白血病Ly+AML型和My+ALL型预后因素的临床研究 (41)

慢性粒细胞白血病靶向治疗药物实验研究进展作者：杨东光作者单位：苏州大学附属第一医院血液科, 苏州215006【摘要】慢性粒细胞白血病（CML）是一种起源于骨髓内异常多能干细胞的骨髓增殖性疾病，以持续表达bcr abl融合基因为特征。

这段融合基因的翻译产物Bcr Abl蛋白具有增高的蛋白酪氨酸激酶活性，可以激活一系列下游信号传导通路而导致CML的发生。

尽管靶向治疗药物蛋白酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（imatinib，IM）的临床应用使几乎所有CML慢性期的患者达到完全血液学缓解和其中90%的早期患者达到完全细胞遗传学缓解，然而临床实践和实验研究发现，有些患者在临床治疗过程中发生了IM耐药或原发性耐药, 迫使人们着眼于新型制剂的研究和与IM联合用药的研究，以期获得更好的疗效。

本文就近年来发展的针对CML的新型靶向治疗药物的实验研究进展加以综述。

【关键词】慢性粒细胞白血病靶向治疗伊马替尼Experimental Advance of Targeted Medicines for Chronic Myeloid Leukemia——Review YANG Dong Guang Department of Hematology, The First Affiliated Hospital of Suzhou University, Suzhou 215006, ChinaAbstract Chronic myelogenous leukemia (CML) is a myeloproliferative disorder from hematopoietic stem cell disorder characterized by the consecutive expression of bcr abl gene, and the translation product of which has enhanced tyrosine kinase activity and can activate a series of downstream signal transduction proteins and results in the occurence of CML. Although the application of imatinib (IM) makes nearly all patients with CML in chronic phase achieve a complete hematologic remission, and 90%of those treated in the early chronic phase achieve a complete cytogenetic remission, but the development of resistance to IM in the course of treatment and even in the beginning of the treatment forced people to develop new agents and to combine the new agents with IM in order to achieve better therapcutic result. This article reviews the experimental advances of targeted therapeutics in CML recent years.Key words CML；targeted therapy；imatinibJ Exp Hematol 2007; 15(1):211-214慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia）CML是一种起源于骨髓内异常多能干细胞的骨髓增殖性疾病，以持续表达bcr abl融合基因为特征。

这段融合基因的翻译产物Bcr Abl蛋白具有增高的蛋白酪氨酸激酶活性。

蛋白酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（imatinib, IM)使几乎所有CML慢性期患者达到完全血液学缓解和其中90%的早期患者达到完全细胞遗传学缓解，然而有些患者在治疗过程中出现了IM耐药或原发性耐药, 使得人们着眼于新型制剂的研究。

通过新型酪氨酸激酶抑制剂的使用克服了原有的耐药，或采用药物与IM联合用药增加了IM的疗效。

本文总结了近年来发展的针对CML的新型靶向治疗药物，主要对这些药物的实验研究进展加以综述。

IM治疗CML的原理及耐药机理IM治疗CML的原理CML是一种起源于骨髓内异常多能干细胞的骨髓增殖性疾病，以持续表达bcr abl 融合基因为特征，这段融合基因的翻译产物Bcr Abl蛋白具有增高的蛋白酪氨酸激酶活性，能激活一系列下游信号传导通路而导致CML的发生，因而成为CML治疗的明确靶向。

IM 可竞争性结合Abl酪氨酸激酶催化部位的A TP结合位点，使该激酶不能与ATP结合，从而失去催化活性。

IM使几乎所有CML慢性期患者达到完全血液学缓解和其中90%的早期患者达到完全细胞遗传学缓解。

耐药机理产生IM耐药或原发性耐药的主要原因是bcr abl发生点突变，阻碍了与IM的结合，目前已经鉴定出的bcr abl突变超过30种［1］。

而有些IM耐药与bcr abl突变无关，且发生几率不定，其机制包括bcr abl依赖式（bcr abl的过度表达和扩增）和bcr abl 非依赖式（如过度表达Src相关激酶）［2］。

此外，有些早期白血病祖细胞原发性对IM治疗产生“静息”反应和不敏感，而致IM治疗失败［3］。

对IM耐药的出现，使得人们着眼于新型制剂的研究和与IM联合用药的研究，以期获得更好的疗效。

尼基转移酶抑制剂Ras是Bcr Abl通过其酪氨酸激酶活性主要激活的下游信号途径之一。

抑制Ras途径可以抑制Bcr Abl阳性造血细胞的生长。

因此，Ras途径成为治疗CML的靶点。

Ras的激活需要两种酶的催化，法尼基转移酶（FTase）和牻牛儿基转移酶（GGTase）。

临床前研究表明，FTI具有抗CML活性，但与其对Ras途径的抑制并无关系。

Lonafarnib(SCH66336)为一种非肽模拟物FTI，可以抑制IM耐药及非耐药的Bcr Abl 转化的BaF3和抑制CML患者细胞的集落形成与增殖，且抑制呈剂量依赖性，并可延长Bcr Abl模型鼠的生存期［4,5］。

