复发性流产

间隔3周
封闭性抗体阴性者
亚甲基四氢叶酸还原酶 （MTHFR）
MTHFR酶活性下降，同型半胱氨酸(HCY)转
化为蛋氮酸 障碍，HCY大量堆积，血管内皮 损伤——获得性凝血障碍 MTHFR功能下降造成甲基缺乏，从而造成低 甲基化的发生使 胚胎发育过程中DNA合成碍 障或染色体异常，而导致胚胎死亡而流产。
自然流产
自然流产:
（spontaneous abortion）妊娠不足28周， 胎儿体重不足 1000g终止妊娠者, 15%
1977年WHO定义：妊娠20－22周以前终止，胎儿体重小于500g
习惯性流产 : (habitual abortion) 经典定义，3次或3次以上自然流产，
0.5－3 ％
复发性流产 : ( recurrent spontaneous abortion) 近年国际趋势， 2次或2次
强的松
免疫抑制
免疫球蛋白注射

其它
肝素
自身免疫性流产的治疗
免疫球蛋白注射(Intravenous immunoglobulin,IV IG)
增加自身抗体(抗磷脂抗体)的清除率 通过与B细胞的抗原受体结合以及调节受体,减少抗磷脂抗体的产生 通过FC受体的阻断减少抗磷脂抗体对血小板的结合和激活 丙种球蛋白的治疗优点 不需要做复杂的免疫学检查 对淋巴细胞主动免疫治疗无效者仍可使用 对肝素联合阿司匹林或泼尼松治疗失败的患者也有效 从妊娠周期开始免疫球蛋白注射至妊娠16周，300mg/kg/次,共5天(无统一 方案)，每3周一个疗程 费用昂贵
Байду номын сангаас
母体生殖道的异常
子宫畸形
自然流产中15－20％与子宫畸形相关
单角子宫 双角子宫 双子宫 子宫纵隔 纵隔部位内膜发育不良，对甾体激素不敏感 48例合并子宫纵隔的RSA宫腔镜手术后足月 妊娠率提高
Asherman
下降
综合症
宫腔体积缩小，对甾体激素应答
宫腔镜下粘连松解
宫颈机能不全 晚期流产和早产
以上自然流产
5％
病因复杂 难以治愈 不育症
病因
病因
染色体异常

胚胎染色体异常： Stephenson 对420例胚胎染色体核型分析 54％正常 46％核型异常
早期流产：53% 晚期流产：36%
数目异常：三体最多（52%） 13 、16 、18 、21 、22 , 16占1/3 45，X单体（19%） 其次多倍体 3倍体（16% ） 4倍体（5.6%） 常染色 体单体 21
手术干预:占据宫腔的粘模下或肌壁间肌瘤 直径大于5cm的子宫肌瘤 多发性子宫肌瘤 术式: 考虑肌瘤的位置和手术医师的技术,防止宫 腔粘连
生殖道感染
细菌:细菌性阴道病晚期流产及早产发生率升高
沙眼衣原体 解脲支原体:造成子宫内膜炎或宫 颈管炎 TORCH检测中仅慢性单纯疱疹病毒可能与 RSA更相关
移植前遗传学诊断（PGD）
高度偏性X染色体失活：复发性流产夫妇占12－18％，正常占4.7％ 基因异常
母体内分泌失调
黄体功能不全：23-60% 引起妊娠蜕膜反应
不良影响孕卵着床
子宫内膜活检示分泌反应至少落后2日 基础体温双相型 LH峰至月经期小于13日 黄体期孕酮 低于10ng/ml
2－3个周期黄体检测显示不足方可纳入 诊断
早孕期
停经48天，无不适，B超提示宫内单活
胎。 抗心磷脂抗体IgM 9 RU/ml 抗B2-糖蛋白1抗体IgM 81 RU/ml。
处理：继续用药同前，加用黄体酮
20mg im Qd 监测血常规、凝血功能正常。
早孕期
停经82天，B超示宫内单活胎。
处理：继续黄体支持治疗同前。
中孕期
治疗 大量B组维生素(维生素B6每天6mg) 叶酸每日0.4-1mg 维生素B12 0.025mg
其它因素
男性精液异常 少精 畸形精子
生活方式 精神紧张
病例



