纳米载体药物逆转P-gp介导的肿瘤多药耐药研究进展

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纳米药物载体技术在肿瘤治疗中的应用评价分析

纳米药物载体技术在肿瘤治疗中的应用评价分析随着科学技术的不断进步，纳米药物载体技术作为一种新型的药物传递系统，已经成为肿瘤治疗领域的热点研究方向。

纳米药物载体技术通过利用纳米尺度的载体将药物传递到靶向肿瘤细胞，旨在提高药物的疗效，减少副作用，并改善患者的生活质量。

本文将对纳米药物载体技术在肿瘤治疗中的应用进行评价分析。

一、纳米药物载体技术的原理与优势纳米药物载体技术通过制造纳米级的载体将药物封装在内部，以增加药物在体内的稳定性和溶解度，并实现药物的靶向输送。

纳米载体可以通过修饰表面结构，使其对肿瘤细胞具有特异性识别能力，从而提高药物在肿瘤组织中的积累和生物利用度。

此外，纳米药物载体技术还能够延长药物的血浆半衰期，增加药物在体内的停留时间，提高疗效。

二、纳米药物载体技术在肿瘤治疗中的应用1. 靶向治疗纳米药物载体技术可以通过修饰载体表面的配体或抗体，将药物精确地传递到肿瘤细胞表面，从而提高药物的特异性和疗效。

例如，一些纳米药物载体可以通过识别肿瘤细胞表面的特定受体进行定向输送，实现精准治疗。

这种靶向技术可以有效地减少对健康细胞的损伤，降低药物对全身的毒副作用。

2. 药物组合疗法纳米药物载体技术还可以实现多药物的组合输送，以增加治疗效果。

通过将不同的药物封装在纳米载体中，可以实现药物的协同作用，达到更好的治疗效果。

例如，一些研究团队将化疗药物与免疫治疗药物组合在一起，通过纳米药物载体技术实现二者的同时释放，从而提高免疫治疗的效果。

3. 药物耐药性纳米药物载体技术可以改善药物的药代动力学性质，降低肿瘤细胞对药物的耐药性。

纳米药物载体可以有效地将药物输送到肿瘤组织内，增加药物对肿瘤细胞的作用时间和作用浓度，从而提高对耐药性肿瘤的治疗效果。

三、纳米药物载体技术的挑战与发展趋势1. 体内稳定性纳米药物载体技术在体内应用面临着许多挑战，其中之一是稳定性问题。

纳米药物载体在体内容易受到蛋白质的吸附、免疫系统的清除，以及肝脏和脾脏的摄取等因素的影响。

肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展

究发现在 MCF7AdVP3000［ BCRP（ R482）］细胞中，
GF120918 为吖叮酮酸酰胺衍生物，不但抑制 P-
VX-710 对米托蒽醌、柔红霉素、阿霉素、拓扑特肯及 gp 泵功能，而且还能逆转乳腺癌抗药性蛋白 SN38 的摄取、滞留及细胞毒作用的影响非常小。因（ BCRP）介导的多药耐药［8］。在 BCRP 高表达的肿
此，VX-710 作为 P-gp、MRP 和 BCRP（ R482）的一种瘤细胞可对米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素、依托泊苷、
P-gp 抑制剂作为逆转 MDR 的一种方法，已经被广泛深入的研究了二十多年，根据它们的特点，将其分为三代。 3. 1 第一代 MDR 逆转剂主要特点是在体外试验中，可以逆转甚至完全逆转 MDR。但在体内试验中，由于自身的剂量限制性毒性，不能达到体外有效逆转 MDR 所需要的浓度。
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P-gp 不仅在肿瘤组织中高表达，在正常组织中也有区域特异性表达，主要位于一些具有分泌、排泄功能的组织和器官，例如肾上腺皮质、胰腺、肝、肾、胎盘滋养层以及血脑屏障等。所以它除了可将化疗药物泵出肿瘤细胞外，还可能具有一些生理功能：减少组织对有害物质的吸收，从而保护一些重要器官。由此可见，P-gp 并非一种异常蛋白，这也可能是源于某些器官的肿瘤具有原发耐药性的原因。 3 MDR 逆转剂
MDR 形成机制相当复杂，而且是多因素的。与细胞膜有关的因素有：P170 糖蛋白（ P-gp）、多药耐
收稿日期：2004 - 10 - 18，修回日期：2004 - 12 - 09 基金项目：广东省自然科学基金资助项目（ No 021813）；国家自然科
学基金资助项目（ No 30371659）作者简介：戴春岭（1978 - ），男，硕士生；

PgP介导的多药耐药的逆转的研究进展

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ＰｇＰ介导的多药耐药的逆转的研究进展
张正平１，孙勇２，张正慧３，孙启峰２（１．山东省莱芜市高庄医院，山东莱芜２７１１００；２．山东省莱芜市人民医院，山东莱芜２７１１００；３．山东省莱芜市牛泉医院，山东莱芜２７１１００）
［中图分类号］Ｒ７３０．５３文章编码：１００１—８１３Ｉ（２０１０）Ｏｌ一００５４—０２
ＴＭＱ８００巾，转染核酶后ＭＯＬＴ３／ＴＭＱ８００对ＶＣＲ的耐药性由原来的７００倍（与其母细胞ＭＯＬＴ３比较）下降至２０—３０
倍。在耐药的胰腺癌细胞系应用核酶逆转ＭＤＲ，耐药性更
是由原来的１６００倍Ｆ降至５．３倍。
目前通过细胞内注射法、电穿孑Ｌ法、氯化钙、脂质体介导
法进行外源性导入，但在导入细胞过程中极易被核酶降解。用化学方法对核酶加以修饰，可以提高其抵抗核酸酶的能
增加，推测抑制ＰＫＣ的活性可以对抗ＭＤＲ的发生。ＣＧＰ４１２５１是高度选择性的ＰＫＣ抑制剂，具有抗肿瘤作用及有效的耐药逆转作用，它可使３种ＭＤＲ细胞系对阿霉素和
长春新碱的敏感性增加。Ｐｇｐ是一个ＡＴＰ依赖的“药泵”，ＣＧＰ４１２５１可能是直接与Ｐｇｐ竞争ＡＴＰ或通过竞争Ｐｇｐ上的药物结合位点，从而阻断了ＰｇＰ的泵出功能，达到逆转耐药的作用．目前，对ＣＧＰ４１２５１逆转机制尚不清楚，需进一步研究。ＫＴ一５７２０是另一具有逆转ＭＤＲ的蛋白激酶抑制剂，在非毒性的浓度下可有效增加耐药细胞ＫＢ—Ｖ１、ＨＵ一１对化疗药物的敏感性，其抗耐药机制尚不清楚。
杂志，２００４，２（２）：１２０—１２１．
［２］ＢｅｒｇｍａｎＡＭ，ＰｉｎｅｄｏＨＭ，’Ｆａｌｉａｎｉｄｉｓ１，ｅｔａ１．ＩｎｃｒｅａｓｅｄｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｏｆＰ—－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｍｕｌｔｉ—·ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ—·ａｓ－

P-glycoprotein的新功能在肿瘤研究中的进展

P-glycoprotein的新功能在肿瘤研究中的进展张飞;牛瑞芳【摘要】肿瘤多药耐药性（multiple drug resistance，MDR）的发生往往伴随着多药耐药基因如MDR1、MRP1和BCRP等高表达，其中MDR1基因编码的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是目前公认可以诱发癌细胞发生MDR的重要分子。

传统研究认为P-gp主要是作为一个药物泵将化疗药物从细胞内排出从而导致MDR。

然而系列研究发现，除了介导MDR以外，P-gp还能够调节癌细胞的生长、增殖、凋亡、迁移和侵袭等其他生物学行为；而且研究表明P-gp的这些作用可以依赖，也可以不依赖于其药物泵的功能。

这些结果表明P-gp能够通过一些新的机制促进肿瘤的进展。

本文主要针对P-gp在促进肿瘤进展中的作用进行综述。

%The acquisition of multiple drug resistance (MDR) phenotype is associated with the overexpression of multidrug resis-tance-associated genes, such as MDR1, MRP1, and BCRP. P-glycoprotein (P-gp), encoded by MDR1, is one of the most extensively characterized MDR transporters in cancer. P-gp mainly functions as a drug pump that excretes chemotherapeutic drugs from cancer cells. However, P-gp participates in cancer progression-related processes, such as cancer cell proliferation, growth, apoptosis, migra-tion, and invasion. Several functions are independent of drug transporter activities. These data suggest that novel mechanisms are em-ployed by P-gp to promote cancer progression. Thus, novel functions of P-gp should be understood and mechanisms by which P-gp pro-motes cancer aggravation should be determined to improvecancer diagnosis and treatment. In this review, recent research progress on novel contributions of P-gp to cancer progression is summarized.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2015(000)012【总页数】5页(P632-636)【关键词】P-glycoprotein;多药耐药;增殖;凋亡;迁移;上皮间质转化;血管生成【作者】张飞;牛瑞芳【作者单位】天津医科大学肿瘤医院，肿瘤研究所公共实验室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，乳腺癌防治教育部重点实验室天津市300060;天津医科大学肿瘤医院，肿瘤研究所公共实验室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，乳腺癌防治教育部重点实验室天津市300060【正文语种】中文P-gp（P-glycoprotein，P-gp）是1976年由Juliano等［1］在中国仓鼠卵巢癌耐药细胞中发现的一种跨膜蛋白，是第一个被发现能够介导肿瘤细胞多药耐药的蛋白，也是目前公认与癌细胞多药耐药关系最为密切的蛋白［1-2］。

纳米载体细胞核靶向递送抗肿瘤药物研究进展

纳米载体细胞核靶向递送抗肿瘤药物研究进展
段春启;李舒雯;王信人;陆涛
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】2018(0)12
【摘要】细胞核作为遗传物质储存的中心,在肿瘤细胞增殖转移过程中起关键作用,将抗肿瘤药物靶向递送至细胞核能有效提高肿瘤治疗效果.由于肿瘤细胞自身较强的防御机制可使药物进入细胞核内的有效浓度大大减低,如何将药物有效递送至肿瘤细胞核仍是目前研究的方向.纳米载体因具有良好的载药性及粒径小能绕过P-gp 规避多药耐药等特点,在药物细胞核靶向递送中应用广泛.本文主要对近年来利用纳米载体向细胞核递送抗肿瘤药物的递送系统进行综述,重点详述各种纳米载体在癌症治疗中的应用.
【总页数】6页(P899-904)
【作者】段春启;李舒雯;王信人;陆涛
【作者单位】211198南京,中国药科大学理学院;211198南京,中国药科大学理学院;211198南京,中国药科大学理学院;211198南京,中国药科大学理学院
【正文语种】中文
【中图分类】R944.9
【相关文献】
1.纳米载体传递抗肿瘤药物在肿瘤微环境的靶向性及应用研究进展 [J], 张艳惠;管庆霞;吕邵娃;许婷;李琳;李永吉
2.阳离子型纳米载体在递送抗肿瘤药物过程中的细胞转运机制及影响因素的研究概况 [J], 何丽雅;纪优;周岳茜;卢诗佳;丁宝月;张洁
3.pH响应型纳米载体在肿瘤靶向药物递送系统中的应用 [J], 姜瑶; 崔斯雯; 王东凯
4.细胞核靶向纳米药物递送系统的研究进展 [J], 王小兵; 于涛
5.刺激响应和靶向型介孔二氧化硅纳米颗粒递送抗肿瘤药物的研究进展 [J], 郭燕;刘浩;李姗姗;贺冠迪;陈强;梅其炳;卢婷利;武祥龙
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肿瘤多药耐药基因p-糖蛋白及其耐药逆转的研究进展

