立普妥-产品知识
阿托伐他汀钙片说明书
阿托伐他汀钙片说明书【药品名称】通用名称：阿托伐他汀钙片商品名称：阿托伐他汀钙片(立普妥)英文名称：Atorvastatin Calcium Tablets拼音全码：ATuoFaTaTingGaiPian(LiPuTuo)【主要成份】本品的主要成分是阿托伐他汀钙，化学名称为：EP,-(R’，R’)]-2-(4-氟苯基)一B·6一二羟基一5一(1-甲基乙基)一3-苯基-4-[(苯胺)基关]－1－氢一吡咯-1-庚酸钙三水台物。
【性状】本品为白色椭圆形薄膜衣片。
【适应症/功能主治】高胆固醇血症原发性高胆固醇血症患者。
包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合型高脂血症（相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型）患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇（TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、载脂蛋白B(Apo B)升高和甘油三酯（TG）升高。
在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀可与其他降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其他治疗手段时），以降低TC和LDL-C。
冠心病冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病、症状性动脉粥样硬化疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险，降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险，降低因充血性心力衰竭而住院的风险，降低心绞痛的风险。
【规格型号】 20mg*7片【用法用量】病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。
应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。
常用的起始剂量为10mg，每日一次。
剂量调整时间间隔应为4周或更长。
本品最大剂量为每天一次80mg。
可在一天内的任何时间服用，并不受进餐影响。
对于心血管事件的低危患者治疗目标是LDL-C＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)和总胆固醇＜6.62mmol/L(或＜240mg/dL)。
立普妥-产品知识
CYP3A4
他汀 诱导剂
抑制剂
阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀
苯妥英 苯巴比妥 巴比妥类 利福平 地塞米松 环磷酰胺 卡马西平 曲格列酮 金丝桃
酮康唑 ，伊曲康唑 氟康唑，红霉素 克拉霉素，阿齐霉素 三环抗抑郁药 奈法唑酮，万拉法辛 氟苯氧丙胺，氟西汀 舍曲林，环孢霉素A 他克莫司，硫氮卓酮 维拉帕米，胺碘酮 咪达唑仑，
胆固醇合成是始终进行的。所以他汀的服用必须是长期的。
他汀不仅能够降脂，还可以稳定逆转斑块，降低长期心脑血管事件的 发生。研究表明，他汀使用十年以上仍在继续获益。
《中国成人血脂异常治疗指南》第四部分（治疗进程监测）也指出 “达标后继续治疗并定期监测有关指标。根据病人的具体情况确定是 否进行剂量调整”。
具有临床意义的血清转氨酶（AST和/或ALT）持续升高(2
次或2次以上超过正常值上限3倍)的发生率为0.7％
关于肝脏安全性， 服用立普妥有哪些注意事项？
开始治疗前建议肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测。在使用立 普妥治疗过程中，如发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素 血症或黄疸，立即停止治疗。如没有发现其他可能的病因，不要重新 开始立普妥治疗。
肾功能不全患者： • 肾脏疾病对立普妥的血药浓度和降LDL-C作用无影响，因此，肾功能不全 的患者无需调整剂量。
血液透析患者： • 尽管仍未对终未期肾病的患者进行研究，由于这个药物与血浆蛋白广泛 结合，因此血透并不能显著提高立普妥的清除率。
如何服用立普妥？
病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个 治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平 、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。
西柚汁，他莫西芬
史上最成功的降血脂药_立普妥
史上最成功的降血脂药_立普妥First-in-class是所有制药人的梦想，是一个制药公司走向强盛，成为世界级公司的标志，然而由于其巨大的开发难度，在目前国内的管理体系、公司实力和人才梯队的现况下，还远不具备开发的条件。
Me-too药因已有先驱药物上市，在临床中证实了有效性和安全性，有现成的生物评价模型和已知的靶点，风险相对较小，也是目前国家鼓励企业开发的重要方向。
那么如何利用后发优势，类似甚至超越先驱药物，成为me-better、me-best，是每个公司都在思考的。
而辉瑞制药的“立普妥”则成功地做成了史上最成功的me-best药物。
虽是第五个上市的他汀类药，却在不到三年时间打败已上市十年的洛伐他汀，在专利期内取得1250亿美元的销售额，成为药品开发史上里程碑式的产品！立普妥的基本信息英文商品名：Lipitor(立普妥)通用名：阿托伐他汀(Atorvastatin)钙片化学名称：(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸分子式：C66H68CaF2N4O10分子量：1155.34000性状：白色椭圆形薄膜衣片结构式：棒球模型：立普妥破壳而出1973年，第一三共制药的化学家远藤章从橘青霉中发现了第一个羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂美伐他汀。
1976年美伐他汀的研究引起了默沙东公司的关注，用相同的方法在土曲霉中发现了洛伐他汀，并于1987年成功将洛伐他汀推向市场，成为第一个上市的HMG-CoA还原酶抑制剂。
