抗真菌药物研究进展

抗真菌药物研究进展
张庆柱
第一部分概述
一、真菌类型与致病性
真菌（fungus）是一种真核生物, 在自然界分布广泛，对人类致病的真菌分为浅部真菌和深部真菌，因此, 一般将真菌感染（fungal infections）分为浅部真菌感染和深部真菌感染两大类。

1．浅部真菌感染常由各种皮肤癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣等。

浅部真菌感染发病率高，治疗药物主要为抗浅部真菌感染药和外用（局部应用）抗真菌药。

2．深部真菌感染是由真菌引起的深部组织和内脏器官感染, 如肺、胃肠道、泌尿道等感染, 严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症等。

深部真菌感染多由白假丝酵母菌（白色念珠菌）、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌等引起。

条件致病性真菌感染多为内源性，如假丝酵母菌病和曲霉病等。

近年来，深部真菌感染的发病率呈持续上升趋势，且病情严重，病死率高。

尤其在严重全身性疾病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷疾病等）时，机体免疫功能明显下降，或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等药物时更易发生。

治疗药物主要有两性霉素B、氟胞嘧啶及唑类等抗深部真菌感染药。

二、真菌结构与药物作用机制
真菌的基本结构有细胞壁、细胞膜、细胞核、内质网、线粒体等。

根据作用机制抗真菌药物可以分为如下四类。

（一）作用于真菌细胞壁
细胞壁作为真菌与周围环境的分界面，起着保护和定型的作用，其主要成分包括几丁质、β-(1,3)-D-葡聚糖和甘露糖蛋白。

抑制细胞壁组分的合成或破坏其结构，可以达到抑制、杀灭真菌的目的。

由于哺乳动物无细胞壁，因此真菌细胞壁抑制剂具有选择性，对机体影响较小。

根据作用靶位，又可分为：①β-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：脂环肽类是结构上含有环肽和脂溶性侧链的天然抗生素大家族，以棘白霉素类（echinocandins）为代表，可以非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶, 抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基体成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成, 从而破坏真菌细胞壁，导致细胞内容物渗漏。

②几丁质合酶抑制剂。

③甘露糖蛋白抑制剂。

（二）作用于真菌细胞膜
真菌细胞膜与哺乳动物细胞膜比较相似，含有磷脂、鞘脂、固醇和蛋白质。

1．作用于麦角固醇麦角固醇是真菌细胞质膜的重要成分，与哺乳动物细胞的胆固醇类似，能稳定细胞膜结构，减小流动性。

细菌的细胞质膜上无类固醇，故作用于麦角固醇的抗真菌药物对细菌无效。

（1）唑类（azoles）：包括咪唑类（imidazoles）和三唑类（triazoles），通过咪唑环上未被取代的氮原子与血红素卟啉基上的Fe络合，抑制14α-去甲基酶（14α-demythyelase，14-DM），造成固醇前体的积累和麦角固醇的耗尽，导致真菌质膜结构和功能的改变。

（2）多烯类（polyenes）：如制霉菌素、两性霉素B、那他霉素和美帕曲星，分子的疏水部分（即大环内酯的多烯）与麦角固醇结合，形成中空圆柱状固醇-多烯复合物，破坏了细胞质膜的渗透性。

分子的亲水部分（即大环内酯的多醇部分）则在膜上形成水孔，导致真菌细胞因电解质和基质外漏而死亡。

除了在质膜上形成孔道以外，两性霉素B还抑制质膜上的酶（如白色念珠菌的质子A TP酶）并且通过质膜的脂质过氧化作用导致细胞的氧化损坏。

（3）烯丙胺类（allylamines）：是另一类麦角固醇合成抑制剂，代表药物有萘替芬（naftifine）、特比萘芬（terbinafine）、布替萘芬（butenafine）等，它们是真菌角鲨烯环氧化酶（squalene epoxidase，SE）的可逆、非竞争性抑制剂，是哺乳动物细胞SE的竞争性抑制剂。

真菌与哺乳动物中SE氨基酸序列的差异可能是其选择性的分子基础。

药物的萘环部分和酶的角鲨烯结合位点作用，侧链部分和酶的亲脂性位点结合，造成酶构象改变而失活，引起角鲨烯的积累和麦角固醇的缺乏。

由于角鲨烯积累使细胞膜渗透性增加，导致真菌细胞死亡。

2．作用于鞘脂鞘脂在真菌细胞膜中的比例很少，但对于细胞功能是必不可少的。

虽然真菌的鞘脂生物合成途径与人类有很多相似之处，但某些酶是真菌所特有的，如肌醇磷酰神经酰胺（inositol phosphatidyl ceramide，IPC）合成酶。