［１３
ＦｏｊｏＡＴ，ＵｅｄｅＫ，ＳｌａｍｏｎＤＪ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ
ｍｕｈｉｄｒｕｇ－－ｒｅｓｉｓ—－ｔａｎｃｅ
ｇｅｎｅ
ａ
检测ＭＤＲ基因的方法有两种：ｍＲＮＡ的检测和蛋白的表达情况的检测。ｍＲＮＡ包括原位杂交、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ印迹分析、ＲＴ—ＰＣＲ、ＲＮＡ保护测定法等，蛋白的测定包括Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹分析和免疫组织化学检测。所有这些方法其特异性、敏感性、实验重复性各不相同。现在常用检测ｍＲＮＡ的方法是ＲＴ— ＰＣＲ，蛋白检测的方法是免疫组织化学。免疫组织化学的检测是蛋白水平的检测，即检测ＭＤＲ的蛋白产物（Ｐ—ｇＰ）。平时运用的是免疫组织化学技术，因此着重从免疫组织化学的角度阐述Ｐ—ｇＰ在正常组织和肿瘤组织中表达的意义。２．１正常组织中Ｐ—ｇｐ的表达通过免疫组织化学染色对人体的各种组织的Ｐ—ｇＰ检测后发现，Ｐ—ｇＰ阳性表达于胰导管上皮，肝细胞的胆管面、小肠和大肠的腔膜面、肾脏的近曲小管、汗腺、肾上腺细胞等。研究后发现，这些正常组织阳性表达的主要作用是与拮抗外源性毒素、代谢产物的排泄以及增强细胞吞噬有关。因此ＭＤＲ基因及其产物是人体的一种天然的防御系统，同时研究后还发现，正常组织发生肿瘤后其Ｐ—ｇＰ的表达也很强烈，阳性率较高，这就是天然耐药，给肿瘤的化疗造成很大的难题，不敏感，甚至无效，导致治疗失败。２．２在肿瘤组织中Ｐ—ｇＰ的表达基于研究Ｐ—ｇＰ在正常组织中的表达后，人们发现在恶性肿瘤的表达可以分为化疗前高表达、化疗前低表达、化疗后高表达三种类型。化疗前高表达的恶性肿瘤有：肝癌、肾癌、胰腺癌、神经内分泌癌、结肠癌、嗜铬细胞瘤、骨髓瘤等，研究发现，这些高表达的肿瘤所起源的正常组织Ｐ— ｇｐ也高表达，如肾细胞癌。肾细胞癌的源组织就是肾近曲小管，而近曲小管本身正常时就是Ｐ—ｇＰ高表达，形成的肿瘤一肾细胞癌通常Ｐ—ｇＰ高表达。因此，这些肿瘤对化疗不敏感。化疗前低表达的肿瘤有：胃癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、恶黑，卵巢癌、前列腺癌、胸腺瘤、膀胱癌等，这些肿瘤化疗敏感，效果显著。３针对多药耐药的研究方向以Ｐ—ｇＰ及其他耐药相关蛋白为作用靶点，筛选、合成耐药相关蛋白逆转剂，找寻对耐药肿瘤细胞

