药理学-抗真菌药物研究进展
抗真菌药物的研究进展
抗真菌药物的研究进展引言真菌感染是一种危害人类健康的疾病。
随着免疫力下降、广谱抗生素的使用等因素的增加，真菌感染的发病率不断上升，已成为临床上常见的疾病之一。
在治疗真菌感染的过程中，各种抗真菌药物起着至关重要的作用。
但随着真菌细胞壁结构和代谢途径的不同，以及临床上真菌感染治疗中存在的种种限制，对于抗真菌药物的研究和开发提出了更高的要求。
本文旨在综述近几年来抗真菌药物的研究进展。
抗真菌药物的分类根据中心广谱抑制真菌生长的机制不同，抗真菌药物被分为多个类别，常用的包括聚醚、抑制真菌细胞膜合成药物、抑制人类细胞膜合成药物、抑制细胞成分代谢药物和抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物。
抗真菌药物的研究进展聚醚聚醚是一种广谱抗真菌药物，常用于治疗铜绿假单胞菌感染和难治性真菌感染。
它通过干扰真菌细胞膜的管道和保护体内细胞组成从而抵抗真菌的侵略。
近年来，研究人员开发了一种新的聚醚类药物AmphotericinB，该药物除了广谱活性外还具有较低的毒性，能更好地治疗暴露于恶劣环境下的真菌感染。
抑制真菌细胞膜合成药物抑制真菌细胞膜合成药物包括伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑。
这些药物能够抑制真菌细胞膜的合成，减少真菌的繁殖，从而达到治疗真菌感染的目的。
研究显示，氟康唑在多种真菌感染治疗中都具有较好的疗效，而伏立康唑则可以达到对多种真菌的广泛覆盖。
抑制人类细胞膜合成药物在人类免疫系统低下时，部分致病真菌可通过侵入抑制细胞膜合成的药物Tamoxifen来避免清除。
Tamoxifen通过靶向细胞膜信号通路，从而造成真菌细胞的凋亡，发挥抗真菌药物的作用。
同时，Tamoxifen也可以通过调节人类免疫系统来提高其面对真菌感染的抵抗力。
抑制细胞成分代谢药物抑制细胞成分代谢的药物包括二甲基左旋甲状腺素和巴豆酸。
这些药物通过抑制真菌细胞的核酸和蛋白质生物合成来阻碍其繁殖，并通过诱导真菌自噬到达快速凋亡的效果，发挥抗真菌的作用。
抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物包括二氢吲哚和碘化钾。
临床药学中的抗真菌药物的研究进展
临床药学中的抗真菌药物的研究进展随着真菌感染在临床上的增加，抗真菌药物的研究成为医药界的热点。
本文将讨论临床药学中关于抗真菌药物的研究进展。
一、背景介绍真菌感染是一种常见而严重的医疗问题，常见的真菌感染包括念珠菌属和曲霉菌属等。
由于抗生素的广泛使用和人群免疫力下降，真菌感染的患者数量逐年增加，因此抗真菌药物的研究具有重要意义。
二、目前已有的抗真菌药物目前，在临床上已经应用的抗真菌药物主要包括聚酮类药物、三唑类药物和氟康唑等。
这些药物对于一些真菌感染具有较好的疗效，但是也存在一些局限性，比如耐药性的出现和副作用的发生等。
三、新型抗真菌药物的研究进展为了解决目前抗真菌药物的局限性，研究人员不断探索新型抗真菌药物的研发。
以下是几种近年来研究进展较为显著的新型抗真菌药物：1. 对聚酮类药物的改进聚酮类药物是目前用于治疗真菌感染的一类重要药物，但由于其副作用和耐药性的问题，研究人员开始尝试对其进行改进。
例如，改良后的聚酮类药物具有更好的生物利用度和较低的毒性，对于一些耐药菌株也表现出较好的疗效。
2. 新型三唑类药物的研发三唑类药物是另一类被广泛应用于抗真菌治疗的药物。
研究人员不断改良三唑类药物的结构，以提高其抗真菌活性和选择性，同时减少毒副作用的发生。
一些新型三唑类药物已经显示出对多种耐药真菌具有较好的抑制效果。
3. 靶向性抗真菌药物的研究近年来，靶向性抗真菌药物的研究也取得了一定的突破。
通过研发针对真菌细胞壁合成以及真菌细胞膜的抗真菌药物，可以增加药物对真菌的靶向性，减少对宿主细胞的毒副作用。
四、药物联用疗法的研究进展药物联用疗法是目前临床上治疗真菌感染的一种重要策略。
研究人员通过不同药物的联用，可以增加治疗的疗效，减少耐药性的产生。
已经有研究显示，聚酮类药物与三唑类药物的联合使用可以显著提高真菌感染的治疗效果。
五、个体化治疗的前景展望随着基因组学和蛋白组学等技术的发展，个体化治疗逐渐成为临床药学研究的热点。
抗真菌药物研究进展
抗真菌药物研究进展张庆柱第一部分概述一、真菌类型与致病性真菌（fungus）是一种真核生物, 在自然界分布广泛，对人类致病的真菌分为浅部真菌和深部真菌，因此, 一般将真菌感染（fungal infections）分为浅部真菌感染和深部真菌感染两大类。
1．浅部真菌感染常由各种皮肤癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣等。
浅部真菌感染发病率高，治疗药物主要为抗浅部真菌感染药和外用（局部应用）抗真菌药。
2．深部真菌感染是由真菌引起的深部组织和内脏器官感染, 如肺、胃肠道、泌尿道等感染, 严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症等。
深部真菌感染多由白假丝酵母菌（白色念珠菌）、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌等引起。
条件致病性真菌感染多为内源性，如假丝酵母菌病和曲霉病等。
近年来，深部真菌感染的发病率呈持续上升趋势，且病情严重，病死率高。
