆固醇代谢和肠道脂质吸收中发挥着极为重要的作用。

肝星状细胞活化机制研究进展

还可通过ＰＤＧＦＲ与ＨＳＣｓ膜上钙通道的相互作用，使细胞外
Ｃａ２内流，促进ＨＳＣｓ的分裂、增殖。ＰＤＧＦ还可通过上调ＴＧＦ１３的表达来促进ＨＳＣｓ的激活［。
多种途径发挥其促肝纤维化作用。Ｌｅｐｔｉｎ可与瘦素受体（Ｏｂ．Ｒ）
（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｒｏｇｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ）等【２１，外界因素刺激ＨＳＣｓ后使其激活，发生表型及功能的改变，通过旁分泌及白分泌机制实现对自身及细胞外环境的调控。实验证明，血小板衍生生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄｒｏｇｔｈｗｆａｃｔｏｒｓ，ＰＤＧＦｓ）是一种重要的促有丝分裂因子因子（ＴＧＦ．）和ＥＧＦ亦是两个强有力的上皮生长因子，在肝脏再生过程中这些生长因子的释放通过旁分泌
结合，释放ＴＧＦ．Ｂ１通过ＥｒＫＩ／２和ｐ３８途径促进Ｉ型前胶原的
表达及分泌，上调基质金属蛋白组织抑制因子１（ＴＩＭＰ．１）的表达［１２］；刺激Ｊａｎｕｓ激酶，激活ＪＡＫ和ＳＴＡＴ信号途径【 ” １，诱
的最有效的ＨＳＣｓ分裂素，可促进细胞活化、分裂及增殖，对ＨＳＣｓ的活化、增殖均有显著作用。ＰＤＧＦ与细胞膜上相应受体
１．转化生长因子Ｄｌ（ＴＧＦ．ｐ１）：ＨＳＣｓ产生纤维化不仅通过增加细胞的数量，同时也通过增加每个细胞的细胞外基质的生成量来实现纤维化。正常肝脏中，Ｄｉｓｓｅ间隙基质主要由胶原

肝星状细胞作为靶细胞的抗肝纤维化研究进展

亚型是ＨＣ增殖最有力刺激物，Ｓ它通过ＰＧ－ＤＦＢ受体激活ＨＣ降低Ｉ型胶原ｍＲＡ的表达可抑制Ｓ。ＮＰＧＢ的自分泌，效抑制ＨＣ活化。ＰＧ — ＤＦＢ有ＳＤＦＢ显性失活体也可抑制ＨＣ活化，轻肝纤维化。将Ｓ减
１１细胞因子调节剂细胞因子调节剂能调节特．定细胞因子活性抑制肝纤维化。１１１血小板衍生生长因子（ＤＦＰＧ．．ＰＧ）ＤＦ是一
种促有丝分裂因子，有刺激特定细胞群分裂增殖具
的能力，肝纤维化的始动因子。其中ＰＧ — Ｂ是ＤＦＢ
究的热点。
１抑制ＨＣ活化和增殖Ｓ
（ｉＮ能抑制其内源性表达，止肝纤维化的进ｓＡ）Ｒ阻展。ＴＦＢ的细胞信号转导是通过Ｓｄ蛋白进行Ｇ— ｍａ的。没有Ｓａｓｍｄ复合物生成，Ｇ．１法诱导ＨＣＴＦ１无３Ｓ转化及分泌胶原和其他ＥＭ。研究发现纤溶酶原Ｃ激活抑制因子一１Ｐ１１是受ＴＦＢ影响而调控（Ａ．）Ｇ— ＥＭ的胶原含量。ＰＩＣＡ一动子上９ｂ１启４ｐ的ＴＦｐＧ — 反应区中有两个相邻的Ｓａｍｄ结合位点，ｍｄＳａ和Ｓａ过与这两个位点结合而启动转录，而增ｍｄ通从加ＥＭ的沉积，Ｃ导致肝纤维化。构建针对Ｓｄ的ｍａ，ｓＮｉＡ能抑制内源性Ｓａ的表达而防止Ｓａ，Ｒｍｄｍｄ核定位引。１１３瘦素（ｅｔ）瘦素促使ＴＦｐ表达增加，．。１ｉｐｎＧ— 作用于星状细胞产生细胞外基质，致肝纤维化。导

肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展

肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展李伟琴;徐光华;袁致海【摘要】在世界范围内,有数千万肝纤维化患者,这些患者可能最终发展为肝硬化,肝衰竭而死亡。

虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展,但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性,仍然没有十分有效的治疗办法。

现在越来越多的临床及实验证明,肝纤维化是可以逆转的,在Safad i等[1]研究中亦表明:肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。