天然化合物金担子素（aureobasidins）、鲁司米星（rustmicin）和Khafrefungin能够抑制IPC合酶，造成生长期真菌细胞内神经酰胺积累，最终导致质膜和微管结构破坏。

（三）抑制真菌蛋白质合成
1．粪壳菌素类通过稳定真菌的非核糖体蛋白的延长因子（elongation factor 2,，EF2）-核糖体复合物，阻断移位，进而抑制蛋白质合成。

2．Cispentacin类Cispentacin及其衍生物是不常见的环状β-氨基酸，具有双重作用机制：①通过主动转运，在真菌细胞内迅速积累，干扰氨基酸转运和代谢；②同时还是异亮氨酸-tRNA合成酶的低亲和抑制剂，干扰蛋白质合成。

3．Azoxybacilin 是带有氮化偶氮基侧链的脂肪族氨基酸，不直接改变蛋白质合成，而影响SO42
2一同化途径对于真菌自身合成含硫氨基酸是必需的，而且该途径还一同化途径中真菌独有的酶。

SO
4
包含了SO42一至H2S的转化过程，而H2S是合成半胱氨酸和蛋氨酸所必备。

（四）抑制真菌核酸代谢
5-氟胞嘧啶（5-f lucytosine，5-FC）在渗透酶的辅助下进入真菌细胞，细胞内胞嘧啶脱氨基酶将其转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)。

5-FU在尿嘧啶磷酸核糖基转移酶（URTase）的作用下转化为氟尿苷酸（FUND），氟尿苷酸被进一步磷酸化并结合到RNA上，使蛋白质合成中断。

5-FU还可以转化为5-氟脱氧尿嘧啶单磷酸，它是参与DNA合成和核酸分裂的胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase）的强力抑制剂。

因此，5-FC通过干扰真菌细胞的嘧啶代谢，即阻断RNA、DNA和蛋白质合成而发挥作用。

哺乳动物的细胞不能进行此种转化，故本药对真菌有选择性作用。

三、真菌的耐药机制
（一）对唑类的耐药机制
1．降低胞内唑类的浓度通过改变细胞膜组成阻止药物进入，降低胞内唑类的浓度。

更主要的原因是外排泵作用增强而产生耐药。

2．增加靶位水平通过基因扩增或相应基因的正调节来增加14α-去甲基酶的浓度，并经常伴随
麦角固醇生物合成途径中其他酶的突变或药物外排泵的过表达。

3．改变固醇合成麦角固醇生物合成途径中其他酶的改变可以导致耐药，如erg3编码的△5, 6-去饱和酶发生突变后失去活性，引起14α-去甲基类固醇的积累，它能取代细胞膜中缺乏的麦角固醇的功能，保持细胞继续生长。

4．降低与靶位的亲和性点突变G464S发生在14-DM的血红素结合域，使得药物和血红素中的铁原子的结合发生改变。

5．其他有些病原真菌能够生成生物膜。

生物膜是由分化细胞构成的致密网状物，其上可形成一层胞外基质，成为抗真菌药物有效渗入细胞的物理屏障。

（二）对多烯类的耐药机制
某些真菌的细胞膜中无麦角固醇，因此对多烯类固有耐药。

两性霉素B的耐药性可能是：①穿过真菌细胞壁是两性霉素B到达细胞膜的第一道屏障，耐药菌中这一通路发生改变；②细胞膜中脂类的数量和质量发生变化，特别是麦角固醇含量减少，降低了两性霉素B与细胞膜结合的几率；③真菌细胞对两性霉素B引起的氧化现象敏感性降低。

（三）对5-氟胞嘧啶的耐药机制
渗透酶失活使进入细胞的5-FC减少，或负责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致对5-FC耐药的原因。