复查β2-GP1 IgM 22.0RU/ml(0-20) 给予强的松 5mg QD PO 阿斯匹林 25mg TID PO 怀孕后继续给予强的松 5mg QD PO 阿斯匹林 25mg TID PO 怀孕后3个月β2-GP1 IgM（-），停用强的松。 孕26周β2-GP1 IgM 15RU/ml(0-20) 孕30周β2-GP1 IgM 21RU/ml(0-20)， 再次用强的松 5mg QD 拟临产前一周停阿斯匹林，但停药后4天临产，足月顺 产一女婴。
药物治疗维持有效低剂量 妊娠期应用：有争议
母体内分泌异常
甲状腺疾病： 50－60年代认为甲低导致流产
放免法检测甲功后发现没有关系 RSA与甲状腺抗体的存在相关，而此 类患者甲状腺功能正常 甲状腺自身免疫激活尤其是T细胞

糖尿病：亚临床或控制满意的糖尿病不会导致RSA 未经控制的胰岛素依赖型糖尿病自然流产率增加
复发性流产
病例
35岁，自然流产3次。平素月经规则， 56/30天。无家族遗传史。妇科检查正常。双方 染色体正常，血激素PRL 32ng/ml, 其它激素 水平正常。甲状腺激素正常。凝血功能正常 HCY 正常。ACL(-) β2-GP1 IgM 26.5RU/ml(0-20) ，复查后正常，未再复查。 行免疫治疗后怀孕，再次自然流产。

免疫功能异常

自身免疫：
抗磷脂抗体综合症：抗心磷脂抗体阳性伴血栓形成 组临床征象 或病理妊娠的一
干扰胎盘合体滋养层形成 导致蜕膜血管病变 血栓形成 引起炎症反应
抗磷脂抗体综合征(APS)
抗磷脂抗体阳性伴血栓形成或病理妊娠的一组临床征象的总称
APS的诊断

具有至少一个临床和实验室标准
临床标准 1次或多次确诊的血栓，包括静脉、动脉和小的血管的血栓 妊娠并发症包括3次或以上小于10周的妊娠丢失 1次或1次以上的大于10孕周的胎儿死亡或至少一次 不全所致的早产 由于先兆子痫或胎盘功能
查 体
查体：一般情况好，生命体征平稳，
心、肺、腹查体未见异常。
妇科查体：外阴已婚型，阴道畅、宫
颈光，子宫前位、正常大小，质中、 活动，无压痛，双侧附件区(-)。
早孕 停经32天，尿hCG阳性。
处理：速碧林 4100IU ih Qd，hCG
2000IU im Qod，地屈孕酮 20mg po Qn， 强的松10mg po Qd。 监测血hCG、E2及P值均在正常范围。
黄体功能不全的治疗
促进卵泡发育

