抗真菌药物研究进展

伊曲康唑体外有广谱抗真菌活性 ,
对于皮肤癣菌、 大多数酵母菌、 双相真菌和其他真菌 均有不同程度的抗菌 活性。除用于 深部真菌感染 外 , 广泛用于浅部真菌病的内用治疗。伊曲康唑有 口服胶囊、 溶液和静脉注射液。其胶囊制剂口服吸 收不完全 (约 55 % ), 与食物同时服用可以促进其吸 收。口服溶液制剂宜空腹服用。伊曲康唑的蛋白结 合率高 , 99 % 以上结合于血浆蛋白, 可广泛分布于各 个组织中, 通过肝脏代谢后, 产物 50 % 从粪便排出 , 35% 从尿中排出。可治疗甲癣、 体股癣、 手足癣、 头 癣、 花斑癣和皮肤念珠菌病。治疗单纯型外阴、 阴道 念珠菌病 , 可采用口服 400m g 的 1 日疗法; 对于重 度患者用药 2 天 , 复发性用药 2~ 3 天。
菌、 荚膜组织胞浆菌、 皮炎芽生菌及皮肤癣菌等均对 制霉菌素敏感。制真菌素口服后不易吸收, 几乎全 部从大便中排出; 皮肤黏膜用药也不吸收, 故仅适用 于治疗口腔黏膜、 胃肠道及阴道的念珠菌感染。口 服成人 50 万 ~ 100 万 U /次, 儿 童 5 万 ~ 10 万 U / ( kg d) , 3~ 4 次 /天 。悬液或片剂 涂于口腔 或口 含, 每次 10 万 U, 3~ 4 次 /天 。局 部应用栓剂治疗 阴道念珠菌病 , 1~ 2支 /天 , 连续 15 天为 1 个疗程。 局部外用软膏治疗皮肤念珠菌病, 2 ~ 3 次 /天。局 部应用时无明显刺激性, 治疗念珠菌性阴道炎时个 55
2. 2. 1 咪康唑
利什霉有抗菌作用 , 对诺卡菌、 革兰阳性球 菌也有 效。咪康唑有外用和静脉制剂。静脉用药不良反应 多, 目前已不再采用。外用药包括 2 % 咪康唑乳膏, 可治疗皮肤癣菌病、 皮肤念珠菌病和花斑癣。而咪 康唑栓剂每枚 200mg 或 400m g 可治疗外阴、 阴道念 珠菌病, 可能会产生局部刺激的不良反应。
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毒性较低。抗真菌作用显示对白念珠菌 ( 包括耐氟 康唑白念珠菌 )、 热带念珠菌、 克柔念珠菌、 光滑念 珠菌作用强; 对曲霉、 肺孢子菌具有抑菌作用; 对隐 球菌、 镰刀菌、 毛孢子菌、 接合菌无效。给药后耐受 性好。目前已上市有 3种 , 卡泊芬净、 米卡芬净和安 尼杜拉芬净。卡泊芬净对曲霉属及念珠菌属具有良 好抗菌作用; 对肺孢子菌亦有作用 ; 对粒细胞缺少患 者曲霉感染有预防和治疗作用; 对氟康唑、 两性霉素 B 或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用; 但对隐球菌、 镰刀 菌、 毛孢子菌、 皮肤癣菌、 接合菌等无作用。为侵袭 性曲霉感染经其他抗真菌药物治疗无效或不能耐受 者, 念珠 菌 口 咽 炎 或 食 管 炎。成 人 剂 量 第 1 日 70m g , 以后每日 50m g, 静滴 1 小时 ( 疗效不 佳者仍 可每日 70m g) 。不良反应发生率大于 1 % , 其中最 常见的不良反应为发热 ( 12% ~ 39 % )、 静脉炎、 头 痛、 恶心, 皮疹发生较少。实验检查可有一过性轻中 度转氨酶升高。
药物与临床
别患者可出现白带增多。口服后可出现恶心、 呕吐、 食欲缺乏、 腹泻等胃肠反应。 3 . 2 两性霉素 B 及其 脂类制剂 两性霉素 B 于 1958年批准上市后迄今已近半个世纪 , 该药几乎对 绝大部分真菌均有抗菌活性 , 对念珠菌、 隐球菌、 曲 霉、 双相真菌、 接合菌、 镰刀菌等均有较强的抑制作 用。两性霉素 B 常常引起输液反应及 肾损害。两 性霉素 B 脂质制剂由于改变了其药理学的分布而 比两性霉素 B 不良反应 明显减少。目前有三种类 型 , 即两性霉素 B 脂质体、 两性霉素 B 脂质体复合 物和两性霉素 B 胶状分散剂。两性霉素 B 脂质制 剂的疗效不低于传统两性霉素 B, 但肾毒性和输液 反应则明显低于后者 , 在脂质制剂中两性霉素 B 脂 质体的不良反应发生率最低 , 两性霉素 B 脂质体复 合物次之, 两性霉素 B 胶状分散剂较高。 3 . 3 棘白菌素类 为新型抗深部真菌药物, 为真菌 细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂 , 抑制真菌细胞壁的 合成。哺乳类细胞无细胞壁 , 故该类药物对人体的
