8氯尼达明原料合成工艺研究

氯尼达明

合成工艺的研究资料及文献资料

一、合成工艺原理

氯尼达明（Ionidamine ，LND），化学名为：1-（2，4-二氯苯甲基）-1H-吲唑-3-羧酸，通过改变肿瘤细胞的线粒体超微结构，抑制己糖磷酸激酶活性，达到抑杀肿瘤细胞的作用，是一类抗肿瘤热敏药，已经在多个国家上市，用于肺癌、乳腺癌、前列腺及脑癌的治疗。

文献报道氯尼达明有多条不同的合成路线，但是可行的路线最后一步都是由

1H-吲唑-3-羧酸与2, 4-二氯氯苄在碱性条件下发生缩合反应生成氯尼达明。现将氯尼达明不同的合成路线总结对比如下。

1）以四氢吲唑-3-羧酸酯为原料

由四氢吲唑-3-羧酸酯在Pd-C催化作用下脱氢，生成1H-吲唑-3-羧酸乙酯，然后碱性水解生成1 H-吲唑-3-羧酸，合成路线下图。这种方法原料来源困难，制备步骤复杂，而且反应中需要使用Pd-C，条件较为苛刻，且收率（35%左右）较低，不适于工业化。

2）以B -乙酰苯肼为起始原料

禺乙酰苯肼与水合氯醛、盐酸羟胺、硫酸钠在水溶液中发生缩合反应，生成N- 乙酞氨基肟基乙酰苯胺，然后经Beckman重排、合环，水解合成1 H-吲唑-3-羧酸,

再与2, 4-二氯氯苄缩合生成氯尼达明，反应路线如上图。该起始原料一般是由苯肼与NHNHCOCH3

a3CCH(OHfe

NHJOH.HO1

COCH

NHCOCH3

5=。

CHNOH

冰醋酸反应得到。

3）以苯甲醛苯腙为原料

据文献报道，由苯肼盐酸与苯甲醛在醋酸钠溶液中作用而得苯甲醛苯腙，苯甲

醛苯腙与草酰氯反应得到N-亚苄基氨基-N-苯基一草氨酰氯，后者与三氯化铝反应得中间体N-亚苄基氨基靛红，再经重排、水解得到关键中间体1 H-吲唑-3-羧酸。反应路线如下图。

4）其他

其他还有一些合成中间体1H-吲唑-3-羧酸的方法，如：（1）以2-硝基苯乙酸为原料，经酯化、催化氢化还原、合环、碱水解得到，此法原料价格较贵，生产成本高。⑵ 水解3-氰基吲唑：由邻硝基甲苯经缩合、水解、与盐酸羟氨得肟化物、再脱羧、脱水、生成邻硝基苯乙睛，然后还原、重氮化、环合得3-氰基吲唑，此法反应步骤多，收率不高，产业化不可行。

总路线2）与3），反应工艺优点是起始原料苯脱及相关试剂均为常用化

产品，反应条件温和，但是反应步骤较多，放大后的总收率难以保证；且路线3）中需要使用大量的A1C1而反应产生的苯环副产物不仅不经济，也引起三废处理的困难。

二、本工艺合成路线

结合以上合成路线，确定了合成路线：吲哚醌在氢氧化钠水溶液中进行开环反应得邻氨基苯乙酮酸，再进行重氮化反应，氯化亚锡还原得到苯肼衍生物，进一步环化得1H-吲唑-3-羧酸，然后生成产品氯尼达明，反应路线如上图。

作为化工原料的吲哚醌可以直接买到，也可以苯胺为原料来制备，即苯胺与水合三氯乙醛、硫酸钠、盐酸羟胺在水溶液中缩合反应得N-肟基乙酰苯胺，然后在浓硫酸存在下环合反应成吲哚醌。

我们对吲哚醌为起始原料的工艺路线开展了进一步的研究，在1H-吲哚-3-羧酸(2)的中试放大实验中，用夹套反应锅控制反应温度，使搅拌更充分，避免了小试中的发泡膨化现象，反应更完全，收率更高，质量更好。文献报道在最后一步缩合反应中需要通氮、加KI催化，但是考虑工业化的便利与成本，我们尝试直接在氢氧化钠溶液中反应，不加KI也不通氮气，经过多次试验及三批中试，收率和质量都稳定达到要求。

氯尼达明合成反应路线

综上所述，我们的合成路线中原料吲哚醌来源广泛，购买方便，重氮化反应和还原反应的条件较为温和，能够在生产中稳定控制，而且还原与闭环反应是连续进行，可以在一个反应设备中完成，花费时间也较少。因此，综合考虑各方面因素，我们选择了这一路线。

三、合成验证详细操作过程

3.1、1H-吲唑-3-羧酸⑵的合成

浓硫酸(19.1g, 0.19mol )溶于水200m1中，冷却至0C。另取吲哚醌(14.7g,0.1

mol)加至65m1温度60 C左右的NaOH ( 4.0g, 0.1 mol)水溶液中，并再冷却至0C后与已冷至0C的25ml亚硝酸钠((6.9g, 0.1 mol)水溶液混合，混合液置滴液漏斗中，于搅拌下滴入上述酸液中，反应温度控制在4C以下，滴完后继续搅拌15mi n得重氮盐

溶液。

将氯化亚锡(54g, 0.24mol)溶于85m1的浓盐酸，冷至0C后，慢慢滴入上述重氮盐溶液中，滴加完毕，继续搅拌1h,过滤得黄棕色固体。冰醋酸溶液重结晶得黄色晶体：8.7g,收率53.5%，mp261-264°C。(文献收率51%，mp：262-264C)。

3.2、氯尼达明的合成

将1H-吲唑-3-羧酸(24.3g，0.15mo1)，氢氧化钠(18g，0.45mo1)，加水450m1 溶解，搅拌，加热至100 C,慢慢滴加2, 4---二氯氯苄(35.2g，0.18mo1),约30分钟滴加完毕，在100 C继续反应4小时，析出固体，过滤，再溶于氢氧化钠的稀溶液，分离除去不溶物，加盐酸酸化得粗品，冰醋酸/乙醇重结晶后得产品氯尼达明：41.8g, mp：207-209 C (文献:205-206C )，收率:86.8% o；IR (KBr, cm-1)：3446 ( O-H ), 2937 (CH2) ,2593 ( C-O), 1682 ( C=O ), 1509, 1484 ( C=C ), 1178 ( C-O ), 1104 ( C-C1), 808, 750, 741(ArC-H); H-NMR(DMSO-d6) : 5.85 ( s, 2H ),

6.94 (d, J= 8.3 Hz, 1H),

7.33 (m, 1H), 7.38 (d, J=

8.2 Hz, 1H), 7.48-

7.51(t, J=7.4 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.80--7.81(d,

J=8.5 Hz, 1 H), 8.14---8.16(d, J=8.2 Hz, 1H), 13.2(w, l H) : 13C-NMR(DMSO-d6) : 50.70, 111.53, 122.80, 123.99, 124.06, 127.99, 128.75, 130.04, 131.94, 134.22, 134.26 , 134.39 , 137.42, 141.90 , 164.61 ppm；元素分析计算值(%)C15H10Cl2N2O2:

C, 56.4; H, 3.14; N, 8.72;实验值：C, 55.99; H, 3.24; N, 8.84。

四、三批放大试验

按照上述工艺进行三批放大试验，结果表明本合成工艺稳定，收率高，产品质量好。结果如下：

A:吲哚醌

B: 2, 4-二氯氯苄