尤其在严重全身性疾病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷疾病等）时，机体免疫功能明显下降，或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等药物时更易发生。
治疗药物主要有两性霉素B、氟胞嘧啶及唑类等抗深部真菌感染药。
二、真菌结构与药物作用机制真菌的基本结构有细胞壁、细胞膜、细胞核、内质网、线粒体等。
根据作用机制抗真菌药物可以分为如下四类。
（一）作用于真菌细胞壁细胞壁作为真菌与周围环境的分界面，起着保护和定型的作用，其主要成分包括几丁质、β-(1,3)-D-葡聚糖和甘露糖蛋白。
抑制细胞壁组分的合成或破坏其结构，可以达到抑制、杀灭真菌的目的。
由于哺乳动物无细胞壁，因此真菌细胞壁抑制剂具有选择性，对机体影响较小。
根据作用靶位，又可分为：①β-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：脂环肽类是结构上含有环肽和脂溶性侧链的天然抗生素大家族，以棘白霉素类（echinocandins）为代表，可以非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶, 抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基体成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成, 从而破坏真菌细胞壁，导致细胞内容物渗漏。
药理学抗真菌药物研究进展
• 2．作用于鞘脂 真菌鞘脂的合成中，某些 酶是特有的，如鲁司米星等能抑制肌醇磷 酰神经酰胺（IPC）合成酶，造成神经酰胺 积累，导致质膜和微管结构破坏。
• （三）抑制真菌蛋白质合成 • 1．粪壳菌素类 稳定真菌的非核糖体蛋白
延长因子-核糖体复合物，阻断移位，抑制 蛋白质合成。
• 2．Cispentacin类 通过主动转运，在真菌 细胞内积累，干扰氨基酸转运和代谢；同 时还是异亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂，干扰 蛋白质合成。
药理学抗真菌药物研究进展 最常见发热、输液反应、头痛、恶心、静脉炎、肝脏转氨酶升高和组胺类反应。 （二）作用于真菌细胞膜
病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺 渗透酶失活使进人细胞的5-FC减少，或负责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致对5-FC耐药的原因。
（2）三唑类：如氟康唑和伊曲康唑，可作全身用药。 细胞壁起着保护和定型的作用，抑制其组分合成或破坏其结构，可达到抑制、杀灭真菌的目的。 该类药物通过非竞争性抑制β(1,3)-D-葡聚糖合成，损坏真菌细胞壁，对于念珠菌属以及曲霉菌属均有效，临床上显示了广谱、低毒、 高效的特性，主要缺点是分子质量大，口服生物利用度低，对新型隐球菌活性低。
药理学抗真菌药物研究进展
（优选）药理学抗真菌药物研 究进展
2. 全身真菌感染: 由白色念珠菌、新型隐球 菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组 织，可危及生命，治疗药物主要为两性 霉素B、咪唑类和三唑类抗真菌药；
3. 局部真菌感染: 由念珠菌引起，主要侵犯 口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性 肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑 类药物。
类固有耐药。两性霉素B的耐药性可能是： • ① 穿过细胞壁到达细胞膜的屏障改变； • ② 细胞膜中麦角固醇含量减少，降低了与
抗真菌药物的研究进展
近年来，随着广谱抗生素、抗癌药物、免疫抑制剂的大量应用，艾滋病的流行，深部真菌感染的发病率与病死率逐年增加。
除泛发、顽固难治的浅部真菌病与甲真菌病之外，一般都采用外用药物治疗，深部感染则必需使用系统性抗真菌药。
由于临床迫切需要，近年各国进行了大量天然物筛选、设计合成与结构修饰研究，获得了数以百计的具有抗真菌作用的新抗生素与新化合物，其中已有2种抗生素与3种合成药上市，供临床应用。
近年国内已发表多篇有关抗真菌药物研究[1]与临床应用[2]等方面的综述，本文仅以近年上市的新药为重心，简要评述各类抗真菌药物研究进展。
1.抗真菌抗生素1.1 脂肽类抗生素微生物产生的环状脂肽棘球康定(echino-candins)、纽莫康定(pneumocandin)、牡仑康定(mulundocandin)、阿枯菌素(aculeacin)、孢利芬净(sporiofungin)、FR-901469与WF11899A 等选择地抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶(β-1,3-D-glucan synthase)，阻断真菌细胞壁合成。
为了增大此等天然物的水溶性，降低毒性，设计合成并筛选出多种半合成脂肽，其中卡帕芬净(caspofungin)与米卡芬净(micafungin)已相继上市，还有一些品种正在研究开发中。