医学界已普遍认识到高胆固醇、高血脂对人健康的危害，而降胆固醇新药洛伐他汀的上市，使得他汀类药物的有效性和安全性得到充分的证实，引发了世界制药公司开发新一代产品的热潮。
1988年辛伐他汀在瑞典上市，1991年普伐他汀在美国上市，1994年氟伐他汀在英国上市，1997年阿托伐他汀(立普妥)在美国上市。
阿托伐他汀说明书
商品名：立普妥英文名：Lipitor通用名：阿托伐他汀钙外文名：Lipitor,AtorvastatinCalcium汉语拼音：liputuo性质：立普妥是白色、椭圆、薄膜衣的阿托伐他汀钙盐片，是一种合成的选择性、竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类），其分子式为(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，分子量为1209.42。
片剂的一面凹刻“PD155”，另一面有“10”的字样。
药理毒理：立普妥为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。
立普妥也能减少LDL的生成和其颗粒数。
立普妥还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。
立普妥能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。
药代动力学：吸收：口服后迅速吸收，1-2小时内达到最大血浆浓度，吸收程度随口服剂量的增加而成正比例地增加。
绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的全身利用度约为30%。
无论是否与食物同时服用或在一天中无论何时服用，其降低血浆LDL-C的效果都相似。
分布：平均分布容积是381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。
代谢：阿托伐他汀在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。
其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。
消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。
心内科波立维立普妥用药指引
心内科“波立维”“立普妥”用药指引心内科常见的疾病主要有高血压、心绞痛、急性心肌梗死、血脂异常、心力衰竭、心律失常“波立维”（氢氯吡格雷）属于腺苷二磷酸受体拮抗类抗血小板药物，用于心肌梗死（从几日到<35日），缺血性脑卒中（从7日到<6个月），确诊的外周动脉性疾病，急性冠状动脉综合征。
“立普妥”（阿托伐他汀）属于他汀类调脂药物，用于高胆固醇血症，冠心病和脑卒中的防治。
1、抗血小板药在动脉粥样硬化斑块破裂基础上血小板粘附、聚集，是动脉粥样硬化血栓形成从而导致心肌梗死、脑卒中等缺血事件的始动因素。
抗血小板药可抑制血小板聚集，从而抑制动脉中血栓的形成，是预防动脉血栓性疾病的重要治疗药物。
根据《中国国家处方集》：阿司匹林是最基本的的抗血小板药，对所有发生急性缺血性心血管事件的患者，如心肌梗死、不稳定型心绞痛、缺血性脑卒中、一过性脑缺血发作（TIA）等，若无禁忌，应尽快给予阿司匹林一日300mg，1~7日之后改一日75~150mg，长期服用。
对所有诊断为冠心病或缺血性脑卒中的患者均应长期服用阿司匹林一日100mg（一日75~150mg）作为二级预防。
冠状动脉支架置入术前一日起口服阿司匹林一日300mg，1~6个月（置入裸支架者1个月，药物支架3~6个月）后一日75~150mg，长期服用，冠状动脉移植术后长期服用阿司匹林一日100mg。
对10年心血管病风险>10%的人群给予阿司匹林一日100mg（一日75~150mg）作为一级预防，可减少心血管事件发生。
有高血压的患者给予阿司匹林前应控制血压。
氯吡格雷用于非ST段抬高急性冠状动脉综合征，与阿司匹林联合应用，可减少心血管事件，首选给予300mg负荷量，继之一日75mg，最好服用9~12个月。
ST段抬高心肌梗死时氯吡格雷一日75mg与阿司匹林联用4周。
冠状动脉支架置入术前给予氯吡格雷负荷量300mg，继之一日75mg，置入裸金属支架者至少服用4周，置入药物洗脱支架者至少服用1年（应与阿司匹林联用）。
立普妥：一代神药的兴起与陨落
立普妥：一代神药的兴起与陨落它是全球最成功的药物之一，曾连续10年全球销量第一，这一纪录至今无药打破。
它甚至被作为世界制药业“黄金时代”的绝对标志——当提及“立普妥时代”，那意味着巨额投资，数倍的巨额回报，科学坐标上“重磅炸弹式”的大发现，名利双收。
立普妥（Lipitor，化学名阿托伐他汀），全球最大制药公司美国辉瑞（Pfizer）旗下头号药物，作用于降血脂，迄今上市22年，销售超过1600亿美元。
但随着2011专利到期，立普妥逐步遭遇“专利悬崖”，2016年销售触底只有17.58亿美元，只有顶峰时期销售额的14%。
在中国，立普妥曾经占据60%以上市场份额，但4+7带量采购后，它的地位已经被嘉林药业“阿乐”取代。
从曾经的辉煌到走下神坛，立普妥经历了怎样的历程？今天我们再来回顾当年立普妥的成功，深感它得益于天时、地利、人和，今天没有复制的可能。
立普妥创造了“神话”立普妥，1997年获FDA批准上市，用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及冠心病和脑中风的防治。
自上市以来，立普妥取得的商业成就令业界为之惊叹。
截至2018年，立普妥累计为辉瑞带来了1644.3亿美元的收入，是目前有史以来最畅销的药物。
虽然在2014年，修美乐打破了立普妥创造的单年最高销售纪录，但立普妥依然是目前全球唯一一个连续十年全球销售第一的药品，成为全球药品销售神话。
立普妥在2006年达到128.86亿美元的销售峰值，于2011年后进入“专利悬崖”。
立普妥2007-2018年销售额（亿美元）数据来源：医药魔方立普妥如何做到的？立普妥在他汀市场是第五位进入的，比第一个他汀药物上市整整晚了10年，当年在这个市场里已经有三位年销售超过$1B 的重磅产品。
Merck的Zocor舒降之，BMS的普拉固和诺华的来适可，他汀类市场已经很拥挤了。
对于一个后来者来说，要转换医生的处方是非常不容易的。
但是，立普妥创造了很多奇迹，成为历史上买得最好的处方药，成为第一个年销售额过$10B的药物。
立普妥
1.BMJ 2003: 326;1-7 2.瑞舒伐他汀产品说明书 3.Da Lemos JA. JAMA. 2004;292:1307-1316.