大部分临床分离的白色念珠菌和新型隐球菌对5-FC耐药是由于发生突变，缺失了胞嘧啶脱氨基酶或URTase。

四、药物作用靶点研究
真菌感染及其耐药性日益引起人们的关注，抗真菌药物的作用靶点是当前研究的热点之一。

主要包括三个方面：①真菌结构成分及代谢产物分析；②真菌成分生物合成途径及其相关酶分子的研究；③控制真菌生长和分裂的基因序列分析。

第二部分全身性抗真菌药
一、抗深部真菌感染药
（一）两性霉素B（amphotericin B）
是一种多烯类抗生素（polyene macrolide antibiotics），由链丝菌（Streptomyces nodosus）培养液中提取得到，含A、B两种成分，因其B成分抗菌作用强而用于临床，故称两性霉素B, 国产者又名庐山霉素（fungilin）。

两性霉素B不溶于水和乙醇，临床所用制剂为两性霉素B和脱氧胆酸钠的复合物，在水中形成胶体，可用作静脉注射。

【体内过程】口服及肌内注射均难吸收，且局部刺激性大，临床常采用缓慢静脉滴注给药，单次静脉滴注，有效浓度可维持24小时以上。

进入体内后药物从脱氧胆酸钠复合物中游离出来，90％以上与血浆蛋白结合，不易透过血脑屏障。

血浆t1/2约24小时。

体内消除缓慢，停药2个月尿中仍可检出微量药物。

碱性尿中可增加药物排泄。

两性霉素B的脂质体制剂多分布于肝、脾和肺等网状内皮组织，减少了药物在肾脏的分布, 可减轻两性霉素B的毒副作用。

【抗菌作用】为广谱抗真菌药，敏感的真菌有新型隐球菌、白假丝酵母菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、球孢子菌、孢子丝菌等，对细菌、立克次体、病毒等均无抗菌活性。

部分曲菌属对本药耐药，皮肤和毛发癣菌则大多呈现耐药。

【临床应用】两性霉素B是治疗深部真菌病的首选药物。

可缓慢静脉滴注或鞘内、腹膜内和胸膜内给药，用于治疗敏感真菌引起的内脏或全身感染，如曲霉菌病，新型隐球菌脑膜炎，念珠菌引起的肺部、尿路感染和败血症等。

由于本药对真菌细胞膜通透性的影响，使一些药物（如氟胞嘧啶和唑类抗真菌药）易于进入真菌细胞内，产生协同抗菌作用。

本品口服给药仅用于胃肠道真菌性感染，局部外用治疗眼科、皮肤科和妇科的真菌性感染。

两性霉素B脂质体静脉给药可用于全身性真菌感染。

【不良反应】静脉滴注较多，常见寒战、高热，多出现在静脉滴注开始后1～2小时。

寒战的产生与本药使白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF）从单核细胞释放有关。

静脉注射过快可致惊厥、心律失常。

长期大剂量用药，可出现肾毒性，约80％患者可发生氮质血症，为剂量依赖性及一过性。

此外，还可见血压下降、眩晕、低血钾、低血镁等，偶见血小板减少、粒细胞减少。

用药期间应注意心电图、肝肾功能及血象的变化。

【药物相互作用】与其他具有肾毒性的药物（如氨基糖苷类、抗肿瘤药物、多粘菌素类、万古霉素等）合用, 可使肾脏的毒性增强；与肾上腺皮质激素合用可使低钾血症发生率增高；本药所诱发的低钾血症可增加强心苷类药物的毒性，增强神经肌肉阻断药的作用；尿液碱化药能促进本药排出，可防止或缓解肾小管酸中毒。

（二）氟胞嘧啶（flucytosine）
又称5-氟胞嘧啶，为化学合成的抗深部真菌药物，其化学结构与化疗药物5-氟尿嘧啶相似。

【体内过程】口服吸收迅速而完全，生物利用度达80％以上。

口服后2～3小时血药浓度达峰值。

血浆蛋白结合率甚低，药物分布广泛，可透过血脑屏障，炎症脑脊液中药物浓度可达血药浓度的65%~90%。

血浆t1/2为3～5小时，约80 %以原形自肾脏排出，肾功能不全患者t1/2可延长至200小时。

【抗菌作用与机制】本药为抑菌剂，高浓度时具有杀菌作用。

抗菌谱窄，只对新型隐球菌、假丝酵母菌和着色真菌具有较强的抗菌活性。

【临床应用】主要与两性霉素B合用，治疗假丝酵母菌、隐球菌引起的脑膜炎，还可用于假丝酵母菌引起的泌尿道感染。

单独应用时真菌对其易产生耐药性。

【不良反应】有骨髓抑制作用，可致白细胞或血小板减少；其他还有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道反应和皮疹、嗜酸性粒细胞增多等变态反应。