肝星状细胞(Hepatic stellate cell,HSC)的激活是肝纤维化形成的中心环节,HSC在肝纤维化形成,及逆转过程的作用也成为研究热点之一。

目前[2]认为激活的HSC有两个去向:(1)由激活态转变回静止态;(2)发生凋亡而死亡。

且大多数研究表明,活化的HSC主要通过凋亡途径消除,是纤维化消退的主要机制。

这也就使HSC与肝纤维化的发生机制与治疗方面有密切关系。

1 HSCHSC是1996年为纪念德国学者Kuffer的贡献采用了Sterzellen的英译名Stellate cells(星状细胞)而得名[3]。

该细胞又名贮脂细胞,Ito细胞,窦周细胞等,位于肝内窦周间隙,既D isse腔隙,约占肝内细胞总数的5%~15%,其分布广泛,形态不规则,常伸出数个星状突起,胞质内有1~14个直径约2·0...【期刊名称】《延安大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2009(007)001【总页数】3页(P7-9)【作者】李伟琴;徐光华;袁致海【作者单位】延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;长安友谊医院,陕西,长安,710118【正文语种】中文【中图分类】R5在世界范围内，有数千万肝纤维化患者，这些患者可能最终发展为肝硬化，肝衰竭而死亡。

虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展，但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性，仍然没有十分有效的治疗办法。

现在越来越多的临床及实验证明，肝纤维化是可以逆转的，在 Safadi等［1］研究中亦表明：肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。

肝星状细胞的激活与凋亡相关信号通路研究进展

肝星状细胞的激活与凋亡相关信号通路研究进展肝星状细胞（HSCs）是肝脏的一种间质细胞，它在肝纤维化过程中起着核心作用。

各种慢性肝损伤可引起肝星状细胞的激活并转化为肌成纤维细胞，从而使得其合成各种细胞外基质最终导致肝纤维化。

近年来，国内外学者对HSCs的激活和凋亡的信号转导途径的研究，为治疗肝纤维化提供了指导。

本文简要综述了肝纤维化时HSCs的激活和凋亡的信号转导通路。

[Abstract]The hepatic stellate cells（HSCs）play an important role in hepatic fibrogenesis.In the injured liver,activation HSCs are recognized as the major source of collagens and key fibrogenic factors.The decrease of activation HSCs are mainly through the apoptotic pathway.There has been an explosion in knowledge concerning the pathways of signal transduction,and a number of these pathways has been studied in stellate cells.Here,we reviewed the research signal transduction pathways of the activation and apoptosis of HSCs.[Key words]Hepatic stellate cells（HSCs）；Activation and apoptosis；Signal pathways目前研究表明，肝纤维化（liver fibrosis）发生主要是由于各种慢性肝损伤引起肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）的激活并转化为肌成纤维细胞，从而使得其合成各种细胞外基质（extracellular matrix,ECM）并沉积于肝脏，最终导致肝纤维化。

针对肝星状细胞抗肝纤维化治疗的研究进展

ｏｆｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｅｔａｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｐｅＩＩｉｎｃｕｌｔｕｒｅｄｍｏｕｓｅ
ｐｒｏｘｉｍａｌｔｕｂｕｌａｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＭｏｌＭｅｄ，１９９９，７７（７）：５５６－５６４．
［７］ＥｂｔｅｈａｌＥＤ，ＯｍａｒＭＡ，ＳｅｈａｍＡＥ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒｅｎｉｎ—ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ
ＨＴ）ｉｎｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪ
Ｐａｔｈｏｌ，２００６，１６９（３）：８６１－８７６．
［９］ＧｒｅｕｐｉｎｋＲ，ＢａｋｋｅｒＨＩ，ＢｏｕｍａＷ，ｅｔａ１．Ｔｈｅａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｒｕｇ
［５］ＢｏｗｌｅｙＥ，０窜ｏｒｌｒｎｏｎＤＢ，ＣａｎＢＳ．ｂｅｔａ－ｅａｔｅｎｉｎＳｉｇｎａｌｉｎｇｉｎＦｉｂｒｕｐｒｏ—
ｌｉｆｅｒａｔｉｖｅＤｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＪＳｕｒｇＲｅｓ，２００７，１３８（１）：１４１—１５０．［６］ＷｏｌｆＧ，ＺｉｙａｄｅｈＦＮ，ＳｔａｈｌＲＡ．ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
目前，对于抑制ＨＳＣ活化和增殖的药物研究得较深入，而对于促进已活化的ＨＳＣ凋亡的药物研究还很匮乏。今后，对促ＨＳＣ凋亡的研究可能成为热点。
【参考文献】
［１］
ＧｒｅｕｐｉｎｋＲ，ＢａｋｋｅｒＨＩ，Ｒｅｋｅｒ—ＳｍｉｔＣ，ｅｔａ１．Ｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｔａｒｇｅｔｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｔｈｅａｎｔｉｆｉｂｒｏｇｅｎｉｅｃｏｍｐｏｕｎｄｍｙｅｏｐｈｅｎｏｌｉｃａｃｉｄｔｏｔｈｅｈｅ—

