第三章药物对肝脏的毒性作用 PPT
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药物对肝脏的毒性作用
第三章 药物对肝脏的毒性作用
第一节 肝脏损伤的组织形态与生理学基础
一、组织形态学基础 二、生理学基础
一、组织形态学基础
肝板、肝血窦与胆小管关系模式图解
肝小叶和肝腺泡简图
二、生理学基础
表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类 营养稳态 颗粒滤过 例子 葡萄糖合成与储存 胆固醇摄取 肠道细菌产物，如内毒素 功能损害的后果 低血糖、意识模糊 高胆固醇血症 内毒素血症
生物转化与 解毒 胆汁形成与 排泄
第二节 药物对肝脏损伤的类型
第三节 药物对肝脏损伤的评价
一、肝脏毒性综合征
二、形态评价
三、血液试验
一、肝脏毒性综合征
（5）溶酶体：数量增多，体积增大，代谢增强
二பைடு நூலகம்形态评价
肝组织切片，光学或电子显微镜分析。
三、血液实验
蛋白质合成
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物 胆汁酸依赖性食物脂质和维 生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝
黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低 脂肪泻、营养不良、维 生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
第一节 肝脏损伤的组织形态与生理学基础
一、组织形态学基础 二、生理学基础
一、组织形态学基础
肝板、肝血窦与胆小管关系模式图解
肝小叶和肝腺泡简图
二、生理学基础
表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类 营养稳态 颗粒滤过 例子 葡萄糖合成与储存 胆固醇摄取 肠道细菌产物，如内毒素 功能损害的后果 低血糖、意识模糊 高胆固醇血症 内毒素血症
生物转化与 解毒 胆汁形成与 排泄
第二节 药物对肝脏损伤的类型
第三节 药物对肝脏损伤的评价
一、肝脏毒性综合征
二、形态评价
三、血液试验
一、肝脏毒性综合征
（5）溶酶体：数量增多，体积增大，代谢增强
二பைடு நூலகம்形态评价
肝组织切片，光学或电子显微镜分析。
三、血液实验
蛋白质合成
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物 胆汁酸依赖性食物脂质和维 生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝
黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低 脂肪泻、营养不良、维 生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
药物性肝损伤PPT课件
发病机制与病理生理
发病机制
药物性肝损伤的发病机制较为复杂， 涉及药物的代谢、免疫反应、氧化应 激等多个方面。
病理生理
药物性肝损伤的病理生理过程包括肝 细胞的坏死、炎症、纤维化等，最终 可能导致肝硬化或肝功能衰竭。
发病机制与病理生理
发病机制
药物性肝损伤的发病机制较为复杂， 涉及药物的代谢、免疫反应、氧化应 激等多个方面。
肝区疼痛
右上腹或中上腹疼痛，可放射至 肩背部。
黄疸
皮肤、巩膜发黄，尿液颜色变深 。
实验室检查
肝功能异常
谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨 酶（AST）等指标升高。
总胆红素升高
直接胆红素和间接胆红素均升 高。
白蛋白降低
合成功能受损。
凝血功能异常
凝血酶原时间延长，凝血酶原 活动度降低。
实验室检查
肝功能异常
慎重使用药物
在使用任何药物前，应仔细阅读说明 书，了解药物的副作用和禁忌症。
定期监测肝功能
长期用药的患者应定期进行肝功能检 查，以便及时发现肝损伤。
预防措施与注意事项
• 注意药物间的相互作用：避免同时使用多种药物 ，特别是已知有肝毒性的药物。
预防措施与注意事项
• 注意药物间的相互作用：避免同时使用多种药物 ，特别是已知有肝毒性的药物。
长期用药导致的肝损伤
患者因长期服用多种药物，导致药物性肝损伤，出现乏力 、食欲不振等症状，停药后肝功能仍持续异常。
案例二：长期用药导致的肝损伤
要点一
总结词
要点二
详细描述
长期用药导致的肝损伤
患者因长期服用多种药物，导致药物性肝损伤，出现乏力 、食欲不振等症状，停药后肝功能仍持续异常。
案例三：联合用药的肝毒性风险
第三章药物对肝脏的毒性作用
胶原蛋白沉积即形成纤维化。 肝硬变:由于纤维化时胶原性中隔遍布几乎整个肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节
(假小叶)，引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。
异烟肼、 α-甲基多巴
乙醇
睾酮 氯丙嗪
无机砷药物和氨甲蝶呤
代表药物 肝坏死 脂肪变和肝肿大
肝硬化 肝脏逐渐缩小
长期胆汁郁积性肝损害
肝硬化 肝硬化
肝腺泡 三带
门管区