1.1.1 卡泊芬净由纽莫康定B0半合成制得，对β-1,3-D-葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素强70~100倍。
具有较强的抗曲霉菌属、念珠菌属与丝状真菌活性，对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。
制剂用二醋酸盐，单剂静脉滴注70 mg，血药浓度(Cmax) 12.4 μg/mL，消除半衰期(t1/2) 9~10 h。
适应证为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。
在治疗侵袭性曲霉菌病中，对其他药物治疗无效和不能耐受的患者有效率分别为36%和70%，不良反应发生率为13.8%。
对念珠菌感染的疗效(~90%)优于两性霉素B(~67%)，不良反应发生率(~8%)明显低于两性霉素B (~25%)[3]。
抗真菌药物的研究进展
［ 中图分类号］０ ６ ２ ３ ． ６ １ １
［ 文献标 识码 ］Ａ
［ 文章编号 ］ １ ６ ７ １－ ５ ３ ３ ０ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ２－ ０ ０ １ ３一ｏ ５
真 菌在 自然界 大量 存在 ， 很 多真 菌 可 引起 动 植物 的多种病 害 ， 不 仅危 害动植 物的生 长 ， 更 主要
抗 真 菌 药物 的 研究 进 展
陈 勇
（ 安 阳师范学院 化学化工学 院， 河南 安 阳 ４ ５ ５ ０ ０ ０ ）
［ 摘
要］ 近年来 ， 随着真菌感 染 ， 尤其是深部 真菌感染 发病 率 的上 升 ， 真菌感染 的病 死率也 随之增加。因此 ， 抗真
菌药物的研究 和开发越来越受到重视。本文对抗真菌药物 的研究进展做一综述 。 【 关键 词］ 抗真菌药 ； 研究 ； 综述
制霉菌素 Ａ１ （ Ｎ ｙ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｎ Ａ １ ）
产 生大 约 ６ ０种 多烯类 抗生 素 ， 其 分子 内都含有 亲
脂 大环 内酯 。典 型的代表 药物有 共轭七 烯类抗 生
素两性 霉 素 Ｂ（ Ａ ｍｐ ｈ ｏ ｔ ｅ ｒ ｉ ｃ ｉ ｎ Ｂ ） 和共 轭 四烯 类 抗
抗菌谱 ， 对某些 严 重 的深 部 真菌 病 如新 生 隐球 菌
脑膜炎 、 念珠菌 病 、 特别 是对 免疫缺 陷或 严重粒 细 胞缺 乏 的患者 的治疗 以及某 些地 方性真 菌病 如球
联 苯苄 唑 【 Ｂ ｉ ｆ ｏ ｎ ａ ｚ ｏ ｌ ｅ ）
孢 子菌病 、 组织胞 浆菌病 等仍需 应用 两性 霉 素 Ｂ， 迄今它 仍是许 多危重深 部真菌 感染 治疗 的首选药
力 于寻找 有效 的抗真 菌药 物 。 目前 临床上 应用 的 抗 真菌药 物按结 构 可 以分 为抗 真 菌抗 生 素 、 唑类
抗真菌药物的研究进展
的 哇类 物， 三 药 其浓度 ９ Ｌ 抑菌 达９ 。 夕户／ 时的 率 ５ 在 ｍ ％
一项针 对侵人性真菌感染的双盲 多中 预防 、 心 性临床试 验中 ６０ 接受造血 ，０名已 干细胞移植（ｓＴ且患 ＨＣ ） 有移植 物抗宿主病的患者接受泊沙 康哇预防 性治痣 对照 药物 为氟康哇． 试验结果表明， 康哇（ ｍ ，ｓ对曲 泊沙 ２ ｇ ｑ ） 霉 ｏ ｈ 病的预防作 用明显优于氟康哇（ ｍ ／。 外进行的２ ４ ｇ ）另 ０ ｄ 项标签公 、 开 非随机、 心临床试验评估了 沙 多中 泊 康哇口 服混悬 剂用于侵人性真菌 感染的补救性治疗的 疗效， 并 证明泊沙康哇对接合菌具有体内外活性。 该试验采用的 给药剂量为 ０ ｍ （ｄ ０ｍ （ ｄ 所得总存活率为 ２０ ｇ ｉ或４０ ｇ ｉ ， ｑ） ｂ ） ９（ ９ ７％１ 似 在中 ２ ／ 枢神经 Ｃ ｓ 霉病小鼠 系统（ ） Ｎ 曲 模型中 进 行的 试验表明， ５２或１ ｍ ／ 的泊 康哇口 体内 给予 ， ５ ０ ｇ ｇ ｋ 沙 服混悬 剂能有效地延长小鼠的存活时间。 一项临床试验 评价了 泊沙康唾对遭受浸入 性真菌感染并患有难治性疾 病或对传统治疗方案不能耐受患者的疗效和安全性。 受 试者连续１ 年接受泊沙 康哇口 服混悬剂８ ｍ ／ ０ ｇ 治泉 对 ｄ 隐球菌 膜炎和由 性脑 其他真菌引 起的Ｃ Ｓ Ｎ 感染的治 疗成 功率 为 ％ ０％ 而且患者 分别 ４ 和５ ， ８ 对本品的 耐受性良 好， 故建议 将泊沙康 服剂用于经传统抗真菌药 哇口 物治疗失
・ ６ ４ ２
Ｍ ｒ Ｎ 记 ｏ 六 ｔ ｉ． ，加７ｖ ｉ ８Ｎ ． 自 ｉ ｏ ５ ｎ 』由ｏ “ ２ ， ２， Ｏ６ ｄ ｔ ｏ
抗真菌药物的研究进展
黄金竹 编译 母连军 审校
抗真菌药物的开发历程与研究进展
抗真菌药物的开发历程与研究进展抗真菌药物是针对真菌病所设计的一类药物，在疾病治疗过程中扮演着至关重要的角色。
自20世纪以来，随着对真菌病的研究日益深入，抗真菌药物的开发历程也逐渐加快，并取得了很大的进展。
本文将重点介绍抗真菌药物的开发历程和研究进展。
一、抗真菌药物的发展历程抗真菌药物的历史可以追溯到20世纪初期的发现链霉素，这被认为是真菌药物研究的里程碑。
1945年，对甲氧苄氧嗪（Amphotericin B）的发现开创了抗真菌药物的先河，随后又出现了青霉素类和咪唑类的药物。
这些药物都有明显的局限性，如存在严重的副作用和治疗效果与真菌菌株之间的不同。