10000IU 肌注
克罗米芬、HMG
促进月经中期LH峰形成 监测卵泡成熟时，HCG 5000黄体功能刺激疗法 于基础体温上升后，HCG1000-2000U
，隔日肌内注射1次，共5次
共10-14天；
黄体功能替代疗法 自排卵后每日肌内注射黄体酮20mg，
达芙通 10mg Bid 琪宁 100mg Bid Meta分析显示对3次以上的自然流产疗效显著，对月经 稀发的复发性流产用HCG疗效显著
现病史
患者,31岁2008年及2010年7月均于孕
50余天发现胚胎停育并行清宫术。 外院查双方染色体正常，未行绒毛 染色体检查。
月经婚育史：月经规律，末次月经
2010年8月25日。28岁结婚，G2P0，早 孕胚胎停育清宫2次。 史。
既往史：体健，否认家族遗传相关病
辅助检查 用药2月后复查（2010年11月）
母体内分泌异常
PCOS：习惯性流产中，多囊卵巢综合症的
发生率58% 原因 ：卵子质量和子宫内膜容受性降低 56%的患者LH呈高分泌状态
高浓度的LH导致卵母细胞第二次减数分裂过早完成、卵母细胞 过早成熟，从而影响受精和着床
高雄激素 高胰岛素血症 治疗：控制体重 二甲双胍 孕期黄体支持
母体内分泌异常
辅助检查23 RU/ml(0-12) 抗B2-糖蛋白1抗体IgM 117 RU/ml(0-12) 血小板聚集率 21％ （22-52％） TORCH-IgM、同型半胱氨酸、凝血功能及 甲状腺功能均正常 宫腔镜检查：正常宫腔形态，内膜病理未 见异常。
抗心磷脂抗体IgM
处理：予口服强的松 5mg Qd，阿斯匹林 25mg tid。
Thank you for your attention！
实验室标准 抗心磷脂抗体（IgG 或IgM）中度以上水平 或狼疮抗凝因子阳性及β２糖蛋白１抗体滴度大于正常值
以上3项化验间隔6周至少重复2次
APS的治疗
低分子肝素 抑制β２糖蛋白１与APA结合 恢复受损的 滋养层
阻断APA对蜕膜补体的激活

阿斯匹林
蚀
抑制血小板的聚集 升高IL-3 促进滋养细胞的增生和侵
19 RU/ml 抗B2-糖蛋白1抗体IgM 99 RU/ml,继续用药 同上。 用药3个月复查（2010年12月） 抗心磷脂抗体IgM 35 RU/ml 抗B2-糖蛋白1抗体IgM 100 RU/ml
抗心磷脂抗体IgM
处理：改为口服拜阿斯匹林100mg Qd，建 议可尝试妊娠，妊娠后予低分子肝素治疗
高泌乳素血症：早期流产17-25%，反复自然流产 30.1%
黄体功能不全：黄体细胞存在PRL受体，高
PRL抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素
卵子质量下降 免疫因素 有学者发现PRL可减少早期人类胎盘HCG的分 泌 对PRL与RSA的关系有争议
溴隐停：初始剂量1.25mg，每晚睡前服用，逐渐加 量可增加到2.5mg，每日1次或2次，若未达到剂量可 进一步增加
40％(52-139)，抗凝血酶III、蛋 白C正常、狼疮抗凝物均正常。 我院抗B2-糖蛋白1抗体IgM 83 RU/ml，血 小板聚集率正常。
外院查蛋白S
处理：停用黄体支持，继续口服强的松
5mg po Qd（至孕28周），阿斯匹林 25mg tid（至孕35周），速碧林 4100IU ih Qd（ 至孕37周）。
占RSA的8％
国内诊断标准： 非孕期8号Hagar扩张棒通过宫颈无阻力 孕期出现无痛性的宫颈管消失,宫口扩张 孕12周正常径线长度>=2.5cm 宽度<=3.2cm 内径<=0.5cm (B超发现宫颈口开大2.5cm以上, 宫颈长度小于 2.5cm,内径>=0.5cm) 治疗:宫颈环扎术
子宫肌瘤 与RSA的关系不确定
母源性72-81%
结构异常：染色体易位（平衡易位2/3、罗氏易位1/3), 缺失、嵌合体、倒置、重叠
夫妇双方自身因素 女方的年龄 胚胎染色体 （FISH CGH)
夫妇染色体异常
复发性流产夫妇染色体异常率为3.2%，非流产夫妇0.2％ 常见的染色体异常为平衡易位（男方复发率1-5%，女方10-15%） 罗伯逊易位 染色体倒位 性染色体异常
晚孕期
孕期规律产检，监测血常规、凝血功
能正常，抗B2-糖蛋白1抗体持续异常 升高
妊娠期无严重并发症，胎儿生长符合
孕周，血压及脐动脉S/D正常
足月剖宫产分娩一活男婴，无产后出
血。
同种免疫型


免疫原
丈夫和无关第三个体
每次免疫淋巴细胞20-30x106 每疗程2次 孕前与孕后各免疫1疗程 鼓励3个月内妊娠