肝星状细胞在肝纤维化治疗中的研究进展

１
１．１
ＨＳＣＨＳＣ的概况ＨＳＣ是１９９６年为纪念德国学者Ｋｕｆｆｃｒ的贡献采用了
于炎症受损区。ＰＤＧＦ受体的表达上调导致ＰＤＧＦ的自分泌增加，引发信号传导系统的下游的ＥＲＫ／ＭＡＰＫ、Ｐ１３Ｋ及ＳＴＡＴ的活化，进一步促进ＨＳＣ的增殖。ＨＳＣ既是ＰＤＧＦ的产生细胞，又是ＰＤＧＦ作用的靶细胞，由此可形成一个正反馈放大效应，进一步激活ＨＳＣ，使ＨＳＣ的增殖、活化得以持续。（２）细胞因子的释放：自分泌的细胞因子在调解ＨＳＣ的活化中发挥了重要作用。这些细胞因子包括ＴＧＦ－Ｂ１、ＰＤＧＦ、成纤维生长因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ
ＴＧＦＢ
ＨＳＣ的凋亡
目前研究认为活化的ＨＳＣ有两个去向：（１）激活态变同静止态；（２）发生细胞凋亡而死亡。大多数研究表明，活化的ＨＳＣ主要通过凋亡途径消除，是肝纤维化消退的主要机制。ＨＳＣ凋亡主要通过死亡因子Ｆａｓ（ＡＰＯ一１／ＣＤ９５）及其配体ＦａｓＬ介导的信号传导途径。Ｆ鹊是死亡受体超家族成员之一，当它和相应配体（ＦａｓＬ或阻抑抗体）结合后呈激活状态，启动凋亡。Ｌａｎｇ等｜Ｉｌｌ研究了ＴＮＦ－ｄ对ＨＳＣ凋亡的介导作用，结果表明，ＴＮＦ—Ｏｔ对激活的ＨＳＣ可产生凋亡诱导作用，此作用可被转录因子ＮＦ—ＫＢ所鞋Ｉ断，而ＮＦ＿ＫＢ对肝脏再生及炎症反应均有调节作用。核因子ＮＦ—ＫＢ能抑制多种类型的细胞凋亡。它的上调可导致靶基冈的大量激活，ＮＦ＿ＫＢ通过调控靶基因的转录参与了ＨＳＣ的激活１１２１。ＴＩＭＰ－Ｉ是一种多功能蛋白质，可抑制ＥＣＭ的降解，促进纤
肝星状细胞激活为基础的各种手段的综合运用刚。阒此，以肝星
状细胞作治疗标靶的理念转变将为摆脱多年来肝纤维化临床处理的困境带来希望。本文以下就肝星状细胞及其在肝纤维化发生中的作用，及某些抗肝纤维化治疗的进展作一综述。

维生素D_抑制肝星状细胞活化在肝纤维化中的研究进展

775综述新医学2023年11月第54卷第11期维生素D 抑制肝星状细胞活化在肝纤维化中的研究进展张春洋陈付群陈兆云【摘要】肝纤维化是各种慢性肝脏病向肝硬化发展过程中的关键，是肝中多类细胞、细胞因子及介质共同作用的结果，肝星状细胞（HSC ）在肝纤维化阶段充当重要角色。

维生素D 是以1，25-二羟维生素D 3为活性形式，与慢性肝病严重程度密切相关的甾体激素，在HSC 的调控中占据关键地位。

维生素D 可通过转化生长因子-β/SMAD 、Wnt/β-catenin 、ERK1/2、多蛋白细胞质复合体NOD 样受体家族3、核因子-κB 等多种细胞信号通路调节相关靶基因表达，抑制HSC 活化，进而控制肝纤维化进展。

该文就维生素D 与HSC 的关系、维生素D 在肝纤维化中调控HSC 的机制及在抗纤维化治疗中相关研究进展做一综述。

【关键词】维生素D ；肝星状细胞；肝纤维化；通路Research progress in effect of vitamin D on inhibiting hepatic stellate cell activation in liver fibrosis Zhang Chunyang ， Chen Fuqun ，Chen Zhaoyun. Medical Laboratory Center ， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University ， Urumqi 830054， ChinaCorresponding author ， Chen Zhaoyun ，E -mail:*******************【Abstract 】 Liver ﬁbrosis is a key factor in the progression from various chronic liver diseases to cirrhosis ， which is the resultof the combined action of multiple types of cells ， cytokines ， and mediators in the liver. Hepatic stellate cells （HSCs ） play an important role in the stage of liver fibrosis. Vitamin D with 1，25-dihydroxy vitamin D 3 as the active form ， has been found to be a steroid hormone closely associated with the severity of chronic liver disease ， which plays a key role in the regulation of HSCs. Vitamin D can regulate the expression of related target genes and inhibit HSC activation through the TGF -β/SMAD ， Wnt/β-catenin ， ERK/MAPK ， NLRP3 and NF -κB cell signaling pathways ， thereby controling the progression of liver ﬁbrosis. In this article ， research progress in the relationship between vitamin D and HSCs ， the mechanism of vitamin D regulating HSCs in liver ﬁbrosis and anti -ﬁbrosis therapy were reviewed.【Key words 】 Vitamin D ； Hepatic stellate cell ； Liver ﬁbrosis ； Signaling pathway肝纤维化是指肝脏在受到各种慢性致病因子损伤后，临床表现以非特异性的消化系统症状为主的病理性修复反应，在此阶段肝中多种类细胞、细胞因子及介质共同作用，使得肝纤维化成为各种慢性肝脏病向肝硬化发展过程中的枢纽。