阿霉素在纳米递送系统中联合用药的研究进展

㊀基金项目:国家自然科学基金(Ｎｏ.８１７７２７４９)ꎻ福建中医药大学高层次人才科研启动资金项目(Ｎｏ.Ｘ２０１９００６－人才)ꎻ上海青浦区产学研合作发展资金项目资助(Ｎｏ.青产学研２０２１－７)作者简介:李江ꎬ男ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药品研发与生产技术ꎬＥ－ｍａｉｌ:２８５０１０５９５３＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:武鑫ꎬ男ꎬ高级工程师ꎬ硕士生导师ꎬ研究方向:纳米靶向给药系统及缓控释给药系统研究ꎬＴｅｌ:０２１－３１１９８９４７ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｗｕｘｉｎ００７＠１２６.ｃｏｍ阿霉素在纳米递送系统中联合用药的研究进展李江１ꎬ史雄喜１ꎬ刘佳慧１ꎬ陈建明１ꎬ武鑫１ꎬ２(１.福建中医药大学药学院ꎬ福建福州３５０１２２ꎻ２.上海维洱实验室ꎬ上海２０１７１２)摘要:阿霉素是一种常见的抗肿瘤药物ꎬ在临床上用于治疗乳腺癌㊁淋巴癌㊁卵巢癌等ꎮ但由于心脏毒性抑制㊁肿瘤的多药耐药性等因素ꎬ阿霉素通常与其他药物联合使用以解决以上问题ꎮ随着纳米技术的发展ꎬ许多纳米载体被开发用于共递送两种药物ꎬ以提高药物疗效㊁降低毒副作用㊁克服肿瘤的多药耐药性等ꎮ故本文对近年来阿霉素联合用药在纳米递送系统中的研究进行综述ꎬ以期为阿霉素联合用药的研究提供参考ꎮ关键词:阿霉素ꎻ联合用药ꎻ药物递送系统ꎻ纳米制剂中图分类号:Ｒ９７９.１㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２３)０９－０７０３－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２３.０９.０１１Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｉｎｎｏｖｅｌｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓＬＩＪｉａｎｇ１ꎬＳＨＩＸｉｏｎｇｘｉ１ꎬＬＩＵＪｉａｈｕｉ１ꎬＣＨＥＮＪｉａｎｍｉｎｇ１ꎬＷＵＸｉｎ１ꎬ２(１.ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＦｕｊｉａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＦｕｚｈｏｕ３５０１２２ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｈａｎｇｈａｉＷｅｉｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙꎬＳｈａｎｇｈａｉ２０１７１２ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｉｓａｃｏｍｍｏｎａｎｔｉｔｕｍｏｒｄｒｕｇｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒꎬｌｙｍｐｈｏ￣ｍａꎬｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒꎬｅｔｃ.Ｄｕｅｔｏｆａｃｔｏｒｓｓｕｃｈａｓｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｎｄｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎬｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｉｓｕｓｕａｌｌｙｕｓｅｄｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｔｈｅｒｄｒｕｇｓｔｏｓｏｌｖｅｔｈｅａｂｏｖｅｐｒｏｂｌｅｍｓ.Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬｍａｎｙｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄｆｏｒｔｈｅｃｏ－ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｔｗｏｄｒｕｇｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｄｒｕｇｅｆｆｉｃａｃｙꎬｒｅｄｕｃｅｔｏｘｉｃｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓꎬｏｖｅｒｃｏｍｅｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｔｕｍｏｒｓꎬｅｔｃ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｎａｎｏｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎꎻＤｒｕｇｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎꎻＤｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍꎻＮａｎｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ㊀㊀阿霉素(ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎꎬＤＯＸ)ꎬ又称多柔比星ꎬ属于蒽环类抗生素药物ꎬ对多种癌细胞均具有较强毒性作用ꎬ是一种使用最广泛的一线或二线化疗药物ꎬ其抗肿瘤机制主要是通过嵌入癌细胞ＤＮＡ碱基对之间阻断ＤＮＡ的复制与ＲＮＡ的转录而发挥作用[１]ꎮ然而ꎬＤＯＸ的心脏毒性一直是限制其使用的主要原因ꎬ过量的ＤＯＸ会引起患者心脏组织的过氧化㊁心肌功能障碍ꎬ使用时通常不能超过５５０ｍｇｍ－２ꎮ此外ꎬ口腔溃疡㊁胃肠道反应㊁骨髓抑制㊁药物的耐药性也是在化疗过程中常见的问题[２]ꎮ因此ꎬＤＯＸ在实际使用过程中ꎬ通常与其他化疗药物联合使用ꎬ尽管与单药治疗相比ꎬＤＯＸ的联合化疗显示了更好的治疗效果ꎬ但也带来了新的问题ꎬ如不同药物半衰期的不同㊁药物在体内的不协调分布㊁药物在肿瘤积累量的不一致㊁药物的重叠毒性等[３]ꎮ因此ꎬ国内外研究者开发出多种纳米递送系统用于共递送两种药物ꎬ以解决传统联合用药的不足ꎮ本文就ＤＯＸ在纳米制剂中联合用药的最新研究进行综述ꎬ主要包括:无机纳米粒㊁脂质纳米粒和聚合物纳米粒ꎮ１㊀无机纳米粒１.１㊀介孔二氧化硅纳米粒㊀介孔二氧化硅纳米粒是一种新型无机纳米递送系统ꎬ它有着比普通纳米粒子更大的表面积ꎬ因此可以运载更多的药物ꎬ而且其表面可修饰与孔径可调性可以满足不同递送需求ꎬ这些递送优点引起了研究者的关注[４]ꎮＤＯＸ与紫杉醇(ＰＴＸ)的联合化疗是治疗转移性乳腺癌的常用手段ꎬ临床研究证实了它们组合的治疗效果[５]ꎮＹａｎ等[６]将ＤＯＸ封装在介孔二氧化硅纳米粒的孔道内ꎬ再使ＰＴＸ通过化学反应共价连接在纳米粒的表面ꎬ最后通过微流控技术将聚苯乙烯磺酸盐(ＰＳＳ)覆盖于粒子表面ꎬ同时控制纳米粒大小㊁形状和表面性质ꎮ该纳米粒具有ｐＨ/还原双响应药物释放的特点ꎬ细胞实验显示其可以选择性地在癌细胞中释放ＤＯＸ与ＰＴＸ以发挥两者的协同效应ꎮ然而ꎬ该介孔二氧化硅纳米粒在ＰＴＸ负载过程中需要经过三步化学反应ꎬ这导致了生产制备过程工作量的增加以及药物装载效率的下降ꎮ为了更有效率地将ＤＯＸ和ＰＴＸ载入ꎬＱｉｕ等[７]首先通过吸附作用将ＤＯＸ载于中空介孔二氧化硅纳米粒内ꎬ然后将磷脂与ＰＴＸ以物理形式混合ꎬ将其涂层在纳米粒的表面ꎬ最后生成尺寸大小为２００ｎｍ左右的稳定纳米球ꎬ此方法在药物负载过程相对简便高效且保持了较高的包封率ꎮＤＯＸ与核酸药物的联合用药是近年来的研究趋势ꎬ鉴于ＤＯＸ的耐药性是导致化疗失败的主要原因之一ꎬ张梦玮等[８]将ＤＯＸ与小干扰ＲＮＡ负载于脂质介孔二氧化硅纳米粒中ꎬ其中小干扰ＲＮＡ通过下调Ｐ－ｇｐ糖蛋白的表达来逆转肿瘤细胞对ＤＯＸ的耐药性ꎬ从而提高抗肿瘤疗效ꎮ该纳米粒粒径为(１９７.６３ʃ３.７５)ｎｍꎬＺｅｔａ电位为(２０.６４ʃ０.９８)ｍＶꎬ并表现出良好的理化性质ꎮ在ＭＣＦ－７/ＡＤＲ细胞凋亡实验中ꎬ与对照组相比ꎬ纳米粒的凋亡率显著升高(４０.９０％ʃ０.７８％ｖｓ.１０.１９％ʃ０.５６％ꎬＰ<０.０５)ꎮ作者还对细胞中Ｐ－ｇｐ糖蛋白的表达进行考察ꎬ发现载有小干扰ＲＮＡ的纳米粒Ｐ－ｇｐ糖蛋白表达最低ꎬ这有利于逆转ＤＯＸ的耐药性ꎮ１.２㊀磁性纳米粒㊀磁性纳米粒由于具有(超)顺磁性而被广泛用于生物医学领域ꎬ如磁性药物递送㊁核磁共振成像(ＭＲＩ)㊁磁热疗㊁磁感染等ꎮ磁性纳米粒作为药物递送载体时ꎬ它可以通过使用局部刺激(如ｐＨ㊁温度等)和外部刺激(即外部磁场)控制药物的特定聚集与释放ꎬ因此常被开发成刺激性响应纳米载体用于药物递送ꎮ然而ꎬ研究发现裸磁性纳米粒在血浆中不稳定ꎬ且易聚集成簇ꎬ研究人员通常对它表面进行涂层或者表面修饰来提高稳定性㊁分散性和生物相容性[９]ꎮ二氧化硅是一种常见的磁性纳米粒涂层材料ꎬＧｈａｚｉｍｏｒａｄｉ等[１０]制备了一种以二氧化硅涂层的核壳结构磁性纳米粒ꎬ用于递送ＤＯＸ与甲氨蝶呤(ＭＴＸ)以发挥协同抗肿瘤作用ꎮ该纳米粒稳定性高㊁分散性好ꎬ其直径仅３５ｎｍꎬ且具有ｐＨ响应性药物释放的特点ꎬ通过与外界磁场的配合ꎬ可以控制药物的定点聚集与释放ꎮ研究显示ꎬ与游离药物相比ꎬ负载双药的磁性纳米粒对ＭＣＦ－７细胞显示出更强的细胞吸收和细胞毒性ꎬ这与另一项研究中将ＤＯＸ和ＭＴＸ装载在谷氨酸涂层磁性纳米粒中的实验结果相吻合[１１]ꎬ这些结果表明了磁性纳米粒在ＤＯＸ联合用药中的巨大潜力ꎮ２㊀脂质纳米粒２.１㊀脂质体㊀脂质体是由磷脂在水介质中自组装形成的双分子层囊泡ꎬ由于良好的生物相容性与药物递送特性ꎬ如今大多数上市的纳米制剂产品为脂质体制剂ꎬ如阿霉素脂质体(Ｄｏｘｉｌ)㊁硫酸长春新碱脂质体(Ｍａｒｑｉｂｏ)㊁伊立替康脂质体(Ｏｎｉｖｙｄｅ)等[１２]ꎮ脂质体可以同时携带亲水性药物和疏水性药物ꎬ通常亲水性药物被包封在脂质体内水腔中ꎬ疏水性药物可以嵌入在脂质双层内ꎮＣｅｌａｔｏｒ制药公司开发的共包封阿糖胞苷和柔红霉素复方脂质体(Ｖｙｘｅｏｓ)于２０１７年经ＦＤＡ批准用于治疗相关的急性髓细胞性白血病(ｔ－ＡＭＬ)ꎬ它是第一款上市的共递送纳米制剂产品[１３]ꎮ此外ꎬ伊立替康和氟脲苷复方脂质体(ＣＰＸ－１)目前正处于Ⅱ期临床试验ꎬ是一个很有潜力的复方脂质体制剂[１４]ꎮ脂质体作为共递送载体系统时ꎬ它可以同时包封亲水与疏水性药物以开发高载药量制剂ꎬ从而实现药物联合作用的最大化ꎮ黄芪甲苷是中药黄芪中的一种苷类成分ꎬ研究显示其可以有效地清除体内氧自由基ꎬ当与ＤＯＸ联合用药时能降低心脏毒性抑制作用ꎬ同时还能逆转ＤＯＸ的化疗耐药性ꎮ但黄芪甲苷的疏水性与低生物利用度限制了其与ＤＯＸ的联合用药ꎬ为了解决此问题ꎬ王成祥等[１５]制备了阿霉素－黄芪甲苷脂质体ꎬ水溶性的ＤＯＸ包封于脂质体内水相ꎬ而难溶于水的黄芪甲苷包封于脂质双层内ꎬ两种药物的包封率高达９８.５７％ʃ０.４９％和９９.３７％ʃ０.０８％ꎬ载药量分别为４.６２％ʃ０.０２％和１４.４５％ʃ０.０４％ꎮ脂质体高效地包封这两种不同性质的药物ꎬ解决了联合用药缺陷的同时提高了抗肿瘤效应ꎮ脂质体能够延长药物的半衰期ꎬ增强肿瘤组织的吸收以更好地发挥抗肿瘤作用ꎮＷａｎｇ等[１６]制备了一种共递送ＤＯＸ和ＰＴＸ前药的复方脂质体ꎬ体内药代动力学研究显示ꎬ脂质体包裹的ＤＯＸ和前药ＰＴＸꎬ半衰期分别从３.０４㊁４.３６ｈ延长至７.５２㊁１５.５４ｈꎬ曲线下面积(ＡＵＣ)分别是游离药物的４７０.３０倍和５７.９１倍ꎬ且ＤＯＸ和ＰＴＸ在２４ｈ内维持５ʒ１的协同作用比例ꎬ在４Ｔ１乳腺癌模型中也证实了复方脂质体的协同治疗效果ꎮ另一项研究中制备的ＤＯＸ与五味子甲素长循环复方脂质体ꎬ药物在大鼠体内半衰期分别是游离药物的７.１６倍和２.０５倍ꎬＤＯＸ的平均驻留时间(ＭＲＴ)从１３.６ｈ增至１４.６８ｈꎬ五味子甲素从１１.７１ｈ增至１５.８９ｈ[１７]ꎮ这些结果表明ꎬ经过脂质体的包封ꎬ可以延长药物在体内循环的时间ꎬ以提高药物的生物利用度㊁减少其副作用ꎬ从而更好地发挥药物的联合用药ꎮ２.２㊀固体脂质纳米粒与纳米结构脂质载体㊀固体脂质纳米粒(ＳＬＮｓ)是一种胶体载体ꎬ由生理脂质(如甘油三酯㊁甘油单酯㊁脂肪酸)㊁表面活性剂和助表面活性剂(或磷脂单层涂层)形成ꎮ它在生产过程中不需要有机溶剂ꎬ且易于消毒和扩大生产[１８]ꎮ在二十世纪末ＳＬＮｓ被提出作为药物递送系统后不久ꎬＣａｖａｌｌｉ等[１９]就采用微乳分散法对ＤＯＸ和伊达比星进行了共包裹的尝试ꎬ这为两种药物的联合化疗开发新型递送系统提供了新方向ꎮ然而ꎬＳＬＮｓ在制备过程中ꎬ固体脂质的规则晶体排列导致药物的载药量低ꎬ甚至在储存过程中发生药物泄露现象ꎮ因此ꎬ第二代脂质纳米粒纳米结构脂质载体(ＮＬＣｓ)被开发用于克服这些局限ꎮ与ＳＬＮｓ稍有不同ꎬＮＬＣｓ是由液体脂质和固体脂质混合而成的ꎬ液体脂质的存在会使固体脂质在纳米粒内形成不规则晶体ꎬ从而提高载药量并防止药物的泄漏[２０]ꎮＭａｈｏｕｔｆｏｒｏｕｓｈ等[２１]以硬脂酸和单硬脂酸甘油酯两种固体脂质和辛酸/癸酸甘油三酯液体脂质为原辅料ꎬ首次使用热均质技术制备的ＮＬＣｓ用于ＤＯＸ㊁多西他赛(ＤＴＸ)和ＭＴＸ的共递送ꎬ其中ＭＴＸ与叶酸结构类似ꎬ它能与肿瘤细胞中过表达的叶酸受体特异性结合ꎬ从而提高ＮＬＣｓ的肿瘤靶向性ꎮ实验结果表明:用药物处理ＭＣＦ－７细胞后ꎬ游离ＤＯＸ㊁游离ＤＴＸ和游离ＭＴＸ的ＩＣ５０值分别为１.０２㊁０.０１１２和２５.４６μｍｏｌＬ－１ꎬ而单药负载的ＤＯＸ－ＮＬＣｓ㊁ＤＴＸ－ＮＬＣｓ和ＭＴＸ－ＮＬＣｓ的ＩＣ５０值分别为０.９９㊁０.００８７９和１８.２９μｍｏｌＬ－１ꎬ这表明了药物经过ＮＬＣｓ的包封后ꎬ有效地增强了化疗药物对癌细胞的毒性作用ꎬ多药负载的ＤＴＸ/ＤＯＸ－ＮＬＣｓ和ＤＴＸ/ＤＯＸ/ＭＴＸ－ＮＬＣｓ的ＩＣ５０值分别为０.００５４３和０.００４１８μｍｏｌＬ－１ꎬ这显示出ＮＬＣｓ在药物的联合用药中的优越性ꎮ此外ꎬ作者发现ＮＬＣｓ表面连接的ＭＴＸ分子不仅可以通过叶酸受体介导的内吞作用内化到细胞以提高制剂的肿瘤靶向性ꎬ其还会额外促进ＤＯＸ的细胞摄取ꎬ最终达到了ＤＯＸ与ＭＴＸ㊁ＤＴＸ三药联合作用的目的ꎮ３㊀聚合物纳米粒３.１㊀聚合物胶束㊀聚合物胶束是由不同的亲水性和疏水性嵌段的两亲性共聚物在水介质中自组装形成的ꎮ与传统的低分子量表面活性剂形成的胶束相比ꎬ聚合物胶束有更强的载药能力㊁更低的临界胶束浓度(即高的热力学稳定性)和无毒性ꎬ使其在药物递送中得到广泛研究[２２]ꎮＺｅｎｇ等[２３]构建了载有ＰＩ３Ｋ/ｍＴＯＲＣ１的双重抑制剂ＰＦ０４６９１５０２(ＰＦ)和ＤＯＸ的共载胶束用于改善胰腺癌的耐药性和抑制癌细胞的转移扩散ꎬ其中ＰＦ有效地增强了ＤＯＸ对癌细胞的敏感性ꎮ共载聚合物胶束对细胞毒性展现出剂量依赖性ꎬ并通过增强ＢｘＰＣ－３细胞摄取而发挥毒性作用ꎬ有效抑制肿瘤生长和转移ꎮ用聚合物胶束负载ＤＯＸ与光热剂吲哚菁绿来实现ＤＯＸ的化疗－光热联合治疗ꎬ二者的包封率分别为９７.０３％ʃ０.７２％和９１.０１％ʃ２.６１％ꎬ粒径为(７６.７０ʃ１.２８)ｎｍꎮ体内药效研究中分为空白组㊁ＤＯＸ组㊁ＤＯＸ胶束组㊁ＤＯＸ－吲哚菁绿共载胶束组㊁ＤＯＸ－吲哚菁绿共载胶束－近红外光照射组ꎬ经小鼠尾静脉给药后ꎬ各组瘤质量分别为(０.７１ʃ０.１０)㊁(０.４３ʃ０.０４)㊁(０.４０ʃ０.０６)㊁(０.３９ʃ０.１０)和(０.１０ʃ０.