严重者可出现肝毒性反应，停药后可恢复。

动物实验表明本药有致畸作用，孕妇及哺乳期妇女不宜使用。

（三）唑类抗真菌药
1．分类按其化学结构又分为咪唑类和三唑类两类。

（1）咪唑类：有克霉唑、咪康唑、益康唑(econazole)、酮康唑、布康唑(butoconazole)和硫康唑(sulconazole)等，主要作为局部用药。

（2）三唑类：在咪唑环引入一个氮原子, 即为三唑类，如氟康唑和伊曲康唑，可作全身用药。

2．共同特点
（1）抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。

（2）抗菌机制相同，能选择性地抑制真菌细胞色素P-450酶依赖性的14-α脱甲基酶，使14-α甲基固醇蓄积，麦角固醇合成受阻，细胞膜通透性改变，使细胞内一些重要物质外漏，导致真菌死亡。

此外，14-α甲基固醇还作用于细胞膜上结合的ATP酶，干扰真菌的正常代谢。

（3）真菌对唑类抗真菌药很少产生耐药性。

（4）在肝脏代谢，均可不同程度地抑制人的细胞色素P-450酶系统，从而干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成，使用药者出现男子乳腺发育、妇女不孕、月经异常等，也可影响其他药物代谢。

（5）主要不良反应有贫血、胃肠道反应、皮疹、肝功能异常等。

酮康唑（ketoconazole）
为人工合成的第一个可口服的咪唑类广谱抗真菌药物，对多种浅部和深部真菌均有抗菌活性。

【体内过程】口服吸收好，生物利用度个体差异大。

因酸性环境有助于药物溶解吸收，餐后服用可使吸收增加。

血浆蛋白结合率在80％以上，该药难于穿透血脑屏障，但在角化细胞可达有效浓度。

药物经肝代谢，由胆汁和肾排泄。

血浆t1/2为6.5～9 h。

【作用与用途】临床可用于多种浅部和深部真菌感染，如皮肤真菌感染、指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠霉菌感染等，以及白色念珠菌、粪孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。

治疗深部真菌感染时，疗程长、起效慢，可用氟康唑或伊曲康唑替代。

【不良反应】常见的有恶心、厌食和呕吐，与服用剂量有关，与食物同服、睡前或分次服用可减轻。

过敏性皮疹发生率约4%。

大剂量能抑制睾丸素和肾上腺皮质激素合成，约10％女性病人出现月经紊乱，男性则可引起乳房发育和性欲减退。

肝毒性是最严重的不良反应，偶可发生严重肝坏死，用药期间应定期查肝功能。

对动物有致畸作用，孕妇慎用。

【药物相互作用】降低胃液酸度的药物（如胃酸中和药、H2受体阻断药、H＋泵抑制药等）可减少酮康唑的吸收。

利福平、苯妥英钠等可通过诱导肝药酶而加速本药代谢。

酮康唑对肝药酶（CYP3A4）有抑制作用，可提高华法林、三唑仑、环孢素A、苯妥英钠、洛伐他汀等药物的血药浓度。

伊曲康唑（itraconazole）
属三唑类抗真菌药，对浅部、深部真菌感染均有抗菌活性，与咪唑类相比，三唑类在体内代谢较慢，对真菌细胞色素P-450酶的选择性较咪唑类高，抗菌谱更广，疗效较好，对人的毒性作用较小。

【体内过程】脂溶性高，与食物同服可增加药物吸收。

血浆蛋白结合率大于90％。

体内分布广泛，在脂肪丰富的组织中药物浓度远高于血药浓度，但在脑脊液中浓度低。

主要经肝脏代谢为有抗菌活性的羟基伊曲康唑。

单次给药后血浆t1/2为15~20 h。

【作用与用途】伊曲康唑是治疗暗色孢子科真菌、孢子丝菌及不危及生命的芽生菌和组织胞浆菌属感染（不包括感染重危者及病变累及脑膜者）的首选药物；另外，治疗侵入性曲霉菌病作用明显，也可用于治疗口腔、食道及阴道等处的假丝酵母菌感染；口服伊曲康唑可治疗皮肤癣病，停药后药物仍可在甲床处保持良好的后效应长达6个月之久，因此治疗甲癣效果较好。