1 2
门周 带中区 区
3
小叶中心
区
中央静脉
肝小叶 三区
图3-1 肝小叶和肝腺泡简图
(一)肝坏死
早期病理改变
胞浆水肿， 内质网扩张， 多聚核糖体解聚， 脂滴沉着等。
肝细胞坏死
晚期病理改变
线粒体的进行性肿胀数量减少， 胞体肿胀， 细胞器和核消失； 质膜破裂等。
肝细胞坏死 核浓缩 核碎裂
3-3药物性肝损害类型及常见的诱发药物
肝损害类型 急性肝损害
肝细胞毒型
诱发药物
异烟肼、苯妥英钠、丙基硫氧嘧啶、氟烷、大剂量扑热息痛、 维拉帕米等
胆汁郁滞型
氯丙嗪、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、复方新 诺明等。
混合型 慢性肝损害
慢性活动性肝炎 脂肪肝 胆汁性肝硬化 肝静脉栓塞 肝瘤病变
对氨基水杨酸、保泰松、黄胺类（如SD、SMZ）等
行预防和治疗。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。 真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制
出相似的肝损害。对于药物来说，真性对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物 或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性 的依据。
(假小叶)，引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。
异烟肼、 α-甲基多巴
乙醇
睾酮 氯丙嗪
无机砷药物和氨甲蝶呤
代表药物 肝坏死 脂肪变和肝肿大
肝硬化 肝脏逐渐缩小
长期胆汁郁积性肝损害
肝硬化 肝硬化
肝腺泡 三带
门管区
1 2
门周 带中区 区
3
小叶中心
区
中央静脉
肝小叶 三区
图3-1 肝小叶和肝腺泡简图
(一)肝坏死
早期病理改变
胞浆水肿， 内质网扩张， 多聚核糖体解聚， 脂滴沉着等。
肝细胞坏死
晚期病理改变
线粒体的进行性肿胀数量减少， 胞体肿胀， 细胞器和核消失； 质膜破裂等。
肝细胞坏死 核浓缩 核碎裂
3-3药物性肝损害类型及常见的诱发药物
肝损害类型 急性肝损害
肝细胞毒型
诱发药物
异烟肼、苯妥英钠、丙基硫氧嘧啶、氟烷、大剂量扑热息痛、 维拉帕米等
胆汁郁滞型
氯丙嗪、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、复方新 诺明等。
混合型 慢性肝损害
慢性活动性肝炎 脂肪肝 胆汁性肝硬化 肝静脉栓塞 肝瘤病变
对氨基水杨酸、保泰松、黄胺类（如SD、SMZ）等
行预防和治疗。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。 真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制
出相似的肝损害。对于药物来说，真性对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物 或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性 的依据。
药物性肝损伤最全PPT课件
2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质
的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素 保肝本质探讨等。
下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本 质研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其 蛋白质组机制; 在此基础上，开展不为人熟 知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭 示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药 物
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝 损伤。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原， 启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介 导肝损伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传 因素使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物
性肝损伤发病的危险因素。
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖
性 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关
动物实验不可以复制 发生率低 病程短
药物性肝损伤的机制
DILI发生的一般机制
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
实例2
Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类 生物碱 isoline，通过血清生化指标检 测和病理切片观察isoline 的急性肝损 伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳( 2-DE) 分析差异表达蛋白，进而通过基 质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF- MS）技术 鉴定，
《药物毒理学》PPT课件
药物毒理学与生物学
01
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，探讨药物对生物大分
子、细胞和器官的损害。
药物毒理学与化学
02
研究药物分子的结构与毒性之间的关系，为新药设计和安全性
评估提供依据。
药物毒理学与环境科学
03
研究药物对环境的影响，探讨药物在环境中的降解、转化和归
趋。
药物毒理学在药物研发中的应用
01
或染色体异常。
药物毒性评估方法
动物实验
通过动物模型来评估药物的毒 性作用和剂量-反应关系。
体外实验
利用离体组织、细胞或生物分 子进行药物毒性研究。
临床研究
通过观察患者用药后的反应和 安全性数据进行药物毒性评估 。
流行病学研究
通过大规模人群调查和数据分 析来评估药物的危害性。
药物毒性评价指标
半数致死量（LD50）
体外研究方法
细胞毒性试验
遗传毒性试验
通过培养细胞，观察药物对细胞生长、存 活和功能的影响。
检测药物对细胞或细菌DNA的损伤作用， 预测潜在的致癌性。
膜渗透性试验
酶活性抑制试验
研究药物对细胞膜的通透性和作用机制。
检测药物对特定酶活性的抑制作用，了解 药物的代谢和作用机制。
计算毒理学方法
药代动力学模拟
药物不良反应的监测与报告
不良反应报告制度
建立药品不良反应报告制度，要求医疗机构、药品生产企业和药品 经营企业等及时报告药品不良反应事件，以便及时采取应对措施。
监测技术与方法
采用现代信息技术和统计学方法，对药品不良反应进行监测、分析 和评估，为药品监管提供科学依据。
不良反应预警与应对
对可能存在安全隐患的药品进行预警，并采取有效措施及时处理，防 止药品安全事故的发生。
药物肝肾毒性幻灯101页医学课件
头孢菌素类 •包括：头孢噻啶、头孢噻吩 •可引起Coombs试验阳性，急性肾小 管坏死。 •新头孢类很少发生肾脏毒性。
其它抗微生物药物
•磺胺类：可引起尿结晶、腰痛、血尿 •甲氧西林：大剂量可引起间质性肾炎。
影响水和电解质平衡的药物
皮质激素、雄激素：可引起水盐贮留。
氯环丙脲：可引起吸收性低钠血症。
急性肾间质-小管病变中药物所致急性间质性肾 炎占73.7%，主要由抗菌药等引起；
药物肾脏损害病理表现
⑤急进性肾小球肾炎，特别是小血管炎引起的 RPGNⅢ型，主要见于丙基硫氧嘧啶等；
⑥溶血性尿毒症〔肿瘤化疗药物，如丝裂霉素、 顺铂等〕；
⑦肾内梗阻引起的ARF，如磺胺类药物结晶及 Vit D过量引起的高钙血症、醋唑磺胺 ；
磺胺药+ NH4cl →配伍禁忌
肾功能不全对药代动力学的影响
肾小球的滤过↓分泌功能↓引起药代动力学改 变
经肾排泄药物蓄积 AUC↑ T1/2延长 影响药物分布容积Vd
肾功能不全导致药物分布容积改变
地高辛↓20-30% 分布升高的药物 甲状腺素、苯妥英、磺胺类、
青霉素、强力霉素、二氮嗪、 安妥明
按病人肌酐去除率 (Ccr) 来推算用药
此法一般比用肌酐来推算的公式精 确，但较复杂，且须知道药物每小 时排泄常数K(正常人)，非肾与经肾 排泄的分数(a，b)及正常药物半衰期 t1/2
与，有饱和现象。分泌机制相同的两类药物合 用，可发生竞争性抑制。 。
肾脏排泄过程中药物的相互 作用
肾小管重吸收对药物的相互作用的影响
酸、碱性药可在肾小管内通过简单扩散 重吸收。酸性尿液可使弱碱性药解离增 大，重吸收减少，排出量增加。反之， 碱性尿液可使弱酸性药解离增大，重吸 收减少，排出量增加。
其它抗微生物药物
•磺胺类：可引起尿结晶、腰痛、血尿 •甲氧西林：大剂量可引起间质性肾炎。
影响水和电解质平衡的药物
皮质激素、雄激素：可引起水盐贮留。
氯环丙脲：可引起吸收性低钠血症。
急性肾间质-小管病变中药物所致急性间质性肾 炎占73.7%，主要由抗菌药等引起；
药物肾脏损害病理表现
⑤急进性肾小球肾炎，特别是小血管炎引起的 RPGNⅢ型，主要见于丙基硫氧嘧啶等；
⑥溶血性尿毒症〔肿瘤化疗药物，如丝裂霉素、 顺铂等〕；
⑦肾内梗阻引起的ARF，如磺胺类药物结晶及 Vit D过量引起的高钙血症、醋唑磺胺 ；
磺胺药+ NH4cl →配伍禁忌
肾功能不全对药代动力学的影响
肾小球的滤过↓分泌功能↓引起药代动力学改 变
经肾排泄药物蓄积 AUC↑ T1/2延长 影响药物分布容积Vd
肾功能不全导致药物分布容积改变
地高辛↓20-30% 分布升高的药物 甲状腺素、苯妥英、磺胺类、
青霉素、强力霉素、二氮嗪、 安妥明
按病人肌酐去除率 (Ccr) 来推算用药
此法一般比用肌酐来推算的公式精 确，但较复杂，且须知道药物每小 时排泄常数K(正常人)，非肾与经肾 排泄的分数(a，b)及正常药物半衰期 t1/2
与，有饱和现象。分泌机制相同的两类药物合 用，可发生竞争性抑制。 。
肾脏排泄过程中药物的相互 作用
肾小管重吸收对药物的相互作用的影响