０７)ｇꎬＤＯＸ－吲哚菁绿共载胶束－近红外光照射组瘤重显著低于其他各组ꎬ表明ＤＯＸ的化疗－光热联合治疗的可行性ꎬ这也是未来ＤＯＸ在联合化疗中的应用方向之一[２４]ꎮ将ＤＯＸ和中药活性成分进行联合用药也显示出很好的抗肿瘤效果ꎬ它们可以通过多种不同的作用机制联合治疗肿瘤ꎮ李芳婵等[２５]将ＤＯＸ与传统中药活性成分姜黄素共载于三嵌段ＡＢＡ聚合物(聚己内酯－聚乙二醇－聚己内酯)形成的聚合物胶束内ꎬ相比于游离药物和单载药胶束ꎬ共载药胶束组表现出最高的细胞抑制率ꎮ宋佳等[２６]制备了一种三嵌段ＡＢＣ聚合物形成的聚合物胶束用于对ＤＯＸ和天然黄酮类化合物槲皮素的递送ꎬ该聚合物胶束具有ｐＨ和温度双重敏感特性ꎬ它能通过改变外界环境来控制药物的先后释放ꎮ释药行为研究显示ꎬ随着ｐＨ值的降低和温度的升高ꎬ聚合物胶束释药速率和释药量明显增加ꎮ这些研究表明了ＤＯＸ与中药的中西联合用药治疗肿瘤有很大的应用前景ꎮ３.２㊀纳米凝胶㊀纳米凝胶是水凝胶以纳米尺寸(小于１μｍ)形式存在的三维聚合物结构颗粒ꎬ其作为药物递送系统有许多优点ꎬ如制备方便ꎬ可生物降解ꎬ相比于其他纳米粒更具有柔性ꎬ使之更易穿透肿瘤脉管系统ꎬ它在水中的高溶胀能力大大提高了其载药能力ꎬ多种不稳定且难以递送的疏水性药物可以嵌入纳米凝胶多孔网络中ꎮ由于对各种物理化学刺激都异常敏感ꎬ纳米凝胶常被设计为智能响应载体对药物进行时间与空间上的控释[２７]ꎮＤＯＸ与奥拉帕尼联合载于二硫键交联多肽纳米凝胶上ꎬ用于治疗乳腺癌ꎮ在癌细胞内高谷胱甘肽(ＧＳＨ)环境的刺激下ꎬ药物快速从纳米凝胶中释放出来以作用于癌细胞ꎮ相比于较低ＧＳＨ环境的正常细胞ꎬ癌细胞中的ＤＯＸ从纳米凝胶中的释放率从２９.１６％增至７６.４３％ꎬ奥拉帕尼从３３.８１％增至６７.４６％ꎮ纳米凝胶使两种药物在癌细胞中定点释放ꎬ从而有效联合作用于肿瘤[２８]ꎮ用纳米凝胶递送ＤＯＸ和ＰＴＸ这对常用临床药物组合ꎬ能有效降低毒副作用ꎮ荷瘤小鼠经肿瘤内注射给药后ꎬ游离ＰＴＸ/ＤＯＸ溶液组中的小鼠体重逐渐减少ꎬ载药纳米凝胶组小鼠的重量缓慢增加ꎮ血液分析结果显示ꎬ除游离ＰＴＸ/ＤＯＸ溶液组的谷丙转氨酶和谷草转氨酶含量异常增高外ꎬ其他载药纳米凝胶组血液指标均正常ꎬ这些结果也证明了纳米凝胶的安全性[２９]ꎮ４㊀其他递送系统除了以上递送系统外ꎬ研究人员还开发了更多类型的多功能递送载体用于ＤＯＸ的联合用药ꎬ如非离子表面活性剂囊泡㊁聚合物囊泡㊁纳米胶囊等ꎮ此外ꎬ多种纳米材料结合所形成的复合材料是共递送系统的一个新方向ꎬ如磁性－树状大分子㊁石墨烯－量子点㊁石墨烯－树状大分子等ꎮ多种性质的复合材料可以同时用于肿瘤的监测㊁成像㊁治疗与诊断ꎬ它们在ＤＯＸ联合用药方面也取得了一定进展ꎬ表１总结了ＤＯＸ在其他递送系统中联合用药的应用ꎮ５㊀结语与展望化疗一直是癌症治疗的主要手段之一ꎬ尽管单药化疗给许多患者带来了希望ꎬ但它也带来了难以忍受的毒副作用ꎮ另一方面ꎬ由于癌症的复杂性与异质性ꎬ大部分癌症患者的生存率仍然较低ꎮ化疗药物的联合治疗在临床上是一种被认可的治疗模式ꎬ因为不同药物对癌细胞的作用机制不同ꎬ这使得药物以多种作用机制消灭癌细胞ꎬ同时药物的副作用可以随着药物剂量的下降而减少ꎬ从而改善患者的顺从性ꎮ表１㊀ＤＯＸ在其他递送系统中联合用药的应用递送系统药物应用参考文献非离子表面活性剂囊泡ＤＯＸ和他莫昔芬乳腺癌[３０]聚合物囊泡ＤＯＸ和维罗非尼黑色素瘤[３１]纳米胶囊ＤＯＸ和５－氟尿嘧啶乳腺癌㊁结肠癌[３２]金纳米粒ＤＯＸ和羟氯喹乳腺癌[３３]石墨烯ＤＯＸ和姜黄素胃癌㊁前列腺癌㊁卵巢癌[３４]磁性－树状大分子ＤＯＸ和甲氨蝶呤乳腺癌[３５]磁性－树状大分子ＤＯＸ和姜黄素乳腺癌[３６]石墨烯－树状大分子ＤＯＸ和褪黑素骨肉瘤[３７]石墨烯－量子点ＤＯＸ和姜黄素乳腺癌[３８]石墨烯－量子点ＤＯＸ和赫塞汀乳腺癌[３９]㊀㊀ＤＯＸ是典型的用于联合化疗的药物ꎬ它与其他药物的联合用药在临床上显示出很好的疗效ꎬ但传统的鸡尾酒式联合用药也有许多不足之处ꎮ因此ꎬ研究者开发出多种新型纳米递送系统用于ＤＯＸ的联合化疗ꎬ以便更好地服务于临床治疗ꎮ本文主要介绍了６种药物递送系统ꎬ这些递送载体都有各自的递送特性ꎮ介孔二氧化硅纳米粒和磁性纳米粒属于无机纳米材料ꎬ它们有独特的生物学㊁热学㊁传感和磁性等物理性质ꎬ这为药物在时间与空间上的精准控释提供了可能ꎻ脂质体㊁ＳＬＮｓ和ＮＬＣｓ主要以脂质为辅料所制备ꎬ相比于其他载体ꎬ它们的制备技术发展更成熟ꎬ工艺体系更明确ꎬ且有更好的生物相容性与安全性ꎻ聚合物胶束与纳米凝胶是由多个单体组成的聚合物ꎬ它们能显著改善药物的溶解度㊁稳定性㊁渗透性和生物分布ꎮ总而言之ꎬ这些纳米递送系统的运用ꎬ有效地提高了药物联合的疗效㊁降低了药物的毒副作用㊁减少甚至逆转药物的耐药性ꎬ为ＤＯＸ的联合用药提供了新的选择ꎮ然而ꎬ联合用药在纳米递送系统中的运用还处于初步研究阶段ꎬ因此许多问题还有待解决ꎬ如纳米载体在进入体内后产生的某些未知毒性ꎬ即纳米载体与生物体之间的相互作用ꎬ尤其是无机纳米材料ꎬ对于它们的毒性研究相对较少ꎮ随着研究的不断深入与纳米技术的不断发展ꎬ我们相信ＤＯＸ的联合用药在纳米递送中的运用能实现从实验室走向临床运用的转化ꎬ以达到改善患者生活质量的最终目的ꎮ参考文献:[１]㊀ＫＣＩＵＫＭꎬＧＩＥＬＥＣＩＮＳＫＡＡꎬＭＵＪＷＡＲＳꎬｅｔａｌ.Ｄｏｘｏｒｕ￣ｂｉｃｉｎ－ＡｎＡｇｅｎｔｗｉｔｈＭｕｌｔｉｐｌｅＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＡｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].Ｃｅｌｌｓꎬ２０２３ꎬ１２(４):６５９.[２]ＪＯＮＥＳＩＣꎬＤＡＳＳＣＲ.Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ:ｃａｕｓａｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｓａｎｄｐｏｓｓｉｂｌｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２２ꎬ７４(１２):１６７７－１６８８. [３]ＮＥＺＨＡＤＩＳꎬＤＯＲＫＯＯＳＨＦＡ.Ｃｏ－ｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓ:ｈｏｐｅｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ?[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｌｉｖＴｒａｎｓｌＲｅｓꎬ２０２２ꎬ１２(６):１３３９－１３５４.[４]ＦＥＮＧＹꎬＬＩＡＯＺꎬＬＩＭꎬｅｔａｌ.ＭｅｓｏｐｏｒｏｕｓＳｉｌｉｃａＮａｎｏｐａｒ￣ｔｉｃｌｅｓ－ＢａｓｅｄＮａｎｏｐｌａｔｆｏｒｍｓ:ＢａｓｉｃＣｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎꎬＣｕｒｒｅｎｔＳｔａｔｅꎬａｎｄＥｍｅｒｇｉｎｇＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｅｕ￣ｔｉｃｓ[Ｊ].ＡｄｖＨｅａｌｔｈｃＭａｔｅｒꎬ２０２３ꎬ１２(１６):ｅ２２０１８８４. [５]ＳＬＥＤＧＥＧＷꎬＮＥＵＢＥＲＧＤꎬＢＥＲＮＡＲＤＯＰꎬｅｔａｌ.ＰｈａｓｅＩＩＩｔｒｉａｌｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎꎬｐａｃｌｉｔａｘｅｌꎬａｎｄｔｈｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎａｎｄｐａｃｌｉｔａｘｅｌａｓｆｒｏｎｔ－ｌｉｎｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ:Ａｎｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐｔｒｉａｌ(Ｅ１１９３)[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２００３ꎬ２１(４):５８８－５９２.[６]ＹＡＮＪꎬＸＵＸꎬＺＨＯＵＪꎬｅｔａｌ.ＦａｂｒｉｃａｔｉｏｎｏｆａｐＨ/Ｒｅｄｏｘ－ＴｒｉｇｇｅｒｅｄＭｅｓｏｐｏｒｏｕｓＳｉｌｉｃａ－ＢａｓｅｄＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｗｉｔｈＭｉ￣ｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓｆｏｒＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇｓＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎａｎｄＰａｃｌｉｔａｘｅｌＣｏｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡＣＳＡｐｐｌＢｉｏＭａｔｅｒꎬ２０２０ꎬ３(２):１２１６－１２２５.[７]ＱＩＵＹꎬＷＵＣꎬＪＩＡＮＧＪꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｉｄ－ｃｏａｔｅｄｈｏｌｌｏｗｍｅｓｏ￣ｐｏｒｏｕｓｓｉｌｉｃａｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓｆｏｒｃｏ－ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎａｎｄｐａｃｌｉｔａｘｅｌ:Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎꎬｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅꎬｃｅｌｌｕｌａｒｕｐ￣ｔａｋｅａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ[Ｊ].ＭａｔｅｒＳｃｉＥｎｇＣＭａｔｅｒＢｉｏｌＡｐｐｌꎬ２０１７(７１):８３５－８４３.[８]张梦玮ꎬ杨硕晔ꎬ杨亚南ꎬ等.共载阿霉素与小干扰ＲＮＡ的脂质介孔硅纳米粒的制备表征及抗多药耐药肿瘤细胞研究[Ｊ].中国药房ꎬ２０２２ꎬ３３(２３):２８８０－２８８５.[９]ＳＴＡＮＩＣＫＩＤꎬＶＡＮＧＩＪＺＥＧＥＭＴꎬＴＥＲＮＡＤＩꎬｅｔａｌ.Ａｎｕｐｄａｔｅｏｎｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｍａｇｎｅｔｉｃｉｒｏｎｏｘｉｄｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＤｅｌｉｖꎬ２０２２ꎬ１９(３):３２１－３３５.[１０]ＧＨＡＺＩＭＯＲＡＤＩＭꎬＴＡＲＬＡＮＩＡꎬＡＬＥＭＩＡꎬｅｔａｌ.ｐＨ－ｒｅ￣ｓｐｏｎｓｉｖｅꎬｍａｇｎｅｔｉｃ－ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔｃｏｒｅ/ｓｈｅｌｌｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｃｏ－ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓ(ＭＴＸ＆ＤＯＸ)ｆｏｒｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＪＡｌｌｏｙｓＣｏｍｐｄꎬ２０２３(９３６):１６８２５７.[１１]ＤＵＴＴＡＢꎬＮＥＭＡＡꎬＳＨＥＴＡＫＥＮＧꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ－ｃｏａｔｅｄＦｅ３Ｏ４ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｔｕｍｏｒ－ｔａｒｇｅｔｅｄｉｍａｇｉｎｇａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ[Ｊ].ＭａｔｅｒＳｃｉＥｎｇＣＭａｔｅｒＢｉｏｌＡｐｐｌꎬ２０２０(１１２):１１０９１５.[１２]ＭＥＮＧＹꎬＮＩＵＸꎬＬＩＧ.ＬｉｐｏｓｏｍｅＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓａｓａＮｏｖｅｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｆｏｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｎｄＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖꎬ２０２３ꎬ２０(１):４１－５６.[１３]ＡＬＦＡＹＥＺＭꎬＫＡＮＴＡＲＪＩＡＮＨꎬＫＡＤＩＡＴꎬｅｔａｌ.ＣＰＸ－３５１(ｖｙｘｅｏｓ)ｉｎＡＭＬ[Ｊ].ＬｅｕｋＬｙｍｐｈｏｍａꎬ２０２０ꎬ６１(２):２８８－２９７.[１４]ＢＡＴＩＳＴＧꎬＧＥＬＭＯＮＫＡꎬＣＨＩＫＮꎬｅｔａｌ.Ｓａｆｅｔｙꎬｐｈａｒ￣ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆＣＰＸ－１ｌｉｐｏｓｏｍｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００９ꎬ１５(２):６９２－７００.[１５]王成祥ꎬ岳贵娟ꎬ秦楠坤ꎬ等.盐酸阿霉素－黄芪甲苷脂质体制备工艺研究[Ｊ].辽宁中医药大学学报ꎬ２０２１ꎬ２３(６):３２－３７.[１６]ＷＡＮＧＹꎬＣＨＥＮＬꎬＺＨＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃｃｏ－ｄｅ￣ｌｉｖｅｒｙｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎａｎｄｐａｃｌｉｔａｘｅｌｐｒｏｄｒｕｇｂｙｒｅｍｏｔｅ－ｌｏａｄｉｎｇｌｉｐｏｓｏｍｅｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｌｉｖＴｒａｎｓｌＲｅｓꎬ２０２２ꎬ１２(１０):２５３７－２５４９.[１７]ＸＵＳＹꎬＳＵＨꎬＺＨＵＸＹꎬｅｔａｌ.Ｌｏｎｇ－ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｄｏｘｏｒｕ￣ｂｉｃｉｎａｎｄｓｃｈｉｚａｎｄｒｉｎＡｌｉｐｏｓｏｍｅｗｉｔｈｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ:ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎꎬｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎꎬａｎｄｐｈａｒｍａ￣ｃｏｋｉｎｅｔｉｃ[Ｊ].ＪＬｉｐｏｓｏｍｅＲｅｓꎬ２０２２ꎬ３２(２):１０７－１１８. [１８]ＭＡＤＫＨＡＬＩＯＡ.ＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓａｎｄＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｏｎＳｏｌｉｄＬｉｐｉｄＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓａｓＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ[Ｊ].Ｍｏｌｅ￣ｃｕｌｅｓꎬ２０２２ꎬ２７(５):１５４３.[１９]ＣＡＶＡＬＬＩＲꎬＣＡＰＵＴＯＯꎬＧＡＳＣＯＭＲ.Ｓｏｌｉｄｌｉｐｏｓｐｈｅｒｅｓｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎａｎｄｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ１９９３ꎬ８９(１):９－１２.