以TGF-β为靶点的抗肝纤维化治疗

【关键词】肝纤维化
转化生长因子
肝星状细胞
的ＡＯＳＮ在终浓度为１ｍｍｌ０ｏＬ时，明显地抑制体外培养的肝／能脏星状细胞的激活、ＧＢ的产生及其胶原的生成能力，而对ＴＦ１
照组寡核苷酸在相同浓度下未见抑制效应［６１。
ＴＦ１Ｇ一３是一组具有多种功能的蛋白多肽，几乎参与了哺乳动物所有细胞的病理生理过程，在多种细胞的增殖分化、间质形
郭锐芳综述杨少奇病最重要的病理特征，转化生长因子一Ｂ（Ｇ－ｐ）ＴＦ一通过对肝星状细胞／肌成纤维细胞
及与其他细胞因子之间的相互作用，对肝纤维化的形成和发展起着至关重要的作用。对ＴＦ１认识的逐步加深，Ｇ－一３使得肝脏纤维化的治疗又有了新的突破。本文就近年来ＴＦ３的研究进展以及以其为靶点治疗肝纤维化的现状作一综述。Ｇ～１
、
抑制ＴＦＢ生成Ｇ－一
（）ＴＦ８一将Ｇ．１的反义核酸基因转移到ＨＳ将人ＴＦ１一ＣＧ一１３
的ｃＮＤＡ反向插入逆转录病毒载体，构成编码ＴＦ１Ｇ一１反义３
小分子蛋白聚糖，由核心蛋白和一条糖胺聚糖链构成，以和未可
结合的ＴＦＢ结合并降低其生物学活性。ＩａａｔＤｃｒＧ— ｓｋ￣将ｅｏｎ的ｉ
ｃＮＤＡ转移到患有肾小球性肾炎大鼠的臀肌细胞中，臀肌细胞中ＤｃｒＮｅｏｉｍＲＡ和蛋白含量大大增加，并在肾内有Ｄｃｒｎｅｏｎ的存ｉ在，ＴＦ－ｌＲＡ和ＴＦＩ而Ｇ－ｍＮ．￣Ｇ－ｌ的含量显著下降，一Ｓ细胞外基质的积聚减少，表明对肾小球肾炎引起的纤维化有良好的治疗效

以星形细胞为靶向治疗肝纤维化的研究进展

是一种能模拟人肝纤维化的较理想动物模型。Ｓｎｒａｔａ等 …将猪蛔线虫的分泌型抗原重复注射入动物体内，认
维增生有重要的关系Ｌ，３近来，Ｊ已探索应用各种方法拮抗ＴＦ的作用：Ｇ一口Ｇ — ①ＴＦ抗体。Ｓｈｐａ［等报道，ｃｕｐｎ］４应用ＴＦ抗体静脉注射治疗结扎胆总管造成的大鼠肝纤Ｇ一８维化获得较好的效果。② 变异ＴＦ— 受体。ＴＦ— ＧＧ受体可分为Ｉ型、 Ⅱ型和 Ⅲ型，Ｉ型和 Ⅱ型受体结合形成复合体后，ＧＢ与之结合，活细胞功能区内的丝氨酸／ＴＦ— 激苏氨酸激酶，细胞内信号转导蛋白磷酸化，使从而向细胞核传递信号， Ⅲ型受体则在细胞表面捕捉高效的＇ —ＢＩＧＦ提供给Ｉ型、 Ⅱ型受体。最近，ｉＱ等ｊ腺病毒作为载用体，构建 Ⅱ型ＴＦＧ —Ｂ受体显性失活体（ｄＡ￣）经门Ａｅ＇Ｉ，脉注入，结果发现能抑制ＤＭＮ诱导的肝纤维化形成，明显改善大鼠生存率。③ 蛋白水解酶阻断剂。非活性
维普资讯
－
８８－０

以星形细胞为靶向治疗肝纤维化的研究进展
王卫卫综述吴平生杨希山审较
广州军区广州总医院消化内科（州５０１）第一军医大学南方医院（州５０１）广１００；广１５５；
２１１转化因子８ＴＦ一８最强有力的致纤维化细．．Ｇ是胞因子，显著抑制肝再生。它促进ＨＣ的活化，与并Ｓ参ＥＭ蛋白质的产生、解和聚集的一系列过程，而与纤Ｃ降因