酸、碱性药可在肾小管内通过简单扩散 重吸收。酸性尿液可使弱碱性药解离增 大，重吸收减少，排出量增加。反之， 碱性尿液可使弱酸性药解离增大，重吸 收减少，排出量增加。
药物性肝病PPT课件
05 药物性肝病的科 学研究与进展
基础研究进展
药物代谢与肝损伤机制研究
深入探究药物在肝脏内的代谢过程，以及药物对肝脏细胞的 直接毒性作用，为预防和治疗药物性肝病提供理论依据。
药物性肝病动物模型研究
通过建立药物性肝病动物模型，模拟人类药物性肝病的发生 和发展过程，为研究药物性肝病的发病机制和治疗方法提供 实验基础。
心理支持
给予患者关心、支持和鼓励，帮助其树立战 胜疾病的信心。
心理支持与疏导
建立良好心态
情绪调节
鼓励患者保持乐观、积极的心态，正确面 对疾病。
指导患者学会调节情绪，避免过度焦虑、 抑郁等不良情绪的影响。
寻求社会支持
专业心理辅导
鼓励患者与家人、朋友保持联系，分享感 受，获得情感支持。
针对患者的具体情况，可寻求专业心理辅 导的帮助，以更好地应对疾病带来的心理 压力。
药物治疗
遵循医生的指导，按时服药， 不随意更改剂量或停药。
定期复查
根据医生建议，定期进行肝功 能等相关检查，以便及时了解
病情变化。
家庭护理
保持室内空气清新
经常开窗通风，保持室内空气流通。
观察病情变化
留意患者症状和体征的变化，如有异常及时 就医。
预防感染
注意个人卫生，保持口腔、皮肤清洁，避免 与感染性疾病患者接触。
临床表现
药物性肝病的临床表现多样，可出现乏力、食欲不振、黄疸、肝区疼痛等症状 ，严重时可导致肝功能衰竭。
诊断
诊断药物性肝病需要综合考虑患者的用药史、临床表现、实验室检查和病理学 检查，排除其他肝病后可确诊。
02 药物性肝病的治 疗
药物治疗
抗炎保肝治疗
针对肝脏炎症，使用抗 炎药物减轻肝脏损伤。
2、药物对肝脏的毒性作用(Toxic effects of drugs on liver)
2、药物对肝脏的毒性作用(Toxic effects of drugs on liver)肝脏特点1、肝脏可看成是肝细胞围绕动静脉血管树形成的大团块。
2、肝脏是外源性物质代谢的中心器官,极易受到损害。
肝脏毒物的分类1、真性肝脏毒物(药物)真性肝脏毒物，接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相似的肝损害。
对于药物的肝脏毒物来说，真性肝脏毒物对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性的依据。
2、体质依赖性性肝脏毒物(药物)它们的肝脏毒性主要决定于病人的性状（遗传、生理和病理变化），表现为对药物的反应发生质的变化，可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反应。
这类肝脏毒物的肝损害主要表现为胆汁淤积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期和长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性肝脏毒物的性质与特点药物性肝损害类型及常见的诱发药物药物性肝损害机理1、肝细胞毒作用药物肝细胞毒作用，是指某些药物本身具有原浆毒性质，通过干扰肝细胞正常代谢，或抑制酶的活性，或阻滞胆汁分泌，损害肝脏。
其肝损害严重程度与用药量有关，且潜伏期短，发病率高。
/2、特异体质性反应特异体质性反应，包括药物过敏反应引起的肝损害和机体对药物异常代谢引起的肝损害，其病变程度与用药量无关，潜伏期长，发病率低。
肝损害的类型肝坏死脂肪肝胆汁淤积纤维化及肝硬变慢性坏死性肝炎（一）肝坏死坏死（necrosis）是指一个或多个细胞或组织器官的一部分由于不可逆的损害引起的病理性死亡。
许多肝脏毒物能引起肝坏死，根据其范围及严重程度可分为局部性和弥漫性，局部性多见。
⏹多数引起肝小叶中央区坏死，如对乙酰氨基酚（扑热息痛）即可引起；⏹有些也可出现在中间区，如大剂量利尿药呋噻米可引起大鼠肝小叶中间区坏死；⏹少数可引起周边区坏死，如硫酸亚铁。
11-16 药物性肝损害小讲课ppt
1
33
四、药物性肝损害的诊断
1
34
药物性肝损伤的临床类型
急性肝细胞损伤 胆汁淤积型 慢性肝炎 肝血管病变 脂肪肝 肝磷脂病 肉芽肿性肝炎 肝脏肿瘤 特发性门脉高压
1 35
诊断难点： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽
所谓病因未定肝炎
忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
1
3
对药物性肝损害认识上存在的误区
1. 中、草药没有毒性作用； 2. 有毒的药物才会损害肝脏； 3. 药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比； 4. 药物都是在肝脏里代谢解毒的；
5. 药物可以损害肝脏，但并不严重；
6. 药物的毒性作用是可以预测的； 7. 药物性肝损害一定出现在用药后不久； 8. 药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。
1 14
肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 增加发生率 增加发生率 增加肝损伤 增加肝纤维化 过敏反应增加