[２０]ＡＫＢＡＲＩＪꎬＳＡＥＥＤＩＭꎬＡＨＭＡＤＩＦꎬｅｔａｌ.Ｓｏｌｉｄｌｉｐｉｄｎａｎ￣ｏｐａｒｔｉｃｌｅｓａｎｄｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｌｉｐｉｄｃａｒｒｉｅｒｓ:ａｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｍｅｔｈｏｄｓｏｆｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅａｎｄｒｏｕｔｅｓｏｆａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｈａｒｍＤｅｖＴｅｃｈｎｏｌꎬ２０２２ꎬ２７(５):５２５－５４４.[２１]ＭＡＨＯＵＴＦＯＲＯＵＳＨＡꎬＳＯＬＯＵＫＡꎬＨＡＭＩＳＨＥＨＫＡＲＨꎬｅｔａｌ.Ｎｏｖｅｌｄｅｃｏｒａｔｅｄｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｌｉｐｉｄｃａｒｒｉｅｒｆｏｒｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓａｃｔｉｖｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｔｈｒｅｅａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒａｇｅｎｔｓ[Ｊ].ＬｉｆｅＳｃｉꎬ２０２１(２７９):１１９５７６.[２２]ＲＥＨＭＡＮＵꎬＡＢＯＵＲＥＨＡＢＭＡＳꎬＡＬＥＸＡＮＤＥＲＡꎬｅｔａｌ.Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｍｉｃｅｌｌｅｓａｓｓｉｓｔｅｄｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌｔｈｅｒａｐｙ:Ｉｓｉｔｎｅｗｈｏｐｅｆｏｒｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ?[Ｊ].ＥｕｒＰｏｌｙｍＪꎬ２０２３(１８４):１１１７８４.[２３]ＺＥＮＧＸꎬＦＡＮＸꎬＦＵＣꎬｅｔａｌ.ＣｏｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ/ＰＩ３ＫＩｎｈｉｂｉｔｏｒＮａｎｏｍｉｃｅｌｌｅＬｉｎｋｅｄｗｉｔｈＰｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃＡｃｉｄｆｏｒＥｎｈａｎｃｅｄＣｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＮａｎｏｍａｔｅｒꎬ２０２２(２０２２):８７５８３５６.[２４]董优ꎬ朱红ꎬ汪小林ꎬ等.载阿霉素和吲哚菁绿混合胶束的制备及抗肿瘤活性评价[Ｊ].沈阳药科大学学报ꎬ２０２２ꎬ３９(５):５１３－５２０.(下转第７１３页)ｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＣｒｉｔＲｅｖＢｉｏｃｈｅｍＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０２１ꎬ５６(４):４２６－４３９.[４１]彭伟ꎬ史大卓ꎬ薛一涛ꎬ等.芎芍胶囊治疗冠心病心绞痛心血瘀阻证１１２例临床研究[Ｊ].中国中西医结合杂志ꎬ２０１１ꎬ３１(２):１９１－１９４.[４２]李康清ꎬ吴新富.芎芍胶囊治疗冠心病心绞痛的临床观察及血清超敏ｃ反应蛋白的变化[Ｊ].数理医药学杂志ꎬ２０１５ꎬ２８(１１):１６９０－１６９１.[４３]冯妍ꎬ张京春ꎬ王以新ꎬ等.超敏Ｃ反应蛋白在活血解毒中药治疗不稳定型心绞痛中的临床意义及其辅助评价指标研究[Ｊ].中国全科医学ꎬ２０１４ꎬ１７(１７):１９６４－１９６８.[４４]王学玲.芎芍胶囊对改善冠心病患者血管内皮功能的临床研究[Ｊ].中国医学工程ꎬ２０１２ꎬ２０(２):３８－３９.(收稿日期:２０２３－０２－２１)(上接第７０７页)[２５]李芳婵ꎬ韦志英ꎬ罗小莉ꎬ等.共载姜黄素与阿霉素胶束的制备工艺优化及体外抗肿瘤评价[Ｊ].中南药学ꎬ２０２３ꎬ２１(２):４４９－４５５.[２６]宋佳ꎬ张紫薇ꎬ张婕ꎬ等.双重敏感ｍＰＥＧ－ＰＤＰＡ－Ｐ(ＡＡｍ－ｃｏ－ＡＮ)聚合物自组装体的药物递送[Ｊ].功能高分子学报ꎬ２０２３ꎬ３６(１):５８－６８.[２７]ＢＨＡＬＡＤＨＡＲＥＳꎬＢＨＡＴＴＡＣＨＡＲＪＥＥＳ.Ｃｈｅｍｉｃａｌꎬｐｈｙｓ￣ｉｃａｌꎬａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｔｉｍｕｌｉ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎａｎｏｇｅｌｓｆｏｒｂｉｏ￣ｍｅｄｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ(ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬｃｏｎｃｅｐｔｓꎬａｎｄａｄｖａｎｃｅ￣ｍｅｎｔｓ):Ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＩｎｔＪＢｉｏｌＭａｃｒｏｍｏｌꎬ２０２３(２２６):５３５－５５３.[２８]ＬＩＵＹꎬＷＡＮＧＭꎬＬＩＵＷꎬｅｔａｌ.ＯｌａｐａｒｉｂａｎｄＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎＣｏ－ＬｏａｄｅｄＰｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅＮａｎｏｇｅｌｆｏｒＥｎｈａｎｃｅｄＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＢｉｏｅｎｇＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌꎬ２０２２(１０):９０４３４４.[２９]ＹＡＮＧＪꎬＪＩＮＲＭꎬＷＡＮＧＳＹꎬｅｔａｌ.Ｃｏ－ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｐａ￣ｃｌｉｔａｘｅｌａｎｄｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｕｓｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ－ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｎａｎｏｇｅｌｓｆｏｒｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｏｆｔｕｍｏｒ[Ｊ].Ｎａｎｏｔｅｃｈｎ￣ｏｌｏｇｙꎬ２０２２ꎬ３３(１５):１５５１０１.[３０]ＫＵＬＫＡＲＮＩＰꎬＲＡＷＴＡＮＩＤ.ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＢｏｘ－ＢｅｈｎｋｅｎＤｅｓｉｇｎｉｎｔｈｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎꎬＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎꎬａｎｄＩｎＶｉｔｒｏＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＳｅｌｆ－Ａｓｓｅｍｂｌｙｅ－ＢａｓｅｄＴａｍｏｘｉｆｅｎ－ａｎｄＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ－ＬｏａｄｅｄａｎｄＤｕａｌＤｒｕｇ－ＬｏａｄｅｄＮｉｏｓｏｍｅｓｆｏｒＣｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍＳｃｉꎬ２０１９ꎬ１０８(８):２６４３－２６５３.[３１]ＤᶄＡＮＧＥＬＯＮＡꎬＣＡＭＡＲＡＭＣＣꎬＮＯＲＯＮＨＡＭＡꎬｅｔａｌ.ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＰＥＧ－ＰＣＬ－ｂａｓｅｄｐｏｌｙｍｅｒｓｏｍｅｓｔｈｒｏｕｇｈｄｅｓｉｇｎｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｆｏｒｃｏ－ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎｏｆｖｅ￣ｍｕｒａｆｅｎｉｂａｎｄｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎａｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓ[Ｊ].ＪＭｏｌＬｉｑꎬ２０２２(３４９):１１８１６６.[３２]ＨＡＳＳＡＮＹＡꎬＡＬＦＡＩＦＩＭＹꎬＳＨＡＴＩＡＡꎬｅｔａｌ.Ｃｏ－ｄｅ￣ｌｉｖｅｒｙｏｆａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓｖｉａｐｏｌｙ(ｉｏｎｉｃｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄｃｈｉ￣ｔｏｓａｎ－ｐａｌｌａｄｉｕｍ)ｎａｎｏｃａｐｓｕｌｅｓ:Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｏｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｎｄｓｕｓｔａｉｎａｂｌｅｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＪＤｒｕｇＤｅｌｉｖＳｃｉＴｅｃｈ￣ｎｏｌꎬ２０２２(６９):１０３１５１.[３３]ＸＩＥＲꎬＲＵＡＮＳꎬＬＩＵＪꎬｅｔａｌ.Ｆｕｒｉｎ－ｉｎｓｔｒｕｃｔｅｄａｇｇｒｅｇａｔｅｄｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｒｅ－ｅｄｕｃａｔｉｎｇｔｕｍｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃ￣ｒｏｐｈａｇｅｓａｎｄｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓꎬ２０２１(２７５):１２０８９１.[３４]ＹＡＧＨＯＵＢＩＦꎬＭＯＴＬＡＧＨＮＳＨꎬＮＡＧＨＩＢＳＭꎬｅｔａｌ.Ａｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄｇｒａｐｈｅｎｅｏｘｉｄｅｗｉｔｈｉｍｐｒｏｖｅｄｃｙｔｏｃｏｍｐａｔｉ￣ｂｉｌｉｔｙｆｏｒｓｔｉｍｕｌｉ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｃｏ－ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｃｕｒｃｕｍｉｎａｎｄｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｉｎｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０２２ꎬ１２(１):１９５９.[３５]ＫＡＲＩＭＩＳꎬＮＡＭＡＺＩＨ.Ｔａｒｇｅｔｅｄｃｏ－ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎａｎｄｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｔｏｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙａｐＨ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｐｏｌｙｍｅｒｉｃｓｙｓｔｅｍｂａｓｅｄｏｎｂｅｔａ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄｇｌｙｃｏｄｅｎｄｒｉｍｅｒｗｉｔｈｍａｇｎｅｔｉｃＺｎＯｃｏｒｅ[Ｊ].ＥｕｒＰｏｌｙｍＪꎬ２０２２(１７６):１１１４３５. [３６]ＫＡＲＩＭＩＳꎬＮＡＭＡＺＩＨ.Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｆｏｌｉｃａｃｉｄ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｇｌｙｃｏｄｅｎｄｒｉｍｅｒｗｉｔｈｍａｇｎｅｔｉｃβ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｃｏｒｅａｓａｐＨ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｓｙｓｔｅｍｆｏｒｔｕｍｏｒ－ｔａｒｇｅｔｅｄｃｏ－ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎａｎｄｃｕｒｃｕｍｉｎ[Ｊ].ＣｏｌｌｏｉｄｓＳｕｒｆＡＰｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍＥｎｇＡｓｐꎬ２０２１(６２７):１２７２０５.[３７]ＮＩＵＧꎬＹＯＵＳＥＦＩＢꎬＱＵＪＥＱＤꎬｅｔａｌ.Ｍｅｌａｔｏｎｉｎａｎｄｄｏｘｏ￣ｒｕｂｉｃｉｎｃｏ－ｄｅｌｉｖｅｒｅｄｖｉａａｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄｇｒａｐｈｅｎｅ－ｄｅｎ￣ｄｒｉｍｅｒｉｃｓｙｓｔｅｍｅｎｈａｎｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＭａｔｅｒＳｃｉＥｎｇＣＭａｔｅｒＢｉｏｌＡｐｐｌꎬ２０２１(１１９):１１１５５４.[３８]ＧＨＡＦＡＲＹＳＭꎬＲＡＨＩＭＪＡＺＩＥꎬＨＡＭＺＥＨＩＬＨꎬｅｔａｌ.Ｄｅｓｉｇｎａｎｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆａｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｔｉｃｌｅｆｏｒｔａｒｇｅｔｅｄｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ:Ｐｅｐｔｉｄｅ－ｂａｓｅｄｃｏｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ/ｃｕｒｃｕｍｉｎａｎｄｇｒａｐｈｅｎｅｑｕａｎｔｕｍｄｏｔｓ[Ｊ].Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０２２(４２):１０２５４４.[３９]ＫＯＮＲꎬＶＡＮＳＹꎬＨＯＮＧＳＨꎬｅｔａｌ.ＤｕａｌｐＨ－ａｎｄＧＳＨ－ＲｅｓｐｏｎｓｉｖｅＤｅｇｒａｄａｂｌｅＰＥＧｙｌａｔｅｄＧｒａｐｈｅｎｅＱｕａｎｔｕｍＤｏｔ－ＢａｓｅｄＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒＥｎｈａｎｃｅｄＨＥＲ２－ＰｏｓｉｔｉｖｅＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓꎬ２０２０ꎬ１０(１):９１.(收稿日期:２０２３－０３－３１)。