肝星状细胞结缔组织生长因子靶向siRNA与肝纤维化治疗的研究进展

［１］ＬｅａｓｋＡ，Ａｂｒａｈａｍ
Ｄ
ｔｉｓ．ｆｉ．．
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ｐｒｅｖｅｎｔｓ
Ｎ－・ｎｉｔｒｏｓｏｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃ
ｈｍｓｉｓｉｎ
ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｇ∞ｅＴｈｅｒ，２００７，１４（１０）：７９０．８０３．
ｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｍａ．
２
基因家族０ＣＮ成员之一。这个家族目前包括口ｒＧＦ、Ｃ１氓６ｌ、
ＮＯＶ、ＷｌＳＰｌ／ＥＬＭＬ、ＷＩＳＰ２／ＲＣＯＰＩ和ＷＩＳＰ３等７种细胞因子。ＣＣＮ家族是一高度保守多肽类家族，它们结构相似，但功能有显著差异【Ｉ．２１。ＣＴＧＦ在炎症创面愈合过程中有明显的作用，调节正常瘢痕形成，在生理过程中，随创面愈合和适当的瘢痕形成，转化生长子口ｌ（ＴＧＦ－１３１）和ＣＴＧＦ活性亦降低，但是在炎症成分严重等病理情况下，口℃Ｆ表达及胶原产物持续保持高水平，对ａｒＧＦ的慢性诱导表达导致器官的病理性纤维化和病理性瘢痕形成如瘢痕疙瘩旧Ｊ。ＴＧＦ－［３是目前强有力的致肝纤维化的细胞因子之一，ＣＴ．ＧＦ启动子序列１２８—１６２位置上存在着一个重要的ＴＧＦ－１３１调控元件，认为ＣＴＧＦ是ＴＧＶ－ｐＩ致纤维化作用的直接下游效应介质ｏ４。。ＴＧＦ－８生物学作用广泛，除促进细胞增殖和组织纤维
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ
ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＢｉｏｅｂｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｌＴｌｎｌｕｎ，２００４，３１８（４）：８１９．８２５．［５］ＳａｒｅｍＭ，ＺｎａｉｄａｋＲ，ＭａｃｉａｓＭ，ｅｔａ１．Ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ：ｉｔ’ｓｒｏｌｅ
ｎｏｒｍａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ
ｔｒａｉｌｓ．
Ｌａｎｃｅｔ，２００４，３６３（９４０２）：６２—６３．［３］ＣｏｌｗｅｌｌＡＳ，Ｐｈｎｎ

应用于肝纤维化治疗的纳米颗粒研究进展

D O I：10. 13193/j.issn. 1673-7717.2021.03.030应用于肝纤维化治疗的纳米颗粒研究进展王淼东，营若含，陈柏免，徐艺倪，银艳桃，邓鑫(广西中医药大学，广西南宁530001)摘要：由慢性病毒和代谢紊乱引起的进行性肝纤维化每年导致丨〇〇多万人因肝硬化而死亡，迄今为止还没有批准任何抗纤维化治疗。

肝星状细胞（hepatic stellate cells, H SCs)在肝纤维化过程中起着重要作用，是抗纤维化治疗的靶细胞。

纳米颗粒（nanoparticles^MPs)的应用已经成为一个快速发展的领域，在肝纤维化等疾病的治疗中安全递送各种药物各种N P s主要以活化的H SC s为靶点对抗肝纤维化，而H SC s表达的多种受体可能成为N P s的潜在靶点。

随着中医的发展，中药的多种功效逐渐被应用于医学研究当中，以N P s为栽体的药物制剂展现出更好的抗纤维化作用.对N Ps、HSCS表达的受体以及与N P s结合的某些中药在肝纤维化治疗中的应用进行整理，展望NPS在抗纤维化的治疗潜力：关键词：肝纤维化；纳米颗粒;肝星状细胞；受体；中药中图分类号:R259.75 文献标志码：A文章编号：1673-7717(2021 )03412C M)4R e s e a r c h P r o g r e s s o f N a n o p a r t i c l e s U s e d in T r e a t m e n t o f L i v e r F i b r o s i sWANG Miaodong,JIAN Ruohan.CHEN Boyao,XU Yini,YIN Yantao,DENG Xin(Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning 530001 ,Guangxi,China)Abstract ：Progressive liver fibrosis caused by chronic viruses and metabolic disorders cause more than 1million deaths a year from cirrhosis, and no anti - fibrosis treatment has been approved to date. Hepatic stellate cells ( HSCs) play an important role in the process of liver fibrosis and are the target cells of anti - fibrosis therapy. The application of nanoparticles( NPs) has become a rapidly growing field and is a safe delivery of various flmgs in the treatment of diseases such as liver fibrosis. Various NPs mainly target activated HSCs against liver fibrosis, and multiple receptors expressed by HSCs may become potential targets of NPs. With the development of traditional Chinese medicine, various functions of traditional Chinese drugs have been gradually applied in medical research, and pharmaceutical preparations with NPs as carrier have shown better anti — fibrosis effects. In this paper, the receptors expressed by HSCs and NPs as well as the application of some traditional Chinese drugs combined with NPsin the treatment of liver iibrosis were summarized, and the therapeutic potential of NPs in anti — fibrosis was prospected.Keywords：liver fibrosis；nanoparticles；hepatic stellate cells；receptors；traditional Chinese medicine肝纤维化是由于肝脏的慢性损伤和炎症反应从而引起H S C s活化和细胞外基质（extracellular matrix，E C M)积累，这是大多数慢性肝病的特征^。