肾功能减退 增加肝毒性、纤维化 合并用药 肝移植 异烟肼、磺胺 增加血管毒性
二、肝脏如何处理化学物质
1
15
肝脏通过两相酶系对药物或化 学物质进行“处理”
1
16
药物的代谢转化
I相反应
药物被转化为极性（亲水性）代谢产 物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH 代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排 出体外
这种抗体。
1 28
遗传因素
• 基因的多态性导致药物代谢出现个体差异
1
29
发病机制
药物
肝
3药物对肝脏的毒性作用
三种功能面:血窦面, 胆小管面,细胞连接面
肝索与肝肝血血窦窦模式图
1.肝板间的窦状毛细血管 2.肝巨噬细胞，（又叫库普弗细胞）有很强的吞噬 能力。
窦周隙（Disse 隙）
肝血窦内皮和肝板之间的狭窄间隙，宽 0.4um。含血浆、肝细胞微绒毛等。
是肝细胞和血液之间物质交换的场所。
• 贮脂细胞（Ito细胞）：形态不规则，有突起。
左：正常Hela-60细胞，使用凋亡小体/细胞核DNA染色试剂 (#C1100)显示正常的蓝染细胞核。 右：药物诱导凋亡的Hela-60细胞，与完整、圆形、大型的细 胞核相比，单个凋亡小体呈细小不规则颗粒状，同一细胞内 可出现大小不等的多个凋亡小体。右图呈现的是典型的凋亡 小体染色。
2.坏死范围 灶状：死亡细胞呈单个或小簇随机分散
2.肝腺泡 三胆带管组成。
1带：与血液入口相邻（≈门周区） 2带：过渡区 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
①肝腺泡是人体肝脏的最小功能单位，肝腺泡一 般都是卵圆形。
②肝腺泡有3个代谢区：
1带：是指体内最接近门脉终末支中轴肝细胞，此区血 液成分近动脉性，氧分压高，细胞代谢十分活跃，抗 病能力比较强，再生出现比较早。
4.药物：氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西 林、巴比妥类、卡马西平等
胆汁淤积
（四）血管损伤 1.肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、 达卡巴嗪、口服避孕药 2.肝紫癜：为肝实质的腔隙出现大而充满血 液的空腔，导致斑状肝。这些空腔偶尔会 破裂导致血液进入腹腔。如同化激素。
（五）肝硬化
1.概念:慢性肝损伤晚期,纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变 形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互 连成为重建肝细胞结节。不可逆。
脂肪变性部位 与药物引起坏死相似
肝索与肝肝血血窦窦模式图
1.肝板间的窦状毛细血管 2.肝巨噬细胞，（又叫库普弗细胞）有很强的吞噬 能力。
窦周隙（Disse 隙）
肝血窦内皮和肝板之间的狭窄间隙，宽 0.4um。含血浆、肝细胞微绒毛等。
是肝细胞和血液之间物质交换的场所。
• 贮脂细胞（Ito细胞）：形态不规则，有突起。
左：正常Hela-60细胞，使用凋亡小体/细胞核DNA染色试剂 (#C1100)显示正常的蓝染细胞核。 右：药物诱导凋亡的Hela-60细胞，与完整、圆形、大型的细 胞核相比，单个凋亡小体呈细小不规则颗粒状，同一细胞内 可出现大小不等的多个凋亡小体。右图呈现的是典型的凋亡 小体染色。
2.坏死范围 灶状：死亡细胞呈单个或小簇随机分散
2.肝腺泡 三胆带管组成。
1带：与血液入口相邻（≈门周区） 2带：过渡区 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
①肝腺泡是人体肝脏的最小功能单位，肝腺泡一 般都是卵圆形。
②肝腺泡有3个代谢区：
1带：是指体内最接近门脉终末支中轴肝细胞，此区血 液成分近动脉性，氧分压高，细胞代谢十分活跃，抗 病能力比较强，再生出现比较早。
4.药物：氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西 林、巴比妥类、卡马西平等
胆汁淤积
（四）血管损伤 1.肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、 达卡巴嗪、口服避孕药 2.肝紫癜：为肝实质的腔隙出现大而充满血 液的空腔，导致斑状肝。这些空腔偶尔会 破裂导致血液进入腹腔。如同化激素。
（五）肝硬化
1.概念:慢性肝损伤晚期,纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变 形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互 连成为重建肝细胞结节。不可逆。
脂肪变性部位 与药物引起坏死相似
药物性肝损伤PPT
慢性
肝细胞性损伤 胆汁淤积性损伤
单纯性 炎症性 混合性损伤
慢性肝实质损伤 慢性肝炎 Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅲ型 Ⅳ型 脂肪变性
其它
血管病变 肝静脉血栓 静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病