此外，SCH66336能使IM耐药细胞对IM产生凋亡反应［5］，与IM联合应用后，对IM不敏感的早期静息CML祖细胞显著受抑［3］。

低甲基化剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂甲基化增加对CML进展起一定作用。

有相当大比例的CML患者的abl等关键基因的Pa启动子存在着高度甲基化。

这一启动子的甲基化程度随着CML的进展而增加，并提示预后不良。

此外，p15和caderin 13的高度甲基化也分别提示CML疾病进展和预后不良。

临床前研究表明, 低甲基化剂5 氮胞苷与IM联合应用对IM耐药及非耐药细胞株具有增效作用［6］。

已经发现，许多肿瘤存在异常的组蛋白乙酰化。

研究表明，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂N 2辛二酰苯胺异羟肟酸，可以下调Bcr Abl蛋白水平，诱导Bcr Abl阳性细胞株和IM 耐药CML患者的细胞出现凋亡。

对于IM耐药的CML细胞模型，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和IM具有协同作用。

另外一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂为LAQ824。

研究表明，对于急性变期CML患者的细胞和IM耐药的细胞株，LAQ824具有降低Bcr Abl mRNA含量，抑制Bcr Abl蛋白表达以及诱导细胞凋亡的作用［7,8］。

新型酪氨酸激酶抑制剂IM通过竞争性结合Abl酪氨酸激酶催化部位的ATP结合位点，使该激酶不能与ATP 结合，从而失去催化活性。

abl基因发生点突变，使Abl激酶的构型发生改变，导致IM无法与其结合而失去对抗作用。

目前正在研发的新型酪氨酸激酶抑制剂，通过药物构型的改变，能与大多数突变的Abl激酶结合，而有抗IM耐药细胞活性。

新型酪氨酸激酶抑制剂AMN107，即为将IM的N 甲基哌嗪簇这一环状结构进行替代的产物。

研究证实，AMN107抑制Bcr Abl的活性为IM 的10-30倍。

突变基因的细胞转染实验和动物模型均证实，这一药物可以抑制大多数Bcr Abl的IM耐药突变，但不能抑制T315I突变［9］。

BMS 354825是一种与ATP竞争结合位点，并同时抑制Src激酶和Abl激酶活性的双重抑制剂。

BMS 354825的结构与IM并不相关，可同时与活化和失活的Bcr Abl相结合［10］。

而Src激酶可调节包括血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体在内的多种肿瘤信号传导蛋白，其活化在许多肿瘤的发生、发展中起重要作用。

因此，Src的抑制在CML治疗中的作用引人注目。

BMS 354825对野生型bcr abl及其14种突变转染的细胞均具有显著的抑制活性，但同样不能抑制T315I突变。

由于BMS 354825具有特异性的激酶抑制作用，它可抑制Bcr Abl转化细胞和CML患者骨髓祖细胞的增殖，而对健康志愿者骨髓祖细胞的增殖则无抑制作用。

此外，BMS 354825与IM联合应用对野生型bcr abl转染的BaF3细胞具有协同或增效作用，联合应用也可降低耐药克隆的恢复［11］。

其他已见报道的Src激酶和Abl激酶双重抑制剂包括AP23464、SKI 606、PPI以及CGP76030。

另外一种作用机制是抑制Bcr Abl蛋白与底物的结合的酪氨酸激酶抑制剂，如AG957，它是一种可以抑制Bcr Abl和其他酪氨酸激酶的酪氨酸磷酸化抑制剂，可诱导IM耐药细胞株凋亡，与IM有协同作用［12］。

另外一种同类制剂，ON012380，可以显著抑制所有bcr abl突变，能导致突变基因转染的细胞出现凋亡，并可使T315I细胞转染的模型鼠的白血病复原［13］。

ON012380与IM亦有协同作用。

除了对Bcr Abl及Abl激酶具有抑制作用外，还可抑制在细胞周期中起重要作用的激酶PIK1［14］。

这些结果提示，酪氨酸激酶抑制剂可能对CML有重要的治疗作用。

高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱是一种从常青植物中提取的植物碱。

在临床上用于治疗急性早幼粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征等疾病，疗效显著。

有报道，α干扰素治疗失败的CML患者用该药治疗后，完全血液学缓解达67%，遗传学缓解达33%。

由于体外实验证实高三尖杉酯碱与α干扰素或阿糖胞苷联合应用具有协同作用，因而其可分别与二药联合用于早期CML 的治疗。

将高三尖杉酯碱、α干扰素和阿糖胞苷联合应用于早期的CML患者，46%病人获得了主要细胞遗传学缓解［15］。