降脂外作用：也是他汀抗动粥的重要机制
血凝 血小板活化
内皮祖细胞数目
改善内皮功能
降LDL-C
降LDL-C +
内皮功能 NO 生物活性 活性氧
不同剂量他汀降LDL-C幅度比较1
药物
立普妥® 氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀
5 mg
31% 10% —— 15% 23%
10 mg
37% 15% 21% 20% 27%
20 mg
43% 21% 29% 24% 32%
40 mg
49% 27% 37% 29% 37%
80 mg
55% 33% 45% 33% 42%#
立普妥®产品说明书
Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670–676. Newman CB, et al. Am J Cardiol 2006;97:61–67. 立普妥产品说明书 2007年9月版
大剂量立普妥®安全性依然良好
不同剂量他汀骨骼 肌不良事件发生率
内皮功能受损是启动因子 LDL-C是罪魁祸首 炎症反应贯穿全程
斑块破裂
单核细 胞 黏附分子 巨噬细胞 CRP 氧化的 LDL-C 泡沫细胞
LDL-C
平滑肌细胞
内皮功能受损 炎症 氧化
斑块不稳定 和血栓形成
CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
立普妥疾病知识-血脂基础
血脂异常的定义
• 由于血浆脂质异常代谢导致血浆脂质水平或脂质成分的 异常，通常指血浆胆固醇和 (或)TG升高
了解
中国血脂异常的患病人数持续增长
中国每年新增血脂异常病患1000万 估计2006年血脂异常人数已达2亿
血脂异常的临床分型
重点
• 高胆固醇血症：血清TC水平升高 • 高甘油三酯血症：血清TG水平升高 • 混合型高脂血症：血清TC和TG水平升高 • 低高密度脂蛋白血症：血清HDL-C水平降低
了解
目录
• 认识血脂和脂蛋白 • 血脂异常的定义及诊断标准 • 血脂异常的治疗 • 动脉粥样硬化基础知识 • 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）
正常动脉壁的结构和功能
正常动脉壁由内膜、中膜和外膜组成
外膜
中膜
内膜
内皮组织
内皮组织
止血和凝血 调节血管紧张度 调节血管通透性
内皮组织
黏附分子
动脉粥样硬化
血管内皮 细胞
斑块破裂
血小板
单核细胞
血纤栓维形帽成 泡沫细胞 LDL-C
血管中膜
氧化的LDL-C
LDL-C进入受 损的血管内皮
重点
动脉粥样硬化：慢性、进行性病理改变
发生
内皮功能减退 LDL进入动脉壁 LDL被氧化 单核细胞浸润
发展
并发症
LDL进入动脉壁、被氧化， 内皮功能紊乱持续存在
动脉粥样硬化斑块
重点
主要由脂质核心和纤维帽构成
管腔
脂质核心
内膜
中膜
外膜
纤维帽
重点
动脉粥样硬化斑块有稳定&不稳定区分
分类
脂质核心
稳定性斑块
小
最新阿托伐他汀说明书资料
商品名：立普妥英文名：Lipitor通用名：阿托伐他汀钙外文名：Lipitor,AtorvastatinCalcium汉语拼音：liputuo性质：立普妥是白色、椭圆、薄膜衣的阿托伐他汀钙盐片，是一种合成的选择性、竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类），其分子式为(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，分子量为1209.42。
片剂的一面凹刻“PD155”，另一面有“10”的字样。
药理毒理：立普妥为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。
立普妥也能减少LDL的生成和其颗粒数。
立普妥还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。
立普妥能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。
药代动力学：吸收：口服后迅速吸收，1-2小时内达到最大血浆浓度，吸收程度随口服剂量的增加而成正比例地增加。
绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的全身利用度约为30%。
无论是否与食物同时服用或在一天中无论何时服用，其降低血浆LDL-C的效果都相似。
分布：平均分布容积是381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。
代谢：阿托伐他汀在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。
其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。
消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。
阿托伐他汀钙片说明书
阿托伐他汀钙片说明书药品名称：阿托伐他汀钙片商品名称：立普妥成份：本品主要成分为阿托伐他汀钙性状：白色椭圆形薄膜衣片适应症：【高胆固醇血症】原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。
在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。
【冠心病】冠心病或冠心病等危症（如糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险，降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。
用法用量：（1）病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。
应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行计量的个体化调整。
（2）常用的起始剂量为10mg每日一次。
计量调整时间间隔应为4周或更长。
本品最大剂量为80mg每日一次。
阿托伐他汀每日用量可在一天的任意时间一次服用，并不受进食影响。
对于心血管事件的低危患者治疗目标是LDL-C＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)和总胆固醇＜6.22mmol/L(或＜240mg/dL), 中危患者治疗目标是LDL-C＜3.37mmol/L(或＜130mg/dL)和总胆固醇＜5.18 mmol/L(或＜200mg/dL), 高危患者治疗目标是LDL-C＜2.59mmol/L(或＜100mg/dL)和总胆固醇＜4.14 mmol/L(或＜160mg/dL), 极高危患者治疗目标是LDL-C＜2.07mmol/L(或＜80mg/dL)和总胆固醇＜3.11mmol/L(或＜120mg/dL)。
立普妥说明书培训
关于肝脏安全性， 关于肝脏安全性， 服用立普妥有哪些注意事项(2) (2)？ 服用立普妥有哪些注意事项(2)？