2021/6/16
10
Hy’s 定律
药物诱发的肝细胞性黄 疸是一种严重的病变， 死亡率是10%～50%。
其血清生化检测征象是 用药后血清ALT水平高 于正常值上限3倍和总 胆红素高于正常上限2 倍，而血清碱性磷酸酶 正常。
③排除其它病因或疾病 所致的肝损伤
④再次用药反应阳性
符合以上诊断标准的①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项，
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均可确诊为药物性肝损伤。
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2006年中国(排除标准)
①不符合药物性肝损伤 的常见潜伏期
②停药后肝脏生化异常升 高的指标不能迅速恢复
用药前发生肝损伤 停药后发生肝损伤: HC＞15天， CS/MIXED＞30天
（2）误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导 泻，并加用吸附剂，以清除胃内残留的药物，可 用血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除；
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治疗方法
（3）加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重 要器官功能，促进肝细胞再生。
（4）应用特殊解毒剂和（或）防治肝损伤药物 （如还原型谷胱甘肽，S-腺苷蛋氨酸，多烯磷 脂酰胆碱，甘草酸制剂，双环醇等）。
美国FDA按此定律监测 判定药物肝毒性(药物 警戒定律)。
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Hyman Zimmerman
1917-1999
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HVOD CT表现
CT对HVOD诊断有重要意 义
平扫：肝大、密度降低，严 重者呈“地图状”并有中大 量腹水
药物性肝损伤PPT课件
有（2）（4）（9）者可确诊，有（2）（4）两项及其他项者为可疑。
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药物性肝炎的治疗与预防
（一）药物性肝炎的治疗
1．立即停用有关的或可疑药物，并观察几天内病情是否改善。 2．卧床休息，给予足够的热量与蛋白质、维生素类，饮食不佳者静脉输注葡萄糖，
同时可加速药物的排泄。 3．保肝药物，维生素类药物，降酶药等。 4．有过敏症状或明显胆汁淤积者可选用肾上腺皮质激素或强力宁。 5．特殊药物性肝损害有特异性治疗。如异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素
2．中草药引起的肝损害：
近年来中草药引起的肝损害发生率 据国内1995～1997年间文献报道，中草药所致的肝损害占所有药物性肝损
害的20～30.2%，且呈逐年上升的趋势。
4
5
3．治疗肝病的药物引起肝损害
许多治疗肝病的药物也可引起肝损害。 抗病毒药物（如干扰素）和免疫调节剂可引起肝损害。 保肝药物、降酶药物、治疗肝病的中草药 例如联苯双酯可加重肝损害，引起AST升高及黄疸。 小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例中9例转氨酶升高及黄疸，
四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性氨甲喋呤6巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节影响肝脏蛋白质的合成甲氰咪胍和心得安使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍利福平新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取而引起淤胆型肝炎药物性肝损伤的发病机理二个体因素遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加
混合型:
ALT和ALP均升高，ALT/ALP 2～5
（医学科学国际组织委员会）
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药物性肝炎的诊断
早期诊断 关键在于有高度警惕性。 凡遇肝损害者应首先排除药物性肝损害 问诊时应认真询问服药史及药物 过敏史，特别注意药物剂量、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑 药物及时停药，观察停药后肝损害有无好转。 药物性肝损害的临床症状轻重可因所用药物和患者个体特异质性而出现较 大差异和不同的临床类型。因此在服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药要注 意监测肝功能。