【不良反应】较酮康唑少，每日口服200 mg时，耐受性较好。

剂量过大（每日400mg）时可出现胃肠道反应、头痛、皮肤瘙痒等，偶见肝毒性。

停药后上述症状可消退。

氟康唑（fluconazole）
属三唑类广谱抗真菌药物，抗菌谱与酮康唑相似，在唑类药物中对肝药酶的抑制作用最轻。

【体内过程】口服吸收迅速而完全，不受食物或胃酸pH值的影响。

血浆蛋白结合率低，仅为12％。

穿透力强，体内分布广泛，在阴道组织、唾液、皮肤和甲板等处均可达杀菌浓度，并可透入正常或炎症的脑脊液中，浓度达血药浓度的50%-90%。

在肝脏代谢量极少，90％以原形由肾脏排出，t1/2为25～30h，肾功不良者t1/2明显延长。

【作用与用途】氟康唑体外抗真菌作用不及酮康唑，但体内活性比酮康唑强10～20倍。

临床上用于治疗口咽部、食道或阴道的假丝酵母菌感染；对多数真菌（隐球菌、粗球孢子菌和假丝酵母菌等）性脑膜炎可能成为首选，与氟胞嘧啶合用效果更好；对荚膜组织胞浆菌病、皮炎芽生菌、申克氏孢子丝菌病和癣病也有效，但略逊于伊曲康唑，可作为不能应用伊曲康唑者的替代药物。

因氟康唑以高浓度原药从尿中排出，治疗念珠菌尿路感染有良效。

【不良反应】较少、较轻，患者多可耐受。

有轻度恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道反应，少数患者出现头痛、头晕、失眠等症状，偶见脱发和一过性血尿素氮、肌酐及转氨酶升高。

（四）棘白霉素类抗真菌药
是一新型的多肽类抗真菌药物，目前国外已上市的有卡泊芬净（caspofungin）、米卡芬净（micafungin）和阿尼芬净（anidulafunngin），其中卡泊芬净已在国内上市。

该类药物通过非竞争性抑制β(1,3)-D-葡聚糖合成，损坏真菌细胞壁，对于念珠菌属以及曲霉菌属均有效，临床上显示了广谱、低毒、高效的特性，主要缺点是分子质量大，口服生物利用度低，对新型隐球菌活性低。

【体内过程】口服不吸收，需要静脉给药。

血浆蛋白结合率高达97%。

在肾、肝、脾、肺等组织浓度高，脑组织内药物浓度低。

药物通过水解和N-乙酰化作用缓慢代谢，与P450酶无关，与其他药物之间相互作用少, 但环孢素可使其血药浓度增加。

该类药物为多相排泄，β 相半衰期7～11 h，多次给药有蓄积作用。

主要以代谢物形式经尿和肠道排泄（分别为41%，35%）, 仅约1.4%以原药形式从尿中排出。

【作用与用途】体外药理研究显示，卡泊芬净对多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性，但对隐球菌、结合菌、镰刀菌无效。

临床上可作为对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病和念珠菌病的备选治疗药物, 也可用于全身性曲霉菌病的急救治疗，其疗效优于两性霉素B。

【不良反应】最常见发热、输液反应、头痛、恶心、静脉炎、肝脏转氨酶升高和组胺类反应。

动物实验发现，卡泊芬净能通过胎盘屏障。

二、抗浅部真菌感染药
（一）特比萘芬（terbinafine，TBF）
为烯丙胺类合成抗皮肤真菌药物。

首先应用于临床的是萘替芬（naftifine），仅供局部外用，口服无效。

将其侧链上苯基改变为特丁乙炔基即制成口服有效的特比萘芬。

作用机制为选择性抑制真菌合成麦角固醇的关键酶—角鲨烯环氧化酶（squalene epoxidase）的活性，抑制细胞膜麦角固醇的合成，影响真菌细胞膜的形成，从而发挥抑菌或杀菌效应。

【体内过程】口服吸收良好，但首过消除明显，进入血循环的量仅为40 %。

血浆蛋白结合率高达99％。

亲脂性极强，在体内分布广泛，并很快弥散和聚集于皮肤、指（趾）甲和毛发等处，缓慢释放和消除。

连续服药，皮肤中药物浓度比血药浓度高75%，且停药后在毛囊、毛发和甲板等处可维持长时间的高浓度，如甲板高浓度可达3个月。

主要在肝脏代谢，对肝药酶无明显影响。

代谢产物主要经肾脏排泄。

开始用药时t1/2约为12 h，达稳态血药浓度时其t1/2大为延长，可达200 h以上；肝、肾功能不全者t1/2延长。

【作用与用途】对浅部真菌如皮肤真菌、曲霉菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌有杀菌作用，但对酵母菌和白色念珠菌无效。