• 肝功能异常：由药物引起的转氨酶升高通常在减量 肝功能异常： 或停药后约1 或停药后约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正 常 • 对于血脂异常合并脂肪肝患者，应依据患者的肝功 对于血脂异常合并脂肪肝患者， 能情况由临床医生根据具体病人具体分析的原则决 定治疗方案
立普妥 产品说明书 (2007年 月版) (2007年3月版)
1
学习要点
• 立普妥的药效学机制 • 主要药代动力学特点 • 总体安全性 • 肝脏和骨骼肌安全性 • 禁忌使用的临床情况 • 主要的药物相互作用
2
专业术语的缩写
• Cmax: 血浆达峰浓度 • Tmax:血浆浓度达峰时间 Tmax:血浆浓度达峰时间 • AUC: 血药浓度-时间曲线下面积 AUC: 血药浓度• T1/2: 血浆消除半衰期 • TC: 总胆固醇 • LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇 LDL• TG: 甘油三酯 • HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇 HDL• VLDL-C:极低密度脂蛋白胆固醇 VLDL-C:极低密度脂蛋白胆固醇 • CK: 肌酸磷酸激酶
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立普妥的骨骼肌安全性特点是什么? 立普妥的骨骼肌安全性特点是什么?
• 2.5％的病人出现血清磷酸肌酸激酶(CPK)升高大于正常上 2.5％的病人出现血清磷酸肌酸激酶(CPK)升高大于正常上 (CPK) 限3倍 • 有0.4％的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限10倍 0.4％的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限1妥单药可有效治疗混合型高脂血症 立普妥的全面调脂作用已表明：立普妥单药可有效治疗混合型高脂血症, 在产 品说明书中有关适应症部分也已明确列出
立普妥
仿制品
指我国国家食品药品监督管 理局已经批准上市的已有国家 标准的药物 在批准要求上较为宽松，二 类新药只需提供生产工艺和合 成路线、化学结构确证、质量 和稳定性研究、急性毒性以及 Ⅲ期临床的数据
SLD_LPT_150515_5005 有效期至：2016-05-17
原研药与仿制品质量差异对患者的影响.中华器官移植杂志 2009;30(01)
SLD_LPT_150515_5005 有效期至：2016-05-17
一样的阿托伐他汀，不一样的品质
SLD_LPT_150515_5005 有效期至：2016-05-17
2
1
目 录
强大证据，稳妥在握
原研品质 ，不可复制
目 录
1
原研品质 ，不可复制
立普妥®原研品质：晶体型阿托伐他汀钙，拥有晶型专利
剂量
10mg,20mg, 40mg,80mg 10mg,20mg, 40mg,80mg 10mg,20mg, 40mg,80mg 10mg,20mg, 40mg,80mg
生产厂商
APOTEX INC DR REDDYS LABS LTD KUDCO IRELAND MYLAN PHARMS INC
获批时间
•
FDA新药申请：固态多晶型制药指南明确指出——药物的多晶型往往有 不同的理化特性，包括熔点，化学反应性，表观溶解度，溶解速率，光学 和力学性能，蒸汽压和密度等。这些都直接影响到原料药和药品的生产制 造过程，以及药品的稳定性，溶解度和生物利用度。因此，多晶型可影
响药品的质量，安全性和疗效
FDA, ANDAS: Pharmaceutical Solid Polymorphism
SLD_LPT_150515_5005 有效期至：2016-05-17
阿托伐他汀说明书
商品名：立普妥英文名：Lipitor通用名：阿托伐他汀钙外文名：Lipitor,AtorvastatinCalcium汉语拼音：liputuo性质：立普妥是白色、椭圆、薄膜衣的阿托伐他汀钙盐片，是一种合成的选择性、竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类），其分子式为(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，分子量为1209.42。
片剂的一面凹刻“PD155”，另一面有“10”的字样。
药理毒理：立普妥为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。
立普妥也能减少LDL的生成和其颗粒数。
立普妥还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。
立普妥能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。
药代动力学：吸收：口服后迅速吸收，1-2小时内达到最大血浆浓度，吸收程度随口服剂量的增加而成正比例地增加。
绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的全身利用度约为30%。
无论是否与食物同时服用或在一天中无论何时服用，其降低血浆LDL-C的效果都相似。
分布：平均分布容积是381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。
代谢：阿托伐他汀在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。
其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。
消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。
立普妥说明书
混合型高脂血症患者首选立普妥还是 联合治疗？
10－80mg/日立普妥：
总胆固醇 30％－46％，低密度脂蛋白胆固醇 41％－61％， 载脂蛋白B 34％－50％,甘油三酯 14％－33％, 不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇 5%－9%
他汀引起的肝损害是罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防 罕见的副反应没有意义。反而会增加他汀停药的比例，增加心血 管病的风险
病人在遇到下列症状如不寻常的疲劳和虚弱，食欲下降，上腹部 疼痛，深色尿，皮肤和结膜发黄等应立即通知专业医生。
肝脏安全性探索： GREACE肝功能亚组分析
入选GREACE研究中437名冠心病合并轻中度肝功能异常的 患者(定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高<3 ×ULN)
随机接受阿托伐他汀10-80mg(平均24mg/日)或常规治疗 评估他汀用于轻中度肝功能不全患者的疗效和安全性
Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.