do: i 10 . 3969 / . j issn . 1008- 1089 . 2010 . 11 . 020 抗真菌药物可分为系统性药物 和外用药两大 类。系统性抗真菌药物进展较快, 近期问世的新型 抗真菌药物主要有三唑类伏立康唑和泊沙康唑 ; 棘 白菌素类卡泊芬净、 米卡芬净以及两性霉素 B 脂质 基制剂 , 这些药物主要用于侵袭性真菌感染。而外 用抗真菌药物中仍以唑类为主 , 以咪康唑、 克霉唑为 代表。本文分别对外用和新型系统抗真菌药物进行 介绍, 其中咪康唑、 克霉唑、 氟康唑、 伊曲康唑和制霉 菌素均可用于外阴、 阴道念珠菌病的治疗。 1 概述 系统性抗真菌药物依据化学结构不同可分为多 烯类、 唑类、 棘白菌素类、 丙烯胺类等。 1 . 1 多烯类 以两性霉素 B 和制霉菌素为代表 , 是最早的系统 性抗真菌药物。传统的两 性霉素 B 抗菌谱广, 但不良反应多, 其新型脂质制剂在保证疗 效的同时减少了不良反应, 应用日益广泛。制真菌 素口服不能吸收 , 其片剂可用于治疗口腔、 胃肠道和 阴道念珠菌感染。 1 . 2 唑类药物 其抗真菌活性的发现是真菌感染 治疗中的重要进展。系统性唑类药物有咪康唑、 酮 康唑、 氟康唑和伊曲康唑, 前二者由于系统应用不良 反应较大, 目前系统应用不多, 主要以外用制剂形式 存在。而氟康唑和伊曲康唑是目前临床治疗侵袭性 或浅表真菌感染的主要药物 , 分别来源于氟康唑和 伊曲康唑的新型三唑类药物伏立康唑和泊沙康唑 , 其抗菌谱更为广泛, 在治疗侵袭性真菌感染中占有 越来越重要的地位。 唑类药物中还包括多种可外用的制剂, 除咪康 唑和酮康唑外, 还有联苯苄唑、 克霉唑、 益康唑、 舍他 康唑、 布托康唑、 芬替康唑、 噻康唑、 特康唑等 , 这些 外用药适用于各种浅表真菌感染的治疗, 对于外阴、 54 阴道念珠菌病和念珠菌性龟头炎均有良好的疗效。 1 . 3 棘白菌素类 近年来, 新一类的棘白菌素类抗 真菌药物相继问世, 这类药物均为系统制剂, 用于治疗 侵袭性真菌感染, 代表药物有卡泊芬净和米卡芬净。 对于外阴、 阴道念珠菌病 , 依据中国 2004 年发 表的外阴、 阴道念珠菌病诊疗规范 , 可选用的外用药 物为咪康唑栓剂、 克霉唑栓剂和制霉菌素片 , 系统性 药物有氟康唑和伊曲康唑。根据美国疾病控制中心 2006 年发布的性传播疾病治疗指南, 可选用的外用 药物有布托康唑、 克霉唑、 咪康唑、 噻康唑、 舍他康 唑、 制霉菌素和硼酸 , 系统性药物为氟康唑。 2 唑类药物 2 . 1 抗菌谱 唑类药物具有相对广谱的抗真菌活 性, 对念珠菌、 隐球菌、 皮肤癣菌、 球孢子菌、 副球孢 子菌、 芽生菌、 孢子丝菌和组 织胞浆菌均有 良好作 用。不同的唑类药物在抗真菌活性方面存在共性, 也有一定的差异。例如, 光滑念珠菌对氟康唑不敏 感, 克柔念珠菌对氟康唑耐药 , 而这两种念珠菌对伏 立康唑均较敏感。氟康唑对曲霉无抗真菌活性, 而 伊曲康唑和伏立康唑对曲霉均有抗菌活性。 2 . 2 代表药 咪康唑对皮肤癣菌、 念珠菌、 粗球孢 子菌、 荚膜组织胞浆菌、 巴西副球孢子菌和波氏假阿
2. 2. 2 克霉唑
具有广谱抗真菌作用 , 对皮肤癣菌、
酵母菌和真菌均有抗菌作用。外用制剂包括 1 % ~
中国临床医生 2010 年 第 38 卷 第 11 期 ( 总 855)
药物与临床