为此，研究人员开始尝试开发更安全、多功能的抗真菌药物。
在20世纪80年代初期，由于艾滋病的广泛传播，研究人员开始对二十四烷酸胆汁酸（Bile Acid-24-Derivatives）进行深入研究，成果非常显著。
该类药物可与真菌的膜蛋白相互作用，破坏真菌细胞壁，从而达到抑制真菌的效果。
这类药物包括伊曲康唑（Itraconazole）、氟康唑（Fluconazole）、克霉唑（Ketoconazole）等，得到了广泛的临床应用。
二、抗真菌药物的研究进展1.靶向药物靶向药物是针对不同的真菌病治疗而设计的药物，这种药物主要通过与真菌分子靶标相互作用实现目标治疗。
一直以来，靶向药物的开发一直是抗真菌药物研究的重点。
例如，离子通道制剂通过靶向钙离子缺乏以实现抑制真菌的目的，其中以酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的候选靶点为基础，进行了大量研究。
这些靶向药物有望在降低药物耐受性和副作用的同时，提高抗真菌疗效。
2. 免疫调节剂免疫调节剂也是近年来抗真菌药物研究的一个重要领域。
这些药物通过增强患者的免疫系统，从而帮助患者抵抗真菌感染。
免疫调控剂可帮助患者增加抗体、介导细胞等的数量和活性，进而提高免疫系统对真菌感染的恢复能力。
目前，有许多免疫调节剂正在开发中，包括源自山核桃树的赤藓醇（tageserol）和植物抗菌素穿心莲酸。
抗真菌药物的研究进展
抗真菌药物的研究进展自古以来，真菌就是人类的一大威胁。
尤其是随着全球气候变暖，真菌繁殖的速度和范围都在不断扩大，使得抗真菌药物的研究成为了医药科学领域中的一大难点。
然而，在不断技改革新的医学研究手段和技术的辅助下，一系列新型抗真菌药物层出不穷，为人们带来了新的希望。
按照其作用机理不同，抗真菌药物可以分为几个类别。
首先是多肽类抗真菌药物，如阿莫芬立、纳滕派特等，这些药物的主要作用机理是干扰真菌细胞膜中的鞘氨醇酯化酶合成过程，从而阻止生物膜的形成和稳定。
这类药物在真菌感染疾病治疗中具有明显的治疗效果，且对人体毒性较小。
另外，还有一类醇类抗真菌药物，如白藜芦醇、脱氧胆酸等，其主要作用机理是破坏真菌细胞膜的完整性，进而导致细胞死亡。
这类药物对于治疗顽固性真菌感染疾病效果显著，且对于某些肿瘤和心血管疾病等患者也有一定的治疗作用。
此外，还有一些药物主要用于治疗特定类型的真菌感染疾病，如侵袭性肺曲菌病、组织胞浆菌病、白念珠菌病等。
这类药物的使用主要基于对疾病的认识和人体免疫系统的特殊情况。
如侵袭性肺曲菌病的治疗常用的药物有伏立康唑和亚胺培南等，白念珠菌病的治疗常用的药物有氟康唑等。
除了已有的抗真菌药物，此外，目前还有很多新型抗真菌药物在紧锣密鼓地研发中。
例如，最新的HMG-CoA还原酶抑制剂供药已进入临床试验阶段，该药物不仅能够对一般真菌起到效果，更能对一种多药耐药的真菌产生治疗作用。
在制药生产上，多肽类抗真菌药物的生产难度较大，造成了制造成本较高，因此不利于普及。
因此，研究人员将重心放在了小分子化合物上，使其生产成本更低，并且使用范围更广，以满足不同患者的需求。
总的来说，随着医学研究的不断深入和完善，新型抗真菌药物层出不穷，治疗真菌感染的成效也越来越显著。
然而，也有一些问题亟待解决。
例如，药物的质量和价格一直是限制其广泛使用的主要因素。
此外，患者操作不当和剂量不精准也会导致治疗失败。
因此，在抗真菌治疗中，不仅需要更加优质的药物，患者合理使用和准确用药也极为重要。
抗真菌药物的研究进展
要有： 菌体内药物累积减少 ： ① 真菌细胞壁缺损 ， 甾醇合 或
成途 径改变 ， 成新 的膜脂 质成分 而 非麦 角 甾醇 ， 而 导致 生 从 细胞 壁 、 细胞 膜 通 透 性 改 变 ， 真 菌 细胞 摄人 药 物 的量 减 使 少 ； 或真 菌通过 外 排 泵 的作 用 ， 药 物 泵 出细 胞 外 的能 和／ 将
固醇含量和蛋白质组成分别决定 了细胞膜的流动性 、 刚性
及转运功 能 。常 见药物 ： 作用 于麦 角 固醇 ， ① 如唑 类 的咪康
内
斟
２１ ００年 １ 第 ５卷 ０月
第 ５期
５ ３１
抗 真 菌 药 物 的 研 究 进 展
周 军（ 综述 ） 李
【 关键词】 抗真菌药物； 耐药性 ； 抗真菌蛋白 肽 ／
茂（ 审校 ）
５０２ ） ３０２
（ 广西 中 医药研 究 院 ， 宁市 南
【 中图分类号】 Ｒ９８５ ７ ．
近年来 ， 在 国内还是 国外 ， 菌感 染 率有 上升 的趋 无论 真 势 ， 重的威胁着 人类 的健康 。它 的原 因是 多方 面 的 ， 严 与滥 用广谱 抗生 素引起 菌群失调 ； 常使用 免疫 抑 制剂 、 质类 固 皮 醇 激素 、 抗癌化疗 药物 、 病和 ＨＶ感染 等 引起 机体免 疫 糖尿 Ｉ 功能下 降 ； 侵人性诊 断治疗 的广 泛应 用 ， 以及肿 瘤 患者 的放 射治疗 有密切关 系 ｕ 。而且 ， 不仅 真 菌感 染 发病 率增 加 ， 由于药 物使 用不 当等 原 因 ， 上耐 药 的真 菌也 在增加 ， 临床 这
１２ 作用 于真 菌细胞 膜 的 药 物 ．
真 菌 细胞 膜 与 哺乳 动 物
度 。制霉菌素属多烯类抗真菌药 ， 具有广谱抗真菌作用 ， 对 新型隐球菌、 念珠菌属、 曲霉等均有 良好作用， 但经皮肤黏
药理学-抗真菌药物研究进展共36页