结果：阿托伐他汀显著改善轻中度 肝损伤患者的肝功能
与他汀代谢有关CYP450系统诱导剂和抑制剂
CYP3A4
他汀 诱导剂
抑制剂
阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀
苯妥英 苯巴比妥 巴比妥类 利福平 地塞米松 环磷酰胺 卡马西平 曲格列酮 金丝桃
酮康唑 ，伊曲康唑 氟康唑，红霉素 克拉霉素，阿齐霉素 三环抗抑郁药 奈法唑酮，万拉法辛 氟苯氧丙胺，氟西汀 舍曲林，环孢霉素A 他克莫司，硫氮卓酮 维拉帕米，胺碘酮
立普妥的骨骼肌安全性特点是什么?
阿托伐他汀钙片 PPT课件
阿托伐他汀钙片（立普妥）
1
目录
• 一、前言 • 二、产品信息 • 三、药理作用 • 四、市场环境分析 • 五、SWOT分析 • 六、产品定位 • 七、营销策略
2
前言
随着生活水平的提高，人们的生活方式及饮食 结构的巨大改变，日益富裕的生活和不良的生活 习惯使得血脂异常，发病率越来越高，并有年轻 化趋势。这种现象与血管性能紧密相关，血脂异 常在动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中等心脑血管 疾病中扮演重要角色，其次心脏病、糖尿病、高 血脂、高血压等疾病也随之而来。因此，血脂异 常越来越受到人们的关注，调血脂药在临床的应 用越来越广泛，竞争也越来越激烈。
2、价格太高
立普妥是同类中价格较高的，因为立普妥是专利药品， 研发成本较高。
3、有一定的副作用
立普妥长期使用会造成便秘、胃肠胀气、消化不良和 腹痛，以及血液和淋巴系统功能异常。
13
机会（O）
1、巨大的市场需求 2、市场对于药品品质的关注增强 3、药品集中招标采购
威胁（T）
1、竞争力大 2、药品强制降价
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3、渠道策略
立普妥处于市场开拓阶段，首先开发大中城市，所以 采用两级渠道方式：第一层有以及经销商形成，主要为二 级经销商那个、大城市医院和药店供货。供货有经销商组 织，而药品的推广和销售由于辉瑞公司成立专门的销售对 伍进行。
4、促销策略
通过人员推销、广告等一系列的促销方式，也可以开 展临床讨论会、产品推广会、经销商订货会等增加立普妥 的市场占有率。注重品牌营销，塑造企业形象和品牌形象， 在客户心中树立辉瑞公司良好的企业形象。
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立普妥研究
IDEAL 入选标准
• 8888名发生过心肌梗塞病史的冠心病患者 平均年龄：61.7+/-9.5岁 总胆固醇平均基线水平:196mg/d LDL-C平均基线水平:122mg/d HDL-C平均基线水平:46mg/d
JAMA，November 16,2005-vol 294
IDEAL研究设计
舒降之20mg（20%患者在第24 同将剂量调整至40mg，由于TC 仍高于190mg/dl) 阿托伐他汀80mg
普伐他汀 每日40mg ASA+标准治疗 立普妥®汀 每日80mg
15±5天后随访调查
加替沙星 400mg/天×10天/月 安慰剂 加替沙星 400mg/天×10天/月 安慰剂
第30天随访调查，其后每四个月随访调查， 平均随访两年，最少18个月
主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点
（年） 6
舒降之20-40
JAMA，November 16,2005-vol 294
阿托伐他汀80
IDEAL研究：一级终点的结果
主要冠脉事件
16
舒降之20—40 阿托伐他汀80 11% 11%
危险性发生比率
12
8
4
P=0.7
0 1 2 3 4 5
年
强化降脂使任何血管事件得到显著下降 （IDEAL研究次要终点的改善）
临床终点研究：立普妥显著降低心血管事件
一级预防研究
ASCOT
高血压 (n=10,305)
二级预防研究
GREACE
冠心病 (n=1,600)
ACS研究
IDEAL
冠心病 (n=8,888) ACS (n=3.086) ACS (n=4,162)
阿托伐他汀钙片PPT课件
.