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药物性肝炎的治疗与预防
（一）药物性肝炎的治疗
1．立即停用有关的或可疑药物，并观察几天内病情是否改善。 2．卧床休息，给予足够的热量与蛋白质、维生素类，饮食不佳者静脉输注葡萄糖，
同时可加速药物的排泄。 3．保肝药物，维生素类药物，降酶药等。 4．有过敏症状或明显胆汁淤积者可选用肾上腺皮质激素或强力宁。 5．特殊药物性肝损害有特异性治疗。如异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素
2．中草药引起的肝损害：
近年来中草药引起的肝损害发生率 据国内1995～1997年间文献报道，中草药所致的肝损害占所有药物性肝损
害的20～30.2%，且呈逐年上升的趋势。
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3．治疗肝病的药物引起肝损害
许多治疗肝病的药物也可引起肝损害。 抗病毒药物（如干扰素）和免疫调节剂可引起肝损害。 保肝药物、降酶药物、治疗肝病的中草药 例如联苯双酯可加重肝损害，引起AST升高及黄疸。 小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例中9例转氨酶升高及黄疸，
四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性氨甲喋呤6巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节影响肝脏蛋白质的合成甲氰咪胍和心得安使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍利福平新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取而引起淤胆型肝炎药物性肝损伤的发病机理二个体因素遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加
混合型:
ALT和ALP均升高，ALT/ALP 2～5
（医学科学国际组织委员会）
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药物性肝炎的诊断
早期诊断 关键在于有高度警惕性。 凡遇肝损害者应首先排除药物性肝损害 问诊时应认真询问服药史及药物 过敏史，特别注意药物剂量、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑 药物及时停药，观察停药后肝损害有无好转。 药物性肝损害的临床症状轻重可因所用药物和患者个体特异质性而出现较 大差异和不同的临床类型。因此在服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药要注 意监测肝功能。
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分类
预 发 实验 测 生 复制 性率
与剂 量关 系
机理
组织学 举例 表现
防治 措施
直 可高可 接
真 性
间 接
可高 可 可高 可
有关 直接损害肝细 坏死和 四氯化碳 控
胞成分致结构 （或） 氯仿
制
破坏，代谢紊 脂肪变
染
乱
性
毒
有关 干扰特异性代 脂肪变 四环素
剂
谢途径，致结 性或坏 霉菌毒素 量
构损害
死
安定药与抗 巴比妥类、本妥英钠、卡马西平、三甲双酮、异丙基眠尔通、利眠
癫痫药
宁、地西泮、氟胺安定、丙戊酸
抗精神病药 与抗震颤麻 痹药
氯丙嗪、左旋多巴、氟哌啶醇、单胺氧化酶抑制剂、吩噻嗪、三环 类抗抑郁药
麻醉药
金属药及解 毒药
氟烷、氨基甲酸乙酯、甲氧氟烷 青霉胺、双硫醒、金、汞、铁、锌
中药及其它 雷公藤、黄药子、苍耳子、川楝子、蓖麻子、草乌、千里光、桑寄
有关
胆汁排泄途径 受损，致胆汁 淤积
胆汁郁 同化类固
积
醇
避孕药
体
难低 难
无关 药物过敏
胆汁郁 黄胺
避
质
积或坏 氟烷
免
依
死
染
赖 难 低 难 无关 代谢异常引起 胆汁郁 异烟肼
毒
性
积或坏
死
3-2常见热阵痛药 对乙酰氨基芬、布洛芬、消炎痛、羟基保泰松、丙黄舒、别嘌醇 和抗风湿药、 抗痛风药
个分布的器官，特别能受这些药物的影响。 5.肝脏对药物代谢的首过效应，与其它组织相比，
肝脏通常处于具有潜在毒性药物最高浓度中。 6.体内药物生物转化的初级器官。在生物转化中，
药物主要经过灭活代谢并由此增加极性；但也有 少数药物在生物转化中形成毒性活化物或短暂活 性物质，肝脏可由此而受损害。
前言 肝脏的主要生理功能
肝脏是人体的重要器官，有很多功能。有人 把肝脏比作体内的化工厂，肝内进行的生物 化学反应达500种以上，其主要生理功能主要 体现在以下几个方面：
肝脏的主要生理功能
前言
1、代谢功能
2、解毒作用
3、吞噬作用
4、合成制造和贮存功能
5、分泌和排泄功能
第二节 肝脏毒物的分类和特点
第二节 肝脏毒物的分类及特点
能引起肝脏损害的物质称为肝脏毒物。 肝脏是外源性物质代谢的中心器官，故极易受到
损害。 肝脏毒物可根据其来源、用途、化学结构类型、
病因学等进行不同分类。 根据病因学对肝脏毒物的分类，有助于我们对其
