药理学-抗真菌药物研究进展

• 2．Cispentacin类 通过主动转运，在真菌
细胞内积累，干扰氨基酸转运和代谢；同
时还是异亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂，干扰 蛋白质合成。 • 3．Azoxybacilin 影响SO42－同化途径中 真菌独有的酶。 SO42－对于真菌自身合成
含硫氨基酸是必需的。
• （四）抑制真菌核酸代谢
织，可危及生命，治疗药物主要为两性
霉素B、咪唑类和三唑类抗真菌药；
3. 局部真菌感染: 由念珠菌引起，主要侵犯 口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性 肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑 类药物。
• 近年来，深部真菌感染呈上升趋势，且病
情严重，病死率高。尤其在严重全身性疾 病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺
• ② 真菌成分生物合成途径及其相关酶分子
的研究；
• ③ 控制真菌生长和分裂的基因序列分析。
第二部分 全身性抗真菌药
• 一、抗深部真菌感染药
• （一）两性霉素B • 属多烯类抗生素，不溶于水，口服不吸收， 一般静脉滴注给药，在体内消除慢，血浆 半衰期长达24 h，不易透过血脑屏障。
• [作用机制]
阻止药物进入，更主要的是外排泵作用增
强，降低胞内唑类浓度而产生耐药。 • 2．增加靶位水平 基因扩增或相应基因正 调节，增加14α-去甲基酶的浓度。
• 3．改变固醇合成 麦角固醇合成途径中其
他酶的改变可以导致耐药。
• 4．降低与靶位的亲和性 点突变G464S发
生在14-DM的血红素结合域，使得药物和
• 根据作用靶位的主要成分，又可分为： • ①β-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：以棘白霉
素类为代表，抑制真菌细胞壁的基体成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成。 • ②几丁质合酶抑制剂。 • ③甘露糖蛋白抑制剂。
• （二）作用于真菌细胞膜 • 真菌细胞膜含磷脂、鞘脂、固醇和蛋白质。 • 1．作用于麦角固醇 麦角固醇能稳定细胞膜 结构，减小流动性。细菌细胞膜无类固醇， 故此类抗真菌药对细菌无效。 • （1）唑类：包括咪唑类和三唑类，抑制14α-
• （三）对5-氟胞嘧啶的耐药机制 • 渗透酶失活使进人细胞的5-FC减少，或负 责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致
对5-FC耐药的原因。大部分临床分离的白
色念珠菌和新型隐球菌对5-FC耐药是由于 发生突变，缺失了胞嘧啶脱氨基酶或 URTase。
• 四、药物作用靶点研究 • 抗真菌药物的作用靶点是研究热点，包括 三个方面： • ① 真菌结构成分及代谢产物分析；
陷疾病等）时，机体免疫功能明显下降，
或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾 上腺皮质激素等药物时更易发生。
• 二、真菌结构与药物作用机制
• 真菌结构有细胞壁、细胞膜、细胞核等，
按作用机制抗真菌药物可分为四类。
• （一）作用于真菌细胞壁
• 细胞壁起着保护和定型的作用，抑制其组 分合成或破坏其结构，可达到抑制、杀灭 真菌的目的。哺乳动物无细胞壁，因此对 机体影响较小。
抗肿瘤药物、多粘菌素类、万古霉素等）
合用, 可使肾脏的毒性增强；与肾上腺皮质
激素合用可使低钾血症发生率增高；本药
所诱发的低钾血症可增加强心苷类药物的
毒性，增强神经肌肉阻断药的作用；尿液
成酶构象改变而失活，引起角鲨烯的积累
和麦角固醇的缺乏。
• 2．作用于鞘脂 真菌鞘脂的合成中，某些
酶是特有的，如鲁司米星等能抑制肌醇磷
酰神经酰胺（IPC）合成酶，造成神经酰胺
积累，导致质膜和微管结构破坏。
• （三）抑制真菌蛋白质合成 • 1．粪壳菌素类 稳定真菌的非核糖体蛋白 延长因子-核糖体复合物，阻断移位，抑制 蛋白质合成。
血红素中的铁原子的结合发生改变。
• 5．其他 有些病原真菌能够生成生物膜
（分化细胞构成的致密网状物），其上可
形成一层胞外基质，成为抗真菌药物有效
渗入细胞的物理屏障。
• （二）对多烯类的耐药机制
• 某些真菌的细胞膜中无麦角固醇，对多烯
类固有耐药。两性霉素B的耐药性可能是： • ① 穿过细胞壁到达细胞膜的屏障改变； • ② 细胞膜中麦角固醇含量减少，降低了与 细胞膜结合的几率； • ③ 真菌细胞对两性霉素B引起的氧化现象敏 感性降低。
[不良反应]
毒性较大，静滴时可发生高热、寒战、头痛、
恶心、呕吐。静滴速度过快，引起心律失
常、惊厥，还可致低血钾、肾损害及溶血。
滴注前需给病人服用解热镇痛药和抗组胺
药，滴注液中加生理量的地塞米松可减轻
反应。不能与氨基苷类药物合用，以防肾
毒性。
• 【药物相互作用】
• 与其他具有肾毒性的药物（如氨基糖苷类、
• 5-氟胞嘧啶（5-FC）在真菌细胞内转化为 5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-FU是胸苷酸合成酶
抑制剂，通过干扰真菌细胞的嘧啶代谢，
即阻断RNA、DNA和蛋白质合成而发挥作
用。哺乳动物细胞不能进行此种转化，故5FC对真菌的作用有选择性。
• 三、真菌的耐药机制
• （一）对唑类的耐药机制 • 1．降低胞内唑类浓度 细胞膜组成改变，
去甲基酶（14-DM），造成麦角固醇耗竭，
真菌质膜结构和功能改变。
• （2）多烯类：如制霉菌素、两性霉素B等，
分子的疏水部分与麦角固醇结合，破坏了
细胞膜的渗透性；分子的亲水部分则在膜
上形成水孔，导致真菌电解质和基质外漏
而死亡。
• （3）烯丙胺类：有萘替芬、特比萘芬等，
是真菌角鲨烯环氧化酶（SE）抑制剂，造
• 选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合 形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞 内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。
人体细胞也含固醇类，因此对人毒性大而
严重，用药需慎重。细菌细胞膜不含固醇
类，故对细菌无效。
[作用和应用]
• 为广谱抗真菌药，对多种深部真菌有 强大的抑制作用，是目前治疗深部真 菌感染的首选药。治疗隐球菌脑膜炎 时，需加小剂量作鞘内注射。口服仅 用于肠道真菌感染，局部可用于念珠 菌感染。
第一部分 概 述
• • 一、真菌类型与致病性 真菌属真核生物，真菌感染分为三类：
1. 浅部真菌感染: 由各种皮肤癣菌引起，如 手足癣、体癣、股癣、甲癣、头癣等，治 疗药物主要为灰黄霉素、制霉菌素或局部
应用的咪唑类抗真菌wenku.baidu.com；
2. 全身真菌感染: 由白色念珠菌、新型隐球
菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组