9
• 3、 立普妥能大幅度降低死亡率和心血管事件
临床上针对糖尿病 患者的他汀研究，旨在 评估阿托伐他汀对无心 血管病的2型糖尿病患 者心血管事件的预防作 用。结果显示，阿托伐 他汀10mg/日治疗4年， 使主要心血管事件下降 37％，卒中下降48％， 总死亡率下降27％，并 表现出良好的耐受性和 安全性。
2、价格太高
立普妥是同类中价格较高的，因为立普妥是专利药品， 研发成本较高。
3、有一定的副作用
立普妥长期使用会造成便秘、胃肠胀气、消化不良和 腹痛，以及血液和淋巴系统功能异常。
.
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机会（O）
1、巨大的市场需求 2、市场对于药品品质的关注增强 3、药品集中招标采购
威胁（T）
1、竞争力大 2、药品强制降价
1、立普妥能更早降低心血管事件
阿托伐他汀能
使心血管高危人群
更早显著获益，除
了其具有强效降低
LDL-C作用外，还
可能与其能显著降
低C-反应蛋白（CR
P）有关。
.
8
• 2、 立普妥在临床实践中发生严重不良事件少
阿托伐他汀是唯一 积累了大量高剂量 安全性证据的他汀， 来自临床研究的80mg 安全性分析已经超过 万人，肝酶升高比例 <1％,并且没有与治疗 相关的肌溶解报道。
.
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产品定位
• 立普妥主要应用于高血脂治疗，以及心脑血管的治疗， 所以针对性的选择高血脂以及心脑血管病较多的科室作为 推广重点。且主要针对的人群是老年人，老年人是高血压、 高血脂、心脑血管疾病等疾病，发病率较高的人群。
• 立普妥疗效虽好，但是价格偏高，所以我们主要针对的 是一些大中型的三甲以上的医院，并且可以和公司能建立 良好的长期合作关系。
立普妥药物基本知识
-15%
-22%
#
-14%
#
-18% ^
-23% *
*
P<0.05 Vs 辛伐他汀；
P<0.03 Vs 辛伐他汀；^ P<0.02 Vs 辛伐他汀
Dart A, Jerums G, Nicholson G, et al. Am J Cardiol. 1997;80:39-44 ATLAS: Data on file. Pfizer Inc., New York, NY Dean G. Karalis, Andrew M. Ross et al. The American Journal of Cardiology Vol.89:667-671, March 15, 2002
10mg立普妥 降TG作用强于10-20mg的辛伐他汀
®
Dart 10mg 10mg ATLAS 10mg 10mg
n=79 n=78
CHALLENGE 10mg 20mg
n=639 n=641
较 基 线 平 均 变 化 ％
0 -5 -10 -15 -20 -25
n=132
n=45
立普妥®
-11%
-40
-37
-38
-39
在2000多病人中应用10mg立普妥的不同试验的荟萃分析结果。疗程最长至52周。
Data on file. Pfizer Inc.,New York, NY
立普妥常见不良反应极低
30 25 20 15 10 5
立普妥 (n=2502*) 其他他汀类药物总合† (n=742‡)
®
强效降脂 达标率高 降脂迅速 应用广泛 安全性好 用药方便
– 降LDL-C疗效显著强于同等剂量的其他他汀 – 10mg立普妥® 降低LDL-C的能力强于20mg辛伐他汀 – 同时能强效降低TG – 立普妥®单药治疗可使绝大多数患者达到LDL-C治疗目标 – 立普妥®治疗二周后即可达到最大疗效的90%
阿托伐他汀钙片药品说明书2016年(立普妥)(地产)
阿托伐他汀糖尿病协作研究（Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS）
在阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）中(见【临床试验】)，共入选了 2838 名患有 2 型 糖尿病的受试者（年龄范围 39～77 岁，32%女性；94.3%高加索白人，2.4%南亚人，2.3%加勒 比黑人，1.0%其他人种） ，他们均接受立普妥每天 10 mg (n=1428) 或安慰剂 (n=1410) 治疗， 在中位值为 3.9 年的随访期间，治疗组间整体的不良事件或严重不良事件的发生频率无差异，
酶（ALT）升高、肝功能检查异常、血碱性磷酸酶升高、肌酸磷酸激酶升高、高血糖；
神经系统：梦魇； 呼吸系统：鼻衄； 皮肤及附属物：荨麻疹； 特殊感觉：视物模糊、耳鸣； 泌尿生殖系统：尿白细胞阳性。
盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, ASCOT）
第 2 页，共 26 页 Version No: 20160116
次本品配用胆酸螯合剂治疗。 纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗 在一项由 64 例患者参加的慈善性用药研究中，其中 46 例患者有确认的低密度脂蛋白 （Low-density lipoprotein, LDL）受体信息。这 46 例患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）平 均下降 21%。本品的剂量可增至 80 mg/日。 对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是 10~80 mg/日。阿托伐他汀钙 应作为其它降脂治疗措施（如低密度脂蛋白（LDL）血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治 疗条件时，本品可单独使用。 肾功能不全患者用药剂量 肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调 整剂量。
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西柚汁，他莫西芬
蛋白酶抑制剂
CYP2C9
他汀
诱导剂 抑制剂
氟伐他汀 瑞舒伐他汀
利福平 苯巴比妥 苯妥英 曲格列酮
酮康唑 氟康唑 磺胺苯吡唑
立普妥与氯比格雷合用安全吗？
安全，因为：
1 从理论上看，两者可以安全地同时服用： ➢ 虽然立普妥和氯吡格雷都是经CYP450代谢。但是，它们本身并不是CYP450的抑制剂或诱
立普妥强效降脂作用的作用机理是什么？
立普妥的平均血浆清除半衰期为14小时，明显优于其 他他汀类药物（2-3小时）。同时，立普妥的邻羟和对 羟代谢产物都具有降脂活性，作用时间更可长达20-30 小时，即对HMG-CoA还原酶的抑制作用不仅加强而且 明显延长，确保了立普妥强而持久的调脂效果。
人体肝内P450酶的平均组成
如果转氨酶持续升高超过正常值3倍以上，建议减低剂量或停用本品. 对于未达此标准的患者，则可观察，最终的决定由临床医生依据病人 的具体情况而决定
慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史的患者
禁忌: 活动性肝病患者，可包括不明原因的AST和/或ALT持续升高者；
立普妥的骨骼肌安全性特点是什么?