特异性靶向肝星状细胞治疗肝纤维化研究进展

孙桦李定国
摘要：纤维化是慢性肝病进展过程必经的一种病理组织学改变，肝星状细胞的激活和增生是肝纤肝而
维化发生进展的中心环节。目前研究通过基因调控治疗及受体介导药物靶向肝星状细胞，提高肝纤维化可
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国际消化病杂志
２１８年４月第２（０８卷
第２期
Ｉｔｉｉ，ｒ５２０，Ｖ１８ｏｎＤｇＤｓＡｐｉ２，０８ｏ．２，Ｎ．２Ｊｌ
・
１９Ｏ・
・
综述・
特异性靶向肝星状细胞治疗肝纤维化研究进展
治疗的特异性，临床应用开辟了新方向。为关键词：向性；肝星状细胞；肝纤维化靶
ＰｒｇｅｓｉｐｅｉｃｔｒｅｉｅｔｃｓｅｌｔｅｌｏｉｅｉｏｉｈｅａＳＵＮｕ，ＬＪＤｉｏｒｓｎｓｃｆ－ａｇｔｎｇｈｐａｉｔｌａｅｃｌｆｌｖｒｆｂｒｓｓｔｒｐｙｉＨａｎｇ— ｇｕｏ．ＸｉｈｕｏｐｉａｎａＨｓｔｌ，Ｓｃｏｌｈｏ
此，制ＨＳ抑Ｃ活化和ＥＭ过度生成，进ＨＳ凋Ｃ促Ｃ
￣－（ＭＰ１启动子连接绿色荧光蛋白（Ｐ构］１１ＴＩ一）ＧＦ）
建腺病毒表达载体，经体外实验发现在活化的ＨＳＣ
内均见高表达。Ｊｎｓｈｋ等以ＴＭＰ１动子ａｏｃｅ］Ｉ一启重组腺病毒连接自杀基因一纯疱疹病毒胸苷激酶单

肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展

筹７卷第ｌ裳２００９年１麓延安大掌学摄（医学辩学叛）ＪｏｕｒｎａｌｏｆＹａｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｍｅｄ辙）Ｖｏｌ。

７Ｎｏ。

ｌＪａｎ．２００９肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展李讳琴’，徐光华’，袁致海２（１。

延安大学附属医院感染科，陕西越发７１６０００；２．长安友诚服院，陕西长安７１０１１８）在整雾魏显魂，蠢数千万黔野缝拢患嚣，这磐患者霹悲最终发臌为肝硬化，肝衰竭而死亡。

缀然在此领域的研究已经取褥了长怒的避展篷§楚壶予翳舞绦纯懿发燕橇裁戆笈杂饿，仍然没有十分骜效躯治疗务泼。

现在越袋越多懿瞧廉及实验证明，肝纤维化燕可以逆转的，襁Ｓａｆａｄｉ簿…研究中亦袭骧：嚣绎维他在去豫损伤蠢素矮巍寄逆转懿冒煞。

器蓬状纲魏≤ＨｅｐａｔｉｃｓｔｅＵａｔｅｃｅｌｌ，ＨＳＣ）的激灏是翳纤维能形成的巾心环节，ＨＳＣ在肝纤络化形成，投逆转过程的作用也成为研变热点之一。

蟊蘩Ｈ４谈必激溪懿ＨＳＣ有鼹令去辩：《１）蠡ｌ激滔态转变藏静瞧态；（２）发生薅亡覆毵亡。

纛大多数磷鼗褒臻，活纯盼礤汇主餮通过凋亡途凝消除，燕纤维化消退的燕要规翩。

这墩就缕ＨＳＣ每肝纾缨饯的发生执剃与治疗方蘸蠢密臻关系。

ｌＨＳＣＨＳＣ是１９９６每为笼念德鬻学者Ｋｕｆｆｅｒ戆嚣麸采麓了Ｓｔｅｒｚｅｌｌｅｎ熬荑译名Ｓｔｅｌｔａｔｅｃｅｌｌ蓦《鬟状缨胞）｛ｌｌ；褥名ｐ１。

该绥胞又名贮脂细胞，Ｉｔｏ细胞，窦周细胞等，位予肝内窭周间隙，既Ｄｉｓｓｅ缎激，终占翳魂缨燕总数豹５璐一１５％，冀分毒广泛，形态不烧剡，嚣弹凑数个星坎突起，熬质虎猎１一１４个篾衽约２．ｍｍ的富含维嫩索Ａ和甘油三脂的脂滴，糨面内质网翻离尔萋笈合薄也较发达。

在瞧予显擞镜下，脂满震甏凑露糖原鬏褴及较多盼释绞拳泡。

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其总体积占肝体积的１．４％。

其正常状态下，主婺功链是然棼维生素轰；会成察分泌多耱获骧酶：赣痧耋熬缎耱静基震（ｅｘｔｍｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘＥＣＭ）；释藏器缭熬篷长因子（ＨＧＦ），转移生长因子声（ＴＧＦ一钟等；参与肝脏的物覆代谢；终兔器幸睾舅馊避皮缨魅凌调节盎管秘翳蜜盘漉鳇佟建∽ｌ。

中药抑制肝星状细胞活化治疗肝纤维化研究进展

世界科学技术一中医药现代化★综述中药抑制肝星状细胞活化治疗肝纤维化研究进展*姜胡"，韩向晖2,王春丽3,王见义I**(1.±海中医药大学附属曙光医院上海200023；2.±海中医药大学附属龙华医院中医外科研究所上海200032；3.华东理工大学药学院上海200237)摘要：肝纤维化(Hepatic fibrosis,HF)是肝脏受到损伤时产生的病理变化。