体外抗皮肤真菌活性比酮康唑高20～30倍，比伊曲康唑高10倍。

可外用也可口服，对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、股癣、手癣、足癣疗效较好。

用特比萘芬治疗指
甲真菌病12周，治愈率可达90％。

【不良反应】发生率约5％～10％，且较轻微。

主要为恶心、胃痛等胃肠刺激症状和过敏性皮肤刺激症状，偶见肝、胆疾病，味觉丧失，中性粒细胞计数下降，肾功能障碍，腮腺肿大等，均较轻微且多为可逆性，停药后6月内大多恢复。

小鼠实验未见致畸作用。

（二）灰黄霉素（griseofulvin）
由灰黄青霉菌培养液中提取制备而得，为窄谱抗浅表真菌抗生素。

其化学结构类似于鸟嘌呤，能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，从而干扰真菌DNA合成；还能阻止微管蛋白聚合而破坏有丝分裂时纺锤体的形成，抑制其生长。

【体内过程】口服吸收少，吸收程度与原料粉末颗粒大小有关，如制成微粒型颗粒则吸收较完全，脂肪食物可促进其吸收。

进入体内后分布于全身各组织，易沉积在皮肤角质层和新生的毛发、指（趾）甲角质部分。

染有真菌的角质蛋白代谢脱落后，即被新的正常组织取代。

大部分药物在肝代谢，血浆t1/2约24 h，但药物在皮肤的存留时间长。

该药对表皮角质穿透力差，外用无效。

【作用与用途】敏感真菌包括所有皮肤真菌，如小孢子癣菌、毛癣菌、表皮癣菌等，但对深部真菌和细菌无效。

主要口服用于治疗上述皮肤真菌所致的头癣、体癣、股癣、甲癣等，尤对头癣疗效显著，疗程2-3周，有效率可达90％以上，为首选药。

治疗甲癣时，疗程长，且需不断刮除病甲以去除病灶并刺激新甲生长。

因毒性较大，现已少用。

【不良反应】多见。

可有头痛、恶心、腹泻、皮疹；也见周围神经炎、共济失调、昏睡、眩晕、晕厥、视觉模糊等神经系统反应；有肝毒性；动物实验证明大剂量有致畸、致癌作用。

第三部分外用抗真菌药
外用抗真菌药可用于多种表浅部真菌感染，如皮癣病、假丝酵母菌病、杂色曲菌癣和真菌性角膜炎。

除新型抗真菌药阿莫罗芬外，多数外用抗真菌药对指（趾）甲癣和发癣（头癣）无效。

（一）咪康唑（miconazole）
又称双氯苯咪唑，为咪唑类广谱抗真菌药。

【体内过程】口服吸收差，血浆蛋白结合率为90％，在肝代谢灭活，t1/2为20～24 h。

静脉给药不良反应多，故主要制成霜剂或洗剂局部外用，作用可持续4日以上，吸收率低于1％。

【作用与用途】对浅部真菌和深部真菌均有抗菌作用。

可局部用于治疗皮肤癣菌或假丝酵母菌引起的皮肤黏膜真菌感染，药物易进入皮肤角质层，疗效优于克霉唑和制霉菌素。

口服可用于轻度食道真菌感染。

静脉注射用于治疗多种深部真菌感染，可作为两性霉素B无效或不能耐受时的替代药。

鞘内给药可用于治疗真菌性脑膜炎。

【不良反应】全身用药不良反应较多。

口服给药主要引起恶心、呕吐、腹泻、头晕、皮疹、血小板减少等消化道症状和变态反应；静脉注射可引起畏寒、发热、贫血、心律不齐、血栓性静脉炎等。

（二）克霉唑（clotrimazole）
是最早用于临床的广谱抗真菌药，对浅表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。

对浅表真菌感染疗效与灰黄霉素相似，但对头癣无效；对深部真菌作用不及两性霉素B。

口服吸收差，静脉给药不良反应重且多，故仅局部用于治疗浅部真菌病、皮肤黏膜或阴道假丝酵母菌感染。

完整皮肤对药物的。