抗肿瘤药物多药耐药机制的研究进展

牡丹江医学院学报 J ournal of MuDanJiang Medical U niversity
Jun. 2021 Vol. 42 No. 3 2021
-pn型受体结合，并被TBR- I识别，形成TBR-n -TGF-p-TBR- I三聚体复合物，复合物中的TBRI被TBR- n磷酸化,促使TBR- I 和 TBR- n的激活，使调节型Smad2/3磷酸化，磷酸化后的Smad2/3 与 Smad4 结合形成 Smads 复合体并转至胞核，与多种转录因子共同调节靶基因转录，从而影响肿瘤细胞的成长和发展［15］。近年来,TGF-B信号在肿瘤耐药中的作用受到重视。用阿霉素(50 mmol/L)来处理HCT-116细胞,发现TGF-p信号上调以及PGP蛋白含量显著增加，相比之下，用siRNA干扰 Smad4,抑制TGF-p信号，发现HCT-116细胞对阿霉素的敏感性明显增加［16］。在肝癌细胞中,TGF-p 可以调节细胞对紫杉醇耐药［17］。综上所述,可以推测TGF-p信号可能会成为治疗的新靶点。 3.2 PI3K/AKT信号通路当细胞受各种因子刺激后使PI3K激活，活化的PI3K在细胞膜上生成 PIP3,PIP3与AKT结合,从而使AKT磷酸化激活，激活后的AKT转运至胞质或胞核内，进而发生一系列的底物磷酸化，促进细胞的增殖及抗凋亡等。 mTOR是AKT的下游分子,有研究发现将mTOR抑制剂RAD00/R与吉非替尼联合治疗吉非替尼耐药的胃肠道间质瘤，发现能提高耐药患者的治疗效果［18］。此外,泛素羧基末端水解酶1(UCH-L1)是泛素羧基末端水酶家族的成员，能够参与泛素单体循环，还能够调节靶蛋白的讲解和活性，研究表明 UCH-L1可能通过MAPKS信号和PI3K/AKt信号通路调节P-gP的表达以及其泛素化降解,从而调控细胞的耐药性［19］。 3.3 JAK/STAT信号通路JAK/STAT信号通路是近年来研究的热点，它参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等过程。当细胞因子与受体结合后导致受体发生二聚化，二聚化的受体激活JAKS，活化的JAKS可以催化STAT上的酪氨酸残基磷酸化，同时STATS的SH2功能区与受体中磷酸化的酪氨酸残基作用使STATS活化,STATS进入核内，调节基因的表达［20］。用siRNA干扰前列腺癌耐阿霉素细胞株Du145/Adr中STAT-1的表达，发现可以提高 Du145/Adr对多烯紫杉醇的敏感性,这一过程可能是通过JAK/STAT调节clusterin的表达，从而影响肿瘤细胞对药物化疗敏感性［21］。Jagadeeshan［22］用 SNME来抑制卵巢癌细胞系NCI/ADR-RES中 JAK1和STAT3的表达，发现STAT3的失活可以抑制MDR-1的表达从而影响药物在细胞的累积。综上可以推测JAK/STAT信号通路会调控肿瘤细胞化学耐药性。

新型纳米药物克服肿瘤化疗抗药性的研究

新型纳米药物克服肿瘤化疗抗药性的研究作者：孙琦来源：《今日健康》2016年第05期【摘要】现阶段，癌症是人类必须直面的最可怕的病魔之一。

由于其他方法的不确定性，化学治疗成为目前可以有效抑制癌症的不错方法。

但是由于化学治疗所使用药物具有较高的毒性以及重复使用所带来的抗药性问题，使得化学治疗的临床效果不是很理想，而且近九成的癌症患者的死亡原因和抗药性有直接关系。

所以找到一个可以降低肿瘤细胞并且提高它对化疗的敏感度的方法成为了许多肿瘤专家的梦想，但是半个世纪过去了并没有一个切实可行的方法。

不过最近有好消息传来，由于纳米颗粒进去癌症细胞比较容易，那我们就可以对金属富勒烯纳米颗粒进行适当的改造，这样改造后的颗粒既可降低肿瘤细胞的抗药性又对肿瘤细胞内吞顺铂有很好的促进作用。