其实质是肝脏受到慢性损伤后，肝星状细胞(Hepatic stellate cells,HSCs)产生大量细胞外基质并在肝脏中过度堆积形成瘢痕组织，是慢性肝病发展到肝硬化的重要环节。

中药能够通过多靶点、多途径作用于HSCs,抑制细胞外基质的大量堆积，达到抗纤维化的作用。

本综述通过总结HSCs活化机制、中药活性成分、中药有效部位、中药复方抑制HSCs活化的研究进展，为深入研究中药治疗HF提供理论依据。

关键词：肝纤维化肝星状细胞活化中药doi：10.11842/wst.2019.03.016中图分类号:R285.6文献标识码:A肝脏是人体中发挥重要生理功能的器官之一。

当肝脏受到慢性损伤时，肝细胞产生转化生长因子(Transforming growth factor-0,TGF-0)、血小板衍生生长因子(Platelet derived growth factor,PDGF)、血管紧张素、结缔组织生长因子等细胞因子，激活肝星状细胞(Hepatic stellate cells,HSCs)并产生大量的细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)在肝脏中堆积，造成肝纤维化冋。

在肝纤维化发生发展过程中，HSCs活化是至关重要的环节。

其活化机制较为复杂，涵盖多个细胞因子和细胞信号通路的交互作用。

在正常生理条件下，肝脏中HSCs处于静息状态；当肝脏受到外界刺激时，静息的HSCs会被激活。

与HSCs活化相关的信号通路主要有TGF-0/Smad、丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)、核因子k B(Nuclear factor k B,NF-k B)等信号通路删。

靶向结缔组织生长因子的siRNA对于肝星状细胞介导肝纤维化的研究进展

靶向结缔组织生长因子的siRNA对于肝星状细胞介导肝纤维化的研究进展肝纤维化是多种慢性因素导致肝内细胞发生持续、反复的坏死或炎症刺激，机体发生的修复反应，以肝内细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度沉积和肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）活化为特征。

它不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝病的共同病理过程，持续进展可导致肝内正常组织结构改建形成肝硬化并出现多种危及生命的并发症，预后极差。

由于体内存在纤维降解过程，故肝纤维化逆转可以避免病情进展至肝硬化。

研究表明靶向结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）可能抑制HSC活化、增殖及ECM的合成，使肝纤维化进程受阻。

siRNA介导的CTGF基因沉默为肝纤维化治疗开辟了新的途径。

标签：结缔组织生长因子；小干扰RNA；肝星状细胞；肝纤维化肝纤维化是在多种细胞因子如靶向结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）等作用下、各种慢性肝病进展至肝硬化的共同通路。

在此过程中，肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）活化并分泌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）为重要病理生理基础。

因此，减少HSC活化、促进ECM降解可逆转肝纤维化。

有研究表明，siRNA靶向干扰HSC的CTGF 基因表达为肝纤维化治疗开辟了新的途径。

现将HSC、CTGF及siRNA与肝纤维化的研究进展综述如下：1HSC1.1HSC概念及作用对HSC的研究已有100多年的历史。

1876年德国学者Kupffer首先用氯化金染色确认出HSC，称之为sternzellen，1971年Wake再次应用氯化金染色证明Ito细胞即Kupffer所说的sternzellen[1]。

以肝星状细胞为靶标的抗肝纤维化治疗进展

以肝星状细胞为靶标的抗肝纤维化治疗进展陈飞龙，赵岩，杨玉霞，陈翔，卢娟娟甘肃省人民医院消化科，甘肃兰州730000[摘要]肝纤维化是指慢性肝脏疾病发展过程中，肝细胞被反复破坏再生，导致细胞外基质在肝脏中过度沉积的结局。

肝星状细胞（Hepatic Stellate Cell, HSC）是损伤肝脏的纤维化形成过程中主要的细胞类型，且有部分细胞因子参与。

目前，临床中防治肝纤维化的重要途径就是抑制HSC的增殖、激活，促进HSC凋亡。

本文就以HSC作为靶标的抗肝纤维化治疗方案展开综述。

[关键词]肝星状细胞；靶标；肝纤维化；治疗进展[中图分类号]R575.2 [文献标识码]A [文章编号]2096-1782（2024）01(b)-0189-05 Progress of Anti-hepatic Fibrosis Therapy Targeting Hepatic Stellate Cells CHEN Feilong, ZHAO Yan, YANG Yuxia, CHEN Xiang, LU JuanjuanDepartment of Gastroenterology, Gansu Provincial People's Hospital, Lanzhou, Gansu Province, 730000 China [Abstract] Hepatic fibrosis is the end result of repeated destruction and regeneration of hepatocytes during the devel‐opment of chronic liver diseases, leading to excessive deposition of extracellular matrix in the liver. Hepatic stellate cell (HSC) is the main cell type in the fibrosis formation process in the injured liver, and some cytokines are involved. Currently, an important way to prevent and control liver fibrosis in the clinic is to inhibit the proliferation and activa‐tion of HSC and promote HSC apoptosis. In this paper, we review the anti-hepatic fibrosis therapeutic regimen with HSC as the target.[Key words] Hepatic stellate cells; Target; Hepatic fibrosis; Therapeutic progress肝纤维化是一种慢性肝病，指的是肝脏组织中出现纤维组织增生和沉积，导致肝脏结构和功能的持续性损害。