2.5％的病人出现血清磷酸肌酸激酶(CPK)升高大于正 常上限3倍
CYP450包括许多同工酶
他汀类药物代谢途径
洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 西立伐他汀 体内30%以上的药物
氟伐他汀
瑞舒伐他汀
普伐他汀
CYP4503A4
CYP4502C9
CYP4502C19
硫酸化为无活性产物 从肾排出
P蛋白水平相互作用
活性或非活性 代谢产物通过
胆汁 或尿液排出
与他汀代谢有关CYP450系统诱导剂和抑制剂
CYP3A4
他汀 诱导剂
抑制剂
阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀
苯妥英 苯巴比妥 巴比妥类 利福平 地塞米松 环磷酰胺 卡马西平 曲格列酮 金丝桃
酮康唑 ，伊曲康唑 氟康唑，红霉素 克拉霉素，阿齐霉素 三环抗抑郁药 奈法唑酮，万拉法辛 氟苯氧丙胺，氟西汀 舍曲林，环孢霉素A 他克莫司，硫氮卓酮 维拉帕米，胺碘酮
立普妥产品知识
学习要点
立普妥的药效学机制 主要药代动力学特点 总体安全性 肝脏和骨骼肌安全性 禁忌使用的临床情况 主要的药物相互作用 说明书区分不同他汀
适应证
高胆固醇血症：
➢ 原发性高胆固醇血症患者， 包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合 性高脂血症患者。
➢ 在纯合子家族性高胆固醇血症患者， 阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如 LDL 血浆透析法)合用或单独使用（ 当无其它治疗手段时）。
剂量 • 常用的起始剂量为10 mg 每日一次。 • 剂量调整时间间隔应为4 周或更长。 • 最大剂量为80 mg 每日一次。
阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐 影响。
治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维 持疗效
若用立普妥调脂治疗4-6周已达标， 是否需长期治疗？
有关于阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时肌病（包括横纹肌溶解）发生的报 道，当对阿托伐他汀与秋水仙碱进行联合处方时应谨慎。
规格与效期
【贮藏】密闭保存。 【包装】铝/铝水泡眼包装；盒装；7 片/盒，10 片/盒。 【有效期】 10mg、20mg：36 个月； 40mg：24个月 【执行标准】YBH19122005-2004Z 【批准文号】 10mg：国药准字H20051407 20mg：国药准字H20051408 40mg：国药准字H20051409 【生产企业】 ➢ 企业名称：辉瑞制药有限公司 ➢ 生产地址：辽宁省大连市大连经济技术开发区大庆路22 号
如临床上发生CPK水平超过正常上限10倍或确诊/疑诊横纹肌溶解症 时，必须停用阿托伐他汀
剧烈运动或发热会使CPK增加，不应测定CPK
立普妥的禁忌症
活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏转氨酶持 续升高
已知对本品任何成份过敏 妊娠。本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。
孕妇服用本品可能对胎儿造成损害。对于育龄期妇 女，只有那些极不可能受孕且已被告知潜在危害者 可以处方立普妥。 哺乳期妇女
立普妥的总体安全性特点是什么?