【关键词】新型纳米药物化疗肿瘤耐药性1 肿瘤多药耐药的产生肿瘤多药耐药性具体是指肿瘤细胞对多种抗肿瘤药物产生耐药性的现象。

这使肿瘤患者的治疗难度大大增加，它也是目前肿瘤化疗所面临的最大困难，多药耐药的产生过程比较复杂，肿瘤细胞首先是对一种常用药物产生抗药性，之后又对其他的抗肿瘤药物产生抗药性，它的生物学机制涉及很多方面：肿瘤细胞多次接触化疗药物后，诱导肿瘤细胞的膜结构发生改变，使药物不易进入细胞内；诱导肿瘤细胞的耐药基因过度表达，该基因编码的蛋白质起着一种生物泵的作用，能将进入肿瘤细胞的化疗药物不断地泵出肿瘤细胞，这时只有提高药物浓度才有可能达到原来的疗效；诱导药物代谢酶的活性增加，使进入肿瘤细胞的药物失活；诱导能与药物特异性结合的蛋白质产生，阻止药物与靶作用部位结合。

肿瘤细胞产生多药耐药性与许多种因素有关，直到今天，肿瘤细胞多药耐药性的机理还没有明确的解释。

但有一点是毋庸置疑的，即在体外培养的肿瘤细胞耐药性的产生与转运蛋白，如PgP蛋白、MRP1蛋白和BCRP蛋白的过度表达有密切的关系。

这些耐药蛋白能够将细胞内的药物转移出去，因此能够降低细胞内药物的有效浓度，从而降低药物对肿瘤细胞的毒副作用，降低化学药物的治疗效率。

肿瘤多药耐药性产生机制及其逆转的研究现状

肿瘤多药耐药性产生机制及其逆转的研究现状巫蒙;王梅【摘要】肿瘤严重威胁着人民群众的生命健康,它的防治一直是医学界研究的热点.在肿瘤治疗中,手术治疗、放疗、化疗是最传统的3种治疗方案,其中化疗占据着不可替代的重要地位.有些肿瘤在经历了最初有效化疗后,仍难免复发,这其中一个很重要的原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生了多药耐药性.合理的联合化疗虽能最大限度发挥细胞毒作用,但都可因多药酎药(Multidrug Resistance,MDR)的出现而宣告失败.因此,逆转肿瘤多药耐药,提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性已成为肿瘤研究领域的一大热点.本文就这肿瘤多药耐药机制及其逆转的研究现状做一综述.【期刊名称】《当代医学》【年(卷),期】2011(017)021【总页数】3页(P26-28)【关键词】肿瘤;多药耐药性【作者】巫蒙;王梅【作者单位】642357,四川省安岳县石羊镇中心卫生院外科;642357,四川省安岳县石羊镇中心卫生院外科【正文语种】中文肿瘤是机体遗传和环境致癌因素以协同序贯的方式使局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，包括多个癌基因的活化与抑癌基因的二次失活，是正常细胞不断增生转化所形成的新生物。

肿瘤的发生是一个长期多阶段多基因改变累积的过程，具有基因控制和多因素调节的复杂性[1]。

在肿瘤治疗中，手术治疗、放疗、化疗是最传统的3种治疗方案，其中化疗占据着不可替代的重要地位。

有些肿瘤在经历了最初有效化疗后，仍难免复发，这其中一个很重要的原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生了多药耐药性。

合理的联合化疗虽能最大限度发挥细胞毒作用，但都可因多药耐药(Multidrug Resistance,MDR)的出现而宣告失败。

MDR是指肿瘤细胞接触一种抗肿瘤药物后，产生对多种结构不同的、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。

MDR是目前肿瘤细胞免受化疗药物攻击的最重要的细胞防御机制，涉及临床常用的多种抗肿瘤药物，是肿瘤成功化疗最严重的障碍之一，白血病、多发性骨髓瘤、食管癌、乳癌、小细胞肺癌、肝癌、结肠癌、肾癌、子宫癌、脑瘤、纤维肉瘤、神经母细胞瘤以及宫颈癌等面临严重的MDR问题。

肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展

综述肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展安徽省肿瘤医院桂留中化疗仍是恶性肿瘤的重要治疗手段之一，然而肿瘤细胞的耐药常使化疗最终失败。

根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药（Primary drug resistance,PDR）和多药耐药（Multidrug resistance ,MDR）。

PDR只对诱导药物产生耐药而对其他药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药类；MDR 则是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生抗药性的同时，对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性。

MDR的表现十分复杂，既可有原发性（天然性）耐药，也可有诱导性（获得性）耐药；还有典型性和非典型性耐药之分。

由于MDR给化疗带来了困难，近年人们对其产生的机制以及试图寻找逆转剂做了大量的工作。

本文简介MDR产生的机制并着重介绍近年逆转剂的研究进展。

1.MDR产生的机制1.1膜糖蛋白介导的机制1.1.1 P-gp与MDR 1976年Ling等首先在抗秋水仙碱的中国仓鼠卵巢细胞株上发现了一种能调节细胞膜通透性的糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）,因其相对分子量为170kd，又称P-170。

[1]。

P-gp主要分布在有分泌功能的上皮细胞的细胞膜中，在人类正常组织中有不同程度的表达，其中肾上腺、肺脏、胃肠、胰腺等组织中表达较高，而在骨髓中表达较低。

P-gp属于ATP结合盒家族的转运因子，其生理功能为在ATP供能下将细胞内的毒性产物泵出细胞，对组织细胞起保护作用。

P-gp由mdr1基因编码产生。

人类mdr1基因位于7号染色体长臂2区一带一亚带（7q21.1）。

1986年，Gros将编码P-gp的mdr1cDNA直接转染敏感细胞后，转染细胞表现出完全的MDR表型，从而提供了P-gp能够导致多药耐药的有力证据。

现已证明，许多肿瘤原发性或获得性耐药均与P-gp过量表达有关。

P-gp随mdr1基因扩增而增加。

P-gp有多个药物结合位点，因而具有多种药物泵出功能，不过其底物多为天然性抗癌药如长春碱类、蒽环类、紫杉醇类和鬼臼毒素类等。

肿瘤多药耐药研究进展

④ P-gP作为保守的膜整合蛋白，具有ATP依赖的膜泵结构特点，它的过度表达能解释MDR细胞中药物积累下降。
（一）P-gP与MDR
1. 表达P-gP的MDR基因家族在哺乳动物中，MDR基因是一个小的基因家族，在人类基因中，它含有2个基因MDR1和MDR2；在啮齿类由3个基因组成，MDR1、MDR2、 MDR3（见表2）。
第一节多药耐药的产生和生物学特征
（分子机制）
肿瘤多药抗药性的产生原因十分复杂，与细胞膜有关的主要因素有P-糖蛋白（P-gP），多药抗药性相关蛋白（MRP），肺多药抗药性相关蛋白（LRP）等；与细胞质、细胞核有关的主要因素有拓朴异构酶 Ⅱ （ TopoⅡ ）、蛋白激酶 C （PKC）、谷胱甘肽氧化还原ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ统（谷胱甘三肽GSH、谷胱甘肽S转移酶GST、谷胱甘肽过氧化物酶GSHPX）、金属硫蛋白等，但最重要、最常用的是P-gP介导的多药抗药性，也称典型 MDR。见表1：
表2 MDR基因家族成员谱
种属
人鼠仓鼠
Ⅰ MDR1 MDR3 PgP1
类型 Ⅱ 无
MDR1 PgP2
Ⅲ MDR2 MDR2 PgP3
（一）P-gP与MDR
2. PgP的结构特点与生理功能 (1) PgP结构特点
（一）P-gP与MDR
2. PgP的结构特点与生理功能 (1) PgP结构特点 (2) P-gP生理功能
（一）P-gP与MDR
1970年Biedle和Riehm用P388白血病细胞等与更生霉素（Actinomycin ACD）接触培养，观察到肿瘤细胞不但对ACD耐药，而且对结构不相似的药物，如柔红霉素（DNR）和长春花碱（VLB）也产生耐药，从而首先发现了MDR现象。 1976年Ling等首先用中国仓鼠卵巢细胞(CHO)使其对秋水仙碱耐药,观察到具有MDR表型的CHO 细胞内药物积累均要发生障碍，并且细胞膜上有一种相对分子质量170KD的糖蛋白过渡表达。

纳米抗肿瘤药物及其研究进展

纳米抗肿瘤药物及其研究进展纳米抗肿瘤药物是指将化学药物修饰为纳米级颗粒，具有较小的尺寸和改善的生物分布特性，可用于治疗肿瘤疾病。

纳米药物具备增加生物利用度、减少副作用和提高药物疗效的优势，因此在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。

1. 纳米载体的设计与制备：常用的纳米载体包括聚合物纳米粒子、纳米乳液、纳米胶束等。

这些载体具有较高的药物载量和稳定性，能够实现药物的控制释放，提高药物的靶向性和细胞内渗透能力。

2. 靶向药物输送系统：通过表面修饰纳米载体或制备具有特异性识别能力的药物载体，实现对肿瘤细胞的选择性靶向。

常用的靶向途径包括受体介导的内吞作用、靶向配体识别和靶向磁性导向等。

3. 多药联合纳米载体：将多种抗肿瘤药物结合在一起，通过纳米载体实现多药联合释放，有效提高疗效。

还可通过合理设计药物的释放速率和比例，避免肿瘤细胞对单一药物的耐药问题。

4. 纳米光热治疗技术：通过将药物与纳米材料结合，如金属纳米颗粒等，在外界光照射的条件下，产生热效应杀灭肿瘤细胞。

这种光热治疗不仅能够物理上破坏肿瘤组织，还具有激活免疫系统的作用，从而提高治疗效果。

5. 纳米成像技术：通过将荧光染料等成像剂修饰在纳米载体上，实现对肿瘤组织的实时成像监测。

这种纳米成像技术可以提供非侵入性的诊断手段，帮助医生监测肿瘤病灶的大小和发展情况，并指导治疗决策。

纳米抗肿瘤药物在临床研究中已取得了一些较为显著的进展。

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了多种纳米药物用于肿瘤治疗，如临床应用广泛的纳米阿根廷和纳米多沙普利。