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71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
药理学-抗真Leabharlann 药物研究进展 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
抗真菌药物的研究进展
抗真菌药物的研究进展【关键词】抗真菌药；,,多烯类；,,三唑类；,,棘白菌素类摘要：近20多年来，随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高，念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。
北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示，1994～1995年真菌发生率为81%；2000年为67%。
20年149例真菌感染的分析显示，真菌感染呈逐年上升的趋势。
临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B的曲霉存在。
因此需要新的抗真菌药物。
目前即将推出和已上市的新药有：多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B脂质体剂型AmBisome、两性霉素B脂质体复合物Abelect、两性霉素B胶样分散体Amphotec、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。
各种新药均有其特点与不良反应，但总的是新药的开发和临床应用，将会对侵性真菌感染提供有力的治疗措施，真菌感染的治疗前景将会有进一步的改观。
关键词：抗真菌药；多烯类；三唑类；棘白菌素类在过去的二十年里，随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用，导管介入治疗，特别是艾滋病的流行，念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。
资料显示，上述人群中深部真菌感染发生率约为11%～40%，病死率为40%［1～3］。
北京协和医院四个不同年代败血症培养的结果显示，1994～1995年真菌败血症的发生率高达81%［4］；2000年真菌败血症的发生率达67%。
20年149例真菌感染的分析显示，真菌感染呈逐年上升趋势［5］。
去氧胆酸两性霉素B(AMB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准，但由于不良反应限制了其广泛应用。
临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B的曲霉存在，因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B衍生制剂不断出现，应用于临床取得显着疗效［6］。
抗真菌药物的研究进展
抗真菌药物的研究进展抗真菌药物是指用于预防和治疗真菌感染的药物。
真菌感染是一种严重的医疗问题，尤其是在免疫系统受损的患者群体中。
近年来，真菌感染的发病率不断增加，这也促进了抗真菌药物的研究进步。
本文将对抗真菌药物的研究进展进行简述。
一、已上市的抗真菌药物1、聚酮类抗真菌药物聚酮类抗真菌药物是目前临床使用最广泛的抗真菌药物之一。
包括红霉素、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。
这些药物具有广谱的抗真菌活性，特别是对于某些病原体的有效治疗效果明显。
但是，长期或高剂量使用这些药物可能会导致耐药性的产生。
2、氟胞嘧啶氟胞嘧啶广泛应用于糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗患者。
它的主要抗真菌效果是防止和治疗念珠菌属感染。
但是，它的使用存在副作用，特别是对于肝脏和肾脏的影响。
3、伏立康唑伏立康唑常用于治疗糖尿病足感染和慢性肝炎患者的真菌感染。
伏立康唑与其他聚酮类药物相比，具有更强的致死性作用，并且与药物代谢有关，不易导致耐药性。
二、研究中的抗真菌药物1、新型环孢素类药物环孢素A是一种抗生素，具有广泛的免疫抑制剂活性，目前已用于移植手术后预防排斥反应。
最近的研究表明，环孢素类药物在预防和治疗真菌感染方面也具有潜在的作用。
2、新型抗真菌肽近年来，新型抗真菌肽逐渐引起了广泛的关注。
抗真菌肽具有广泛的抗真菌活性，特别是对于耐药菌株的有效杀灭作用。
此外，抗真菌肽具有很少的副作用、良好的安全性和生物可降解性。
因此，它们被认为是一种有前途的新型抗真菌药物。
三、结论抗真菌药物的研究正逐渐发展成为一个重要的研究领域。
已有的抗真菌药物具有广泛的临床应用，但也存在一定的副作用和耐药性问题。
新型抗真菌药物的诞生和研究将不断推进抗真菌药物的治疗和预防。
抗真菌药物研究进展
产品总数
新化合物
47
42
56
28
52
6
30
3
26
1
6
0
217
80
结构修饰物 5 28 46 27 25 6 137 -------------------------------------------------------------
新的天然化合物的发现明显减少
研究现状 2
天然抗生素新组分发现的减少, 对其化学结构 修饰作为探索新药的途径.