毒性的性质和特点进行认识，从而更好地进行预 防和治疗。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。 真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂
第三章 药物对肝脏的毒性作用
第一节 肝脏的结构、功能与毒性关系
(一)肝小叶 hepatic lobule 肝的基本结构单位
中央静脉 肝板 肝血窦 窦周隙 胆小管
图 肝小叶微细结构
胆小管 ( bile canaliculi ) （ 镀银法）
肝腺泡 三带
1 2 3
门周区 带中区
阿的平、左旋咪唑
氨甲喋呤；5-氟胞嘧啶、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、 L-门冬酰胺酶、光辉霉素、丝裂霉素、放线菌素D。 类固醇同化激素、雄激素、口服避孕药、棉酚、氯磺丙脲、丙基硫氧 嘧啶、甲苯磺丁脲、甲巯咪唑
常见的易致肝损伤的药物
所属类别 药物名称
心血管病用 药与其他内 脏系统用药
Α-甲基多巴、硫酸亚铁、呋噻米、氯噻酮、普鲁卡因酰胺、苄丙酮 香豆素、甲氰咪胍、维拉帕米、烟酸、安妥明、奎尼丁
直接肝脏毒物能直接损伤肝细胞的胞浆膜、 内质网或其他细胞器。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
间接肝脏毒物首先干扰某些代谢途径或细 胞内大分子的代谢，由于这些代谢紊乱导 致细胞结构的变化。
肝脏毒物的直接和间接两种作用也不能截 然分开。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
体质依赖性多为药物，他们的肝脏毒性主要决定 于病人的性状,表现为对药物的反应发生质的变化， 可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反 应。这类药物的肝损害主要表现为胆汁郁积，且 仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与 剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在 首次用药时预防其肝脏毒性。
小叶中心区
门管区
中央静脉
肝小叶 三区
图3-1 肝小叶和肝腺泡简图
肝脏的特点
1.肝脏是机体最大的器官，占总体积的5％。 2.药物或其它化学物质不论通过什么途径吸收，进
入体循环后，都将被肝脏提取和(或)被肝脏代谢。 3.肝脏能容纳30％心排血量，在任何给定时间都有
10％、15％总血量存在于肝脏中。 4.由于肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一
抗生素与合 成抗菌药
抗结核病与 抗麻风药 抗寄生虫病 药 抗癌药与免 疫抑制药 激素与内分 泌病用药
灰黄霉素、四环素、金霉素、氯霉素、红霉素、庆大霉素、两性霉素B 等抗生素、呋喃坦啶、呋喃妥因、磺胺药、青霉素、羧苄青霉素、氨 苄青霉素、黄苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、头孢氨苄、克林霉素、 克霉唑、氟胞嘧啶 对氨基水杨酸、异烟肼、氨苯砜、氨硫脲、乙硫异烟胺、利福霉素类
量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相 似的肝损害。对于药物来说，真性对肝脏的毒性， 是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产 物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现， 成为预测人体可能发生肝脏毒性的依据。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
真性肝脏毒物，又可根据其作用机理，将 其分为直接和间接肝脏毒物。
药
生、姜半夏、蒲黄、天花粉、乙醇、乙二醇甲酚
第三节 药物引起的肝损害类型及机理
第三节 药物引起的肝损害类型及机理
药物引起的肝损害，国外报道发生率为9.5％左右。多在 用药后2—8周内出现临床症状：
1.发热、乏力、消化道症状、皮肤瘙痒、黄疽、皮疹和多型 性红斑。
2.肝肿大、压痛及叩击痛。 慢性药物性肝损害时：肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。 实验室检查：白细胞总数、嗜酸性细胞数增高； 肝功能检查：血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、血清碱性
第二节 肝脏毒物的分类及特点
肝脏毒物的评价标准 四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，
对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的 毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性． 毒性指数 四氯化碳:l， 亚硝基二甲胺(DMN):200， 黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。
3-1 按病因学分类的肝脏的毒物的性质和特点