治疗念珠菌病、 隐球菌病、 孢子丝菌病, 以及深 部真菌感染, 如曲霉病、 组织胞浆菌病、 球孢子菌病、 芽生菌病、 副球孢子菌病等。还可治疗其他真菌感 染, 如着色芽生菌病、 马内菲青霉病等。深部真菌感 染, 疗程视病情而定 , 剂量不低于每日 200m g。伊曲 康唑静脉注射液适用于系统性真菌病, 包括曲霉病、 念珠菌病、 隐球菌病 (包括隐球菌性脑膜炎 ) 和组织 胞浆菌病。 伊曲康唑耐受性好。最常见的不良反应为胃肠 道反应, 包 括恶心、 呕吐、 腹痛、 食欲 缺乏、 腹泻 等。 还可有头痛、 头晕、 嗜睡等 症状, 也可有瘙痒、 皮疹 等, 肝功能异常偶见 , 停药可恢复。妊娠期禁用。胶 囊制剂应避免与抑制胃酸分泌的药物同时服用, 胃 酸降低会减少伊曲康唑的吸收。 2. 2. 5 伏立康唑 来源于氟康唑, 其抗真菌活性较氟 康唑强 10~ 500 倍, 抗菌谱广, 对曲霉、 隐球菌、 念珠 菌属以及对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌 均有杀菌活性 , 对尖端赛多孢霉亦有杀菌活性。剂 型分 口服片 剂 ( 每片 50m g、 200m g ) 和 注射粉 针剂 ( 每瓶 200m g)。适应证为严重系统性念珠菌病、 侵 袭性曲霉病、 其他真菌病、 粒细胞减低发热患者经验 治疗。最常见不良反应有视觉障碍 ( 12 % )、 肝功能 异常 ( 13 . 2 % )、 皮疹 ( 18 . 4 % ) , 其他尚 有发热、 头 痛、 幻觉、 恶心、 呕吐、 腹泻、 腹痛、 外周水肿等。程度 由轻到重 , 即时停药可恢复。极少数出现严重肝肾 损害。
中国临床医生 2010 年 第 38 卷 第 11 期 ( 总 854)
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药物与临床
抗真菌药物研究进展
李若瑜 , 余进 (北京大学第一医院 皮肤性病科 , 北京 100034) 中图分类号: R978 . 5 文献标识码 : B 文章编号 : 1008- 1089( 2010) 11- 0054- 03, 用于治疗浅表真菌病。口 腔克霉唑药膜每片 4mg 可治疗口腔念珠菌病。阴 道克霉唑栓剂每枚 100m g 或 500m g, 可治疗外阴、 阴 道念珠菌病。
2. 2 . 3 氟康唑
是 1种广谱抗真菌药物, 对皮炎芽生
菌、 粗球孢子菌、 荚膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌 有抗菌作用。对新生隐球菌、 多数念珠菌和皮肤癣 菌有效。对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感。氟康 唑可供口服或静脉滴注。氟康唑口服及静脉给药生 物利用率相近 , 超过 90 % , 食物不影响吸收。药物 分布都迅速而广泛 , 能透过血脑屏障。氟康唑的蛋 白结合率低 ( 约 12 % ) , 因此血液循环中非结合型药 物水平较高 , 大部分体液和组织中的药物浓度高于 同一时刻血液浓度的 50 % , 排除半衰期一般 为 30 小时。氟康唑 90 % 以上的药物经肾脏排出。 氟康唑对于念珠菌病和隐球菌病有效, 对皮肤 癣菌病和花斑癣也有效, 还可用于治疗球孢子菌病、 副球孢子菌病、 组织胞 浆菌病和着色 芽生菌病等。 治疗单纯型外阴、 阴道念珠菌病 , 口服氟康唑单剂量 150mg, 对于重度和复发性 3 天后重复 1 次; 治疗口 咽念珠菌病 , 口服每天 50~ 200m g , 1~ 2 周; 治疗食 管、 黏膜皮肤型及下尿路念珠菌病, 口服每天 100~ 200mg, 2~ 4 周; 对隐球菌病或深部念珠菌病推荐剂 量是每天 400m g , 对危及生命的感染可采用更大的 剂量, 疗程长短因人而异 , 取决于感染的性质、 严重 程度和患者的基础疾病。 氟康唑耐受性良好, 最常见的不良反应是胃肠 道反应 , 如恶心、 腹痛、 呕吐和腹泻, 头痛以及一过性 血清转氨酶升高及皮疹等。对唑类药物有过敏史者 禁用, 妊娠期、 哺乳期慎用。