氟康唑的半衰期与给药方案
§ 平均稳态血浓度（Css）需5～6个t1/2， t1/2＝30h，相当于6.25~7.5d，约1周达稳态。 § 3.32个t1/2（4.15d）达稳态浓度（Css）90％， 4～5d相当于3.25~4t1/2。 § 每日给药一次，其t1/2=30h达到稳态后 Dmax=2.35D0，Dmin= 1.35D0
2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位 的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示
白色念珠菌(907/916; 99%)
光滑念珠菌( 218/235; 93%)
近平滑念珠菌(198/198; 100%) 光滑念珠菌(n=235) 热带念珠菌(150/150; 100%) 克柔念珠菌(43/43; 100%) 葡萄牙念珠菌(24/24; 100%)
替换使用
在胃酸减少或缺乏患者中口服生物利用度 可显著减少
2001年FDA报告中指出1：
使用伊曲康唑治疗肝移植患者出现严重肝衰 竭，包括死亡 伊曲康唑可导致患者发生充血性心力衰竭 (CHF)
来自美国FDA报告
发生严重肝衰竭24例, 其中死亡11例。在这24例病人 中超过半数患者用于治疗皮肤真菌或手指甲癣感染。
抗真菌药物的研究进展
抗真菌药物的研究进展一、真菌及其感染的病因真菌是一类生活在土壤、水体、空气中的微生物，是构成地球上生物多样性的重要组成部分。
真菌可以引起广泛的疾病，包括肺炎、皮肤炎、泌尿生殖系统感染、消化系统感染等。
由于真菌的在细胞生物学上与人类细胞之间的共通性，在治疗真菌感染时，药物难以调整其对真菌的选择性差异。
因此，抗真菌药物对人体正常细胞有一定的毒性作用。
二、抗真菌药物的分类抗真菌药物根据其作用机制可以分为三类：抑制菌体壁的合成、损伤菌体细胞膜或钦定了一些特定酶。
目前，药理学研究发现，抗真菌药物的种类非常多，但在临床大量应用中，常用的抗真菌药物主要有：2.1 多酚类抗真菌药物多酚类抗真菌药物主要是目标在细胞壁的葡萄球菌和曲霉中，包括：•氟康唑；•酮康唑；•伊曲康唑；•经甲氨蝶呤预处理的氟康唑。
2.2 多肽类抗真菌药物多肽类抗真菌药物主要指靶向真菌细胞膜的药物，包括：•脱氧胆酸盐；•阿莫罗芬；•聚黄素B；•索烷霉素。
2.3 酶抑制剂类抗真菌药物酶抑制剂类抗真菌药物主要是选择性地抑制真菌特异性的酶活性。
其中，目标细胞壁聚糖的药物有：•卡泊芬净；•十二烷基葡糖苷。
针对转移酶的药物有：•伏立康唑。
三、抗真菌药物的优劣抗真菌药物的用途和副作用与其他药物一样，既要考虑治疗效果，也要考虑患者的个别情况。
临床应用中，药物的产生阻塞会导致真菌的异常增殖和治疗效果的降低。
通过合理使用抗真菌药物可以避免治疗的失败，并减少药物的产生抗性可能性。
3.1 抗真菌药物的优点抗真菌药物的优势在于其治疗反应快，成功率高，且对于波及不同部位的真菌感染均有良好的疗效。
严格要求治疗与疗程，可有效控制抗真菌药物在患者治疗期间产生的药物阻断及不期望效应等问题。
3.2 抗真菌药物的缺点抗真菌药物的缺点也十分明显，主要表现在其对人体正常细胞和身体必须的细菌群落产生一定程度的毒性作用。
合理使用、及时停用和适度调整剂量是保证药物治疗的安全性和降低体内不期望效应的显著方法。
微生物论文 抗真菌药物研究进展
抗真菌药物研究进展摘要：由于抗生素、激素和免疫抑制剂的大量应用，肿瘤患者的放疗、化疗，艾滋病患者的增加以及人口老年化等原因导致免疫系统功能低下者增多，机会真菌感染也随之增加。
另一方面随着临床用抗真菌药物的广泛使用，又导致真菌病原菌的耐药菌株的不断出现，这两方面的因素使其开发新的安全和有效的抗真菌药物成为一个亟待解决的难题。
关键词：抗真菌药物氨基酸核酸虽然在发现和发展新的抗真菌药物研究项目上进行的非常活跃，但是，在世界范围内，真菌感染的机会如曲霉菌、念珠菌(白色念珠菌和其他念珠菌种)和新型隐球菌的发病率仍在不断增加。
一方面在有效治疗机会真菌感染，特别是由癌症化疗、器官移植、外科手术以及感染HIV／AIDS或其他一些免疫功能疾病引起的免疫系统损伤的病人感染上描绘了有效的治疗效果。
另一方面值得增加关注力度的是真菌病原菌对目前临床上所用已知种类的抗真菌药物的耐药性问题。
这两方面的因素增加了在研发过程中建立能迅速鉴别有开发价值的抗真菌药物的紧迫性，进而研发出更安全和更有效的治疗药物，以及发现新的化学实体以用于目前机会真菌感染和耐药性真菌感染的治疗。
下面着重讨论一些精选现有抗真菌药物的调查情况及已知作用机制的抗真菌药物研发的最新进展。
1．现有抗真菌化合物和技术（1）β氨基酸类化合物环状:β氨基酸类化合物具双重作用机制，其一，在集中吸收后能够抑制蛋白质的合成；其二，干扰氨基酸代谢的自身调节。
2一氨基环己一3一烯羧酸为吡多醛磷酸盐抑制剂，而cispentacin是天然β氨基酸，这2个化合物都具有抗白色念珠菌的活性。