尽管纳米抗肿瘤药物在治疗肿瘤方面取得了一些进展，但目前的研究仍然面临着一些挑战。

如药物的稳定性、靶向性和药物释放的控制等问题，还需要进一步研究和改进。

纳米药物的生产成本较高，限制了其在临床应用中的推广。

纳米抗肿瘤药物具有很大的潜力，并在不断的研究中不断取得新的突破。

随着技术的不断进步和临床实践的积累，相信纳米抗肿瘤药物将逐渐在临床上得到广泛应用，为肿瘤患者提供更加有效和个性化的治疗手段。

肿瘤细胞多药耐药化学逆转剂研究进展

VRP 是最早应用的逆转剂, 最初认为其逆转作用是与化疗药物竞争性结合 P- gp 而实现的, 后来的研究证明它能在翻译水平影响 mdr - 1 的表达。VRP 的逆转作用是剂量依赖的, 大剂量可产生理想的逆转效果, 但同时也带来严重的心血管系统的毒副作用, 1- 2 μM的浓度是机体无法耐受的。VRP 对心血管系统的副作用与其钙通道阻滞作用有关, 但钙通道阻滞与耐药逆转无关, 因而可对其分子进行改造, 降低钙通道阻滞作用, 同时不影响其逆转效果。右旋 VRP 和 Ro 1 1 - 2 9 3 3 即是由 VRP 改造而来的, 其钙通道阻滞活性小, 细胞毒性弱但逆转耐药的能力较强。 2. 2 双氢吡啶类化合物
MRP 是谷胱甘肽 - S- 共轭物转运泵, 转运共轭的阴离子, 如半胱氨酰 LTC4、谷胱甘肽 - S- 共轭物、黄曲霉素 B1 、葡萄糖醛酸共轭物、锑和砷的氧化阴离子等。与 p- g p 不同, 它不能直接转运其介导耐药的未修饰的药物, 而需要谷胱甘肽的参与。近年来研究发现喹啉类、抗激素类( 如抗孕激素 RU4 86 ) 、非甾体抗炎药 ( NASI D) 、SN- 3 8[ 3] 、GST 耗竭剂都能逆转 MRP 介导的 MDR[ 4] 。 4 针对肺耐药蛋白的逆转剂
断耐药途径, 如反义核酸、核酶及小 RNA等; 细胞因子拮抗耐药过程; 物理逆转措施如微波、超声波等等。利用化学逆转剂对肿瘤细
胞的耐药的分析。
【关键词】化学逆转剂逆转机制
【中图分类号】R7 3
【文献标识码】A
【文章编号】1 6 74 - 0 7 4 2 ( 20 0 8 ) 0 8 ( a) - 0 1 3 0 - 02

肿瘤多药耐药机制的研究进展

肿瘤多药耐药机制的研究进展肿瘤多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞同时对多种化疗药物产生耐药性的现象。

这种现象使得肿瘤疾病难以根治，严重影响了治疗效果和患者的生存率。

因此，研究肿瘤多药耐药的机制对于开发新的治疗策略和提高疗效具有重要意义。

本文将介绍肿瘤多药耐药的研究进展。

一、肿瘤多药耐药机制的分类1. 药物外排泵：细胞膜上的多种蛋白质泵，如肿瘤相关蛋白（P-gp）、多药抗性相关蛋白（MRP）、肿瘤抑制基因相关蛋白（BCRP）等，通过主动转运药物分子，将其从细胞内排出。

这些泵的过度表达导致药物浓度降低，从而减少了药物的疗效。

2.路径逃逸：肿瘤细胞通过启动细胞生存途径，如PI3K/AKT、MAPK和NF-κB等信号通路，以逃避化疗药物诱导的细胞凋亡。

在这些逃逸通路中，关键信号分子的过度表达或异常激活可以降低化疗药物对细胞的杀伤作用。

3.DNA损伤修复：肿瘤细胞通过激活DNA损伤修复系统，修复化疗药物引起的DNA损伤，从而减少细胞对药物的敏感性。

这种机制包括核苷酸顺式修复（NER）和核苷酸不匹配修复（MMR）等。

4. 细胞凋亡抑制：肿瘤细胞通过下调或缺失凋亡相关基因（如P53）来抑制化疗药物引起的细胞凋亡。

此外，一些细胞凋亡抑制蛋白（如Bcl-2家族蛋白）的过度表达也可以阻碍细胞凋亡的发生。

1.肿瘤多药耐药基因组学：利用高通量技术如基因芯片、全基因组测序和单细胞组学等，揭示了肿瘤多药耐药相关基因的变异和表达模式。

这些研究为深入理解肿瘤多药耐药的机制和寻找新的治疗靶点提供了重要的依据。

2. 靶向肿瘤多药耐药的新型药物：目前，研究人员正在开发一系列靶向肿瘤多药耐药机制的新型药物。

例如，研究人员发现通过抑制P-gp和MRP泵的表达或活性，可以增强化疗药物的疗效。

此外，靶向途径逃逸、DNA损伤修复和细胞凋亡抑制等机制的药物也在不断研究中。

3.免疫治疗：免疫治疗作为一种新型的治疗策略，已经显示出在肿瘤多药耐药中具有潜在的应用前景。

肿瘤多药耐药模型建立方法的应用进展

高了诱导成功率，但此法建立耐药株周期长，细物敏感性显著降低的现象，细胞中Ｐ．ｇＰ、ｍｒｐ２ｍＲ—
胞的耐药性与培养时间呈正相关。
’
ＮＡ及Ｐ．ｇＰ蛋白表达增高，成功构建了具有耐药表
１．３高浓度反复间歇诱导与药物浓度递增相结合法是将高浓度反复间歇诱导法与药物浓度递增法相结合的诱导方法。高爱丽首先采用逐步加大
为小鼠和大鼠，近些年斑马鱼因其个体小、胚胎透明、实验周期短，基因与人类极其相似也广泛用于人类疾病模型的建立［１。胡荣英等［驯利用长春新碱暴露处理受精后的斑马鱼，结果显示长春新碱能增加班马鱼肿瘤耐药基因ａｂｃｂ４的表达，该模型建立提示复制肿瘤ＭＤＲ模型可利用斑马鱼进行实验。２．１移植型肿瘤ＭＤＲ动物模型为直接将耐药细胞株或肿瘤组织接种到动物体内的方法。井欢等Ｉ－在体外培养肺腺癌耐药细胞Ａ５４９／ＤＤＰ，取对数生长期细胞消化制备成悬浮液，将其注射手健康ＢＡＬＢ／ｃ小鼠腋下，５ｈ后观察到腋下有米粒突起，建模成功，
山东医药２０１８年第５８卷第７期
· 综述 ·
肿瘤多药耐药模型建立方法的应用进展
汤婷婷，刘华钢，梁燕，范玉琴。吴余燕（１广西中医药大学药学院，南宁５３０２９９；２广西医科大学药学院）
摘要：肿瘤多药耐药（ＭＤＲ）模型的建立是肿瘤耐药机制和耐药逆转方法研究的前提。肿瘤ＭＤＲ模型分为体外和体内模型。目前，肿瘤ＭＤＲ体外模型建立方法主要有高浓度反复间歇诱导法、药物浓度递增诱导法、高浓度反复间歇诱导与药物浓度递增相结合法、转基因结合药物筛选法和三维细胞培养法，其中三维细胞培养法建立的ＭＤＲ模型生物学活性与在体肿瘤更接近且能模拟体内微环境，弥￥ｂＴ其他方法的不足，但培养系统较复杂、实验周期长。肿瘤ＭＤＲ体内模型主要通过移植和诱导两种方法构建，两种方法制作的ＭＤＲ动物模型均能保持动物原有的组织学构造及原肿瘤细胞的各项特性，重现原始肿瘤结构，模拟体内微环境，反映体内肿瘤形成情况。

中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展

中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展标签：肿瘤；多药耐药；逆转机制；中医药；综述据美国癌症协会统计，90%以上的肿瘤患者死于不同程度的耐药[1]。

肿瘤细胞耐药可分为原药耐药（PDR）和多药耐药（MDR）两大类。

其中，PDR指仅对诱导药物产生耐药性而对其他药物不产生交叉耐药性；而MDR是指肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药的同时，对其他结构不同、作用机制不同的药物也产生耐药现象，是肿瘤化疗最大的障碍之一。

研究MDR的产生机制、寻找有效低毒的逆转剂及其逆转措施一直是国内外学者感兴趣的研究课题。

笔者现将近年来中医药有关MDR的研究综述如下。

1 肿瘤多药耐药的产生机制1.1 转运蛋白介导药物外排药物在细胞内的减少是通过药物的细胞内流减少或外排增多所产生，细胞外排可以通过细胞膜上转运蛋白功能而发挥作用，如P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药性相关蛋白（MRP）及肺抗药性相关蛋白（LRP）等，其中P-gp外排泵的研究最为深入和广泛。

P-gp高表达导致细胞内的药物浓度维持在较低水平被认为是产生MDR最主要的原因。

研究表明，MDR-l基因与P-gp的表达水平越高，MDR 细胞内药物浓度越低，则耐药性越强[2]。

该研究结果被称作经典肿瘤MDR机制。

1.2 细胞内多药耐药相关酶表达异常在MDR细胞的胞质、胞核中存在一些与MDR产生有关的酶，主要是蛋白激酶C（PKC）、拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）以及谷胱甘肽S转移酶（GST）等的改变。

韩氏等[3]研究发现，PKC-2α在胃癌细胞SGC7901呈阳性表达，在其长春新碱（VCR）耐药株SGC7901/VCR呈强阳性，其表达强度随耐药剂量的增加而呈增加趋势。

在MDR细胞中因TopoⅡ数量及其活性下降所导致的耐药机制被称为非典型MDR，其特点是药物在细胞内积聚与保留没有变化，无P-gp的过度表达，膜活性药物不能逆转其耐药性。

研究发现，TopoⅡ在胃癌组织中的表达显著高于其相邻正常组织（P＜0.05），表明TopoⅡ是胃癌产生内在性耐药的影响因素之一[4]。

肿瘤多药耐药机制及逆转药物的研究进展

肿瘤多药耐药机制及逆转药物的研究进展吴亚琼;方伟蓉;李运曼【期刊名称】《药学与临床研究》【年(卷),期】2016(000)001【摘要】导致肿瘤多药耐药的机制很复杂，主要涉及有：ATP结合盒型转运蛋白超家族、DNA甲基化、细胞凋亡、拓扑异构酶Ⅱ、谷胱甘肽解毒系统及相关多药耐药信号通路等，这些机制单独或共同存在而导致耐药。

逆转肿瘤多药耐药的方法主要有：化疗增敏剂、中药逆转剂和基因工程技术逆转耐药等。

本文就肿瘤多药耐药机制的研究进展及逆转耐药的方法作一综述。

%The mechanism of multidrug resistance typically derives from several complex mechanisms involving ATP-binding cassette transporters, DNA methylation, apoptosis, topoisomerase II and/or glutathione. There are several novel approches reversing cancer multidrug resistance including Chemosensitizers, trandi-tional Chinese medicine reversal agents and genetic engineering technology. Herein we reviewed major mechanisms resulting in multidrug resistance and several drugs reversing multidrug resistance.【总页数】5页(P43-47)【作者】吴亚琼;方伟蓉;李运曼【作者单位】中国药科大学基础医学与临床药学学院天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009;中国药科大学基础医学与临床药学学院天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009;中国药科大学基础医学与临床药学学院天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009【正文语种】中文【中图分类】R979.1【相关文献】1.中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展 [J], 肖海娟;许建华;孙珏;陆海;范忠泽2.中药逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展 [J], 郭彬;陈玉龙3.肿瘤多药耐药机制及逆转策略的研究进展 [J], 浦龙健4.姜黄素逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展 [J], 杨春梅5.肿瘤多药耐药机制及化学逆转剂研究进展 [J], 郭牡丹;胥秀英;徐豆豆;刘晶晶;AndreaseMelzer;郑一敏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。