最常见的不良反应为: 鼻咽炎8.3%、关节痛6.9%、腹泻6.8%、四肢痛6.0%、 泌尿道感染5.7%、消化不良4.7%、恶心4.0%、骨骼肌 痛3.8%、肌肉痉挛3.6%、肌痛3.5%、失眠3.0%、咽喉 痛2.3%。
（任何剂量发生率≥2%且高于安慰剂组的临床不良反应）
导剂，不会影响CYP450 的活性。 ➢ 肝脏CYP4503A4表达丰富，在没有抑制剂存在的情况下，该酶足够同时代谢2种或2种以
上常规剂量的药物 ➢ 而且氯吡格雷不仅可以经CYP4503A4代谢，也可经CYP4501A、CYP4502B 等代谢。 2 从循证医学角度已经有MITRA PLUS、INTERACTION等比较大规模的研究证实两种药物合并
HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非罗齐进行联合应用时，造成肌病/横纹肌溶解发 生的风险增高，因此立普妥与吉非罗齐应避免联合应用。
已知HMG-CoA还原酶抑制剂与其他贝特类药物联合应用会造成肌病的发生风 险增高，当与贝特类药物进行联合应用时，立普妥的服用应谨慎
当立普妥与烟酸进行联合应用时，对骨骼肌造成影响的风险可能增高。在这 一情况下，应考虑减低立普妥的服用剂量
常见（ ≥ 1/100，<1/10）； 少见（ ≥1/1000， <1/100）； 罕见（ ≥ 1/10000， <1/1000）； 非常罕见（ <1/10000）
关于肝脏安全性， 立普妥有哪些特点？
肝酶升高通常是轻微、一过性的，多发生在服药后的12周 以内，一般不需要中断治疗
均与剂量相关并且都是可逆性的，减量或停药后约1个月 左右即可恢复至治疗前水平或正常
当多剂量立普妥与地高辛合用时，地高辛的稳态血浆浓度增加约20%，患者 服用地高辛时应适当地监测。
与口服避孕药合用时，分别增加炔诺酮和乙炔雌二醇的药时曲线下面积AUC 约30%和20%。当服用本品的妇女选择口服避孕药时应考虑到AUC的增加。 当患者接受华法林长期治疗时，立普妥对凝血酶原时间无临床显著影响
若基线CPK水平明显升高（超过正常上限5倍），不应开始治疗
治疗期间,如何监测骨骼肌安全性?
肌病定义：肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶CPK 超过 正常值上限10 倍以上（说明书）
如果肌肉症状严重，引起日常不适，即使CPK水平≤5倍正常上限， 也应考虑终止治疗
若症状缓解，CPK水平恢复正常，在密切监测下，可重新使用阿托 伐他汀或换用另一类他汀，应从最小剂量开始
包含抑制细胞色素P4503A4的一种或更多成分，能增加阿托伐他汀的血药浓 度，尤其当摄入大量柚子汁时（每天饮用超过1.2升）
使阿托伐他汀血浆药物浓度增加，发生肌病的危险性增加，立普妥与环孢菌 素应避免联合应用
立普妥与细胞色素P450 3A4诱导剂（如依法韦仑、利福平）联合应用能使阿 托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低。建议立普妥与利福平同时给药。
具有临床意义的血清转氨酶（AST和/或ALT）持续升高(2
次或2次以上超过正常值上限3倍)的发生率为0.7％
关于肝脏安全性， 服用立普妥有哪些注意事项？
开始治疗前建议肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测。在使用立 普妥治疗过程中，如发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素 血症或黄疸，立即停止治疗。如没有发现其他可能的病因，不要重新 开始立普妥治疗。
使用的安全性。 3 竞争对手常常引用的Lau等人的研究:回顾性、非随机、小样本，入选不严，用间接方法
评估血小板功能，其临床意义有限
立普妥的主要药代动力学特性 (总结2)
由肝脏的细胞色素酶 P450 3A4代谢，原药及代谢 产物主要从胆汁中排泄 ，< 2% 经尿排泄
肾功能不全对药物浓度和降脂疗效无影响 肝功能不全减少药物清除，增加血药浓度
儿童：本品应只由专科医生在儿童/青少年中使用。 • 本品在儿童的治疗经验仅限于少数(10到17岁) 杂合子家族性高脂血症； • 推荐起始剂量为10mg/日， 20mg/日以上的安全性和有效性尚未在儿童对 照研究中进行。 • 立普妥用于儿童/青少年时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长 期有效性尚未被证实。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。
达峰时间（h）
1～2 4 2
0.5～1 1～1.5 3～5
消除半Байду номын сангаас期（T1/2，小时）
14（20～30） 4 3
0.5～2.3 1.3～2.8
19 (13 ～20 )
立普妥(阿托伐他汀钙)作用机制
立普妥：HMG-CoA （3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还 原酶抑制剂
减少肝脏胆固醇的合成
LDL受体上调
有0.4％的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限10倍 立普妥和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起
肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害 病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患 者需密切监测药物对骨骼肌的影响。 任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素 （如严重急性感染、低血压、大的外科手术、创伤、 严重代谢、内分泌和电解质紊乱、未控制的癫痫发作） 易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中 断立普妥治疗。
对于骨骼肌安全性, 服用立普妥有哪些注意事项？
慎用于易感横纹肌溶解症的患者,应在治疗前测定CPK： • 肾损害病史 • 甲状腺功能低下 • 个人或家族遗传性肌病史 • 既往他汀或贝特类药物肌损伤史 • 既往肝病史和/或大量饮酒 • 对于70岁以上的老年人，可根据是否存在其他横纹肌溶解症 易感因素，来判断该项检查的必要性