PLD一118是新的口服β氨基酸，体外抗白色念珠菌的活性IC50为O．13mg／mL，目前正在进行Ⅱ期临床试验，在由白色念珠菌引起的致命全身性感染模型或由平滑念珠菌或克鲁斯念珠菌引起的非致命肾脏感染小鼠模型中，口服PLD一118其体内疗效呈正值，PLD—118也对由耐氟康唑菌株引起的感染有效。
(2)核苷类抗真菌药物:核苷类抗真菌药物有灰黄霉素和氟胞嘧啶。
抗真菌药物研究进展
院内感染调查发现主要的致病菌有： 北京 院内感染调查发现主要的致病菌有： 念珠菌属 (15.78%)、假单胞菌属 (13.15%)、 、 、 (46.03%)、 肠球菌 (11.84%) 、革兰阴性杆菌 (46.03%)、 革兰阳性球菌 (23.68%)； 院内感染总的死 ； 亡率为14.29%。 。 亡率为
结构修饰物 5 28 46 27 25 6 137 -------------------------------------------------------------
新的天然化合物的发现明显减少
研究现状 2 天然抗生素新组分发现的减少, 天然抗生素新组分发现的减少, 对其化学结构 修饰作为探索新药的途径. 修饰作为探索新药的途径. 2001-2005年间 新上市的6 2001-2005年间, 新上市的6种抗生素均为 年间, 对原有抗生素化学结构修饰后的品种
我院真菌检出情况 2006年6月-2007年6月,共检出真菌 株, 年 月 共检出真菌187株 年 月 共检出真菌 阳性率为3.0%。其中白色念珠菌 阳性率为 。其中白色念珠菌126 株, 热带念珠菌39株 占 占67.37%, 热带念珠菌 株,占21.05%,其 其 他22株,11.58%. 株 在阳性标本中, 为痰标本, 在阳性标本中 73.16%为痰标本 15%为尿 为痰标本 为尿 标本,血标本为 血标本为3.2%。 标本 血标本为 。
研究现状 1
Tab.1 新抗生素上市数量 ------------------------------------------------------------40～50 60 70 80 90 40～ 2001后 2001后 合计 年 代 ------------------------------------------------------------产品总数 新化合物 47 42 56 28 52 6 30 3 26 1 6 0 217 80
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血红素中的铁原子的结合发生改变。
• 5．其他 有些病原真菌能够生成生物膜
（分化细胞构成的致密网状物），其上可
形成一层胞外基质，成为抗真菌药物有效
渗入细胞的物理屏障。
• （二）对多烯类的耐药机制
• 某些真菌的细胞膜中无麦角固醇，对多烯
类固有耐药。两性霉素B的耐药性可能是： • ① 穿过细胞壁到达细胞膜的屏障改变； • ② 细胞膜中麦角固醇含量减少，降低了与 细胞膜结合的几率； • ③ 真菌细胞对两性霉素B引起的氧化现象敏 感性降低。
织，可危及ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ命，治疗药物主要为两性
霉素B、咪唑类和三唑类抗真菌药；
3. 局部真菌感染: 由念珠菌引起，主要侵犯 口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性 肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑 类药物。
• 近年来，深部真菌感染呈上升趋势，且病
情严重，病死率高。尤其在严重全身性疾 病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺
• 根据作用靶位的主要成分，又可分为： • ①β-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：以棘白霉
素类为代表，抑制真菌细胞壁的基体成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成。 • ②几丁质合酶抑制剂。 • ③甘露糖蛋白抑制剂。
• （二）作用于真菌细胞膜 • 真菌细胞膜含磷脂、鞘脂、固醇和蛋白质。 • 1．作用于麦角固醇 麦角固醇能稳定细胞膜 结构，减小流动性。细菌细胞膜无类固醇， 故此类抗真菌药对细菌无效。 • （1）唑类：包括咪唑类和三唑类，抑制14α-
• 2．Cispentacin类 通过主动转运，在真菌
细胞内积累，干扰氨基酸转运和代谢；同
时还是异亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂，干扰 蛋白质合成。 • 3．Azoxybacilin 影响SO42－同化途径中 真菌独有的酶。 SO42－对于真菌自身合成