GATA6抑制肝星状细胞活化在胆道闭锁肝纤维化中的研究进展

GATA6抑制肝星状细胞活化在胆道闭锁肝纤维化中的研究进展杨仁杰1，2，3，张聪1，2，詹江华2△摘要：胆道闭锁（BA ）以肝内外胆管进行性炎性阻塞和肝纤维化为特征，是引起婴幼儿梗阻性黄疸的常见原因之一。

肝门空肠吻合术（Kasai 术）是BA 患儿的首选治疗手段。

及时有效解除胆管炎性阻塞、遏制肝纤维化是延长或实现BA 患儿自体肝生存的关键。

GATA 结合蛋白6（GATA6）具有调节转录活性的功能，可通过调控细胞增殖分化、协同上调铁调素的表达以及参与丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs ）依赖的信号通路等途径抑制肝星状细胞（HSCs ）的活化，促进HSCs 衰老，减轻肝纤维化，在BA 肝损伤后肝修复过程中发挥一定的作用。

该文就GATA6的功能特点、作用途径及其与BA 肝纤维化之间的关系进行综述。

关键词：胆道闭锁；肝硬化；GATA6转录因子；肝星状细胞中图分类号：R726.574.4文献标志码：ADOI ：10.11958/20211115Research progress of GATA6inhibiting hepatic stellate cell activation in hepatic fibrosis ofbiliary atresiaYANG Renjie 1,2,3,ZHANG Cong 1,2,ZHAN Jianghua 2△1Graduate School of Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2Department of General Surgery,Tianjin Children'sHospital;3Department of Pediatric Surgery,Xinjiang Yili Friendship Hospital△Corresponding Author E-mail:**********************Abstract:Biliary atresia (BA)is characterized by progressive inflammatory obstruction of intrahepatic and extrahepaticbile ducts and hepatic fibrosis,which is one of the common causes of obstructive jaundice in infants.Kasai surgery is the first choice for children with BA.Timely and effectively relieving inflammatory obstruction of bile duct and curbing liver fibrosis are the key to prolong or realize autologous liver survival in children with BA.GATA binding protein 6(GATA6)has the function of regulating transcriptional activity.Studies have shown that it can inhibit the activation of hepatic stellate cells (HSCs)by regulating cell proliferation and differentiation,up-regulating the expression of ferritin and participating in mitogen-activated protein kinase-dependent signal pathway,promote HSCs senescence,reduce liver fibrosis,and play acertain role in the process of liver repair after BA liver injury.This article intends to review the relationship between GATA6and BA liver fibrosis from the aspects of functional characteristics and pathways of action.Key words:biliary atresia;liver cirrhosis;GATA6transcription factor;hepatic stellate cells基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金面上项目（2019D01A12）作者单位：1天津医科大学研究生院（邮编300070）；2天津市儿童医院普外科；3新疆伊犁州友谊医院小儿外科作者简介：杨仁杰（1983），男，主治医师，主要从事小儿外科、胆道闭锁方面的研究。

肝星形细胞与肝纤维化的研究进展

肝星形细胞与肝纤维化的研究进展【关键词】肝纤维化肝纤维化（Hepatic fibrosis,HF）是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，是所有慢性肝病的共同病理基础。

正常肝脏细胞含有肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞、肝星形细胞（HSC）。

在病毒性肝炎、铁铜代谢异常、自身免疫疾病等因素作用下，相关细胞分泌多种细胞因子，如转化生长因子(transforming growth factor，TGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF )、肿瘤坏死因子 -α( tumor necrosis factorα，TNF-α)、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等，这些细胞因子首先与 HSC膜上受体结合，然后通过不同或相同的胞内信号转导系统（JNK/MAPK信号通路、JAK/STAT通路、TGF-β和PDGF介导的信号转导通路等）传递，在某些转录因子的作用下，转导信号入核，从而启动 DNA复制、转录及翻译表达过程，实现 HSC活化、增殖、转型并分泌细胞外基质（ECM），最终导致肝纤维化的发生［1，2，3］。

其特点表现为：以胶原蛋白为主的细胞外基质各成分合成增多，降解相对不足，过多沉积在肝内。

肝纤维化进一步发展引起肝小叶改建、假小叶和结节形成，最终致肝硬化。

Safadi等［4］研究表明肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。

目前，学者们普遍认为HSC是肝脏合成ECM 的主要细胞［5］，HSC的活化与增殖是肝纤维化形成的中心环节［6，7］，该环节包括细胞增生并合成 ECM、释放胶原酶及其抑制物等过程。

1 HSC的一般性质和功能［8］1876年德国Von Kupffer首次描述星形细胞，肝星形细胞又称肝贮脂细胞(fat-storing cells，FSCs)、脂细胞(1ipocyte)、维生素A贮存细胞(vitaminA-storing cells)、窦周细胞(pericyte)和伊东细胞(Ito cel1)等，是肝脏的一种非实质细胞，位于肝窦内皮细胞与肝细胞之间的窦周间隙(Disse 间隙)内。