含硫氨基酸是必需的。
• （四）抑制真菌核酸代谢
阻止药物进入，更主要的是外排泵作用增
强，降低胞内唑类浓度而产生耐药。 • 2．增加靶位水平 基因扩增或相应基因正 调节，增加14α-去甲基酶的浓度。
• 3．改变固醇合成 麦角固醇合成途径中其
他酶的改变可以导致耐药。
• 4．降低与靶位的亲和性 点突变G464S发
生在14-DM的血红素结合域，使得药物和
陷疾病等）时，机体免疫功能明显下降，
或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾 上腺皮质激素等药物时更易发生。
• 二、真菌结构与药物作用机制
• 真菌结构有细胞壁、细胞膜、细胞核等，
按作用机制抗真菌药物可分为四类。
• （一）作用于真菌细胞壁
• 细胞壁起着保护和定型的作用，抑制其组 分合成或破坏其结构，可达到抑制、杀灭 真菌的目的。哺乳动物无细胞壁，因此对 机体影响较小。
• ② 真菌成分生物合成途径及其相关酶分子
的研究；
• ③ 控制真菌生长和分裂的基因序列分析。
第二部分 全身性抗真菌药
• 一、抗深部真菌感染药
• （一）两性霉素B • 属多烯类抗生素，不溶于水，口服不吸收， 一般静脉滴注给药，在体内消除慢，血浆 半衰期长达24 h，不易透过血脑屏障。
• [作用机制]
• （三）对5-氟胞嘧啶的耐药机制 • 渗透酶失活使进人细胞的5-FC减少，或负 责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致
对5-FC耐药的原因。大部分临床分离的白
色念珠菌和新型隐球菌对5-FC耐药是由于 发生突变，缺失了胞嘧啶脱氨基酶或 URTase。
• 四、药物作用靶点研究 • 抗真菌药物的作用靶点是研究热点，包括 三个方面： • ① 真菌结构成分及代谢产物分析；
抗肿瘤药物、多粘菌素类、万古霉素等）
合用, 可使肾脏的毒性增强；与肾上腺皮质
激素合用可使低钾血症发生率增高；本药
所诱发的低钾血症可增加强心苷类药物的
毒性，增强神经肌肉阻断药的作用；尿液
• 选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合 形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞 内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。
人体细胞也含固醇类，因此对人毒性大而
严重，用药需慎重。细菌细胞膜不含固醇
类，故对细菌无效。
[作用和应用]
• 为广谱抗真菌药，对多种深部真菌有 强大的抑制作用，是目前治疗深部真 菌感染的首选药。治疗隐球菌脑膜炎 时，需加小剂量作鞘内注射。口服仅 用于肠道真菌感染，局部可用于念珠 菌感染。
• 5-氟胞嘧啶（5-FC）在真菌细胞内转化为 5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-FU是胸苷酸合成酶
抑制剂，通过干扰真菌细胞的嘧啶代谢，
即阻断RNA、DNA和蛋白质合成而发挥作
用。哺乳动物细胞不能进行此种转化，故5FC对真菌的作用有选择性。
• 三、真菌的耐药机制
• （一）对唑类的耐药机制 • 1．降低胞内唑类浓度 细胞膜组成改变，
成酶构象改变而失活，引起角鲨烯的积累
和麦角固醇的缺乏。
• 2．作用于鞘脂 真菌鞘脂的合成中，某些
酶是特有的，如鲁司米星等能抑制肌醇磷
酰神经酰胺（IPC）合成酶，造成神经酰胺
积累，导致质膜和微管结构破坏。
• （三）抑制真菌蛋白质合成 • 1．粪壳菌素类 稳定真菌的非核糖体蛋白 延长因子-核糖体复合物，阻断移位，抑制 蛋白质合成。
去甲基酶（14-DM），造成麦角固醇耗竭，
真菌质膜结构和功能改变。
• （2）多烯类：如制霉菌素、两性霉素B等，
分子的疏水部分与麦角固醇结合，破坏了
细胞膜的渗透性；分子的亲水部分则在膜
上形成水孔，导致真菌电解质和基质外漏
而死亡。
• （3）烯丙胺类：有萘替芬、特比萘芬等，
是真菌角鲨烯环氧化酶（SE）抑制剂，造
第一部分 概 述
• • 一、真菌类型与致病性 真菌属真核生物，真菌感染分为三类：
1. 浅部真菌感染: 由各种皮肤癣菌引起，如 手足癣、体癣、股癣、甲癣、头癣等，治 疗药物主要为灰黄霉素、制霉菌素或局部
应用的咪唑类抗真菌药；
2. 全身真菌感染: 由白色念珠菌、新型隐球
菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组
[不良反应]
毒性较大，静滴时可发生高热、寒战、头痛、
恶心、呕吐。静滴速度过快，引起心律失
常、惊厥，还可致低血钾、肾损害及溶血。
滴注前需给病人服用解热镇痛药和抗组胺
药，滴注液中加生理量的地塞米松可减轻
反应。不能与氨基苷类药物合用，以防肾
毒性。
• 【药物相互作用】
• 与其他具有肾毒性的药物（如氨基糖苷类、