内源性药物碘制剂的生物等效性分析
药物制剂生物等效性评价生物利用度研究方法
4.9 给药剂量与方法确定
★剂量一般应与临床用药剂量一致。受试制剂和 参比制剂需要使用不相等剂量时，应说明理由。
★试验前禁食过夜10小时。于次日早晨空腹服用 受试制剂或参比制剂，用150～200ml温开水送 服；服药2小时后方可再饮水，4小时后进统一 餐。
★受试者服药后应避免剧烈运动，ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ不得长时间 卧床。
4.2 申请人在临床研究中的工作
药品注册管理办法
第三十五条 药物临床研究过程中，申请人应 当指定具有一定专业知识的人员监督执行《药 物临床试验质量管理规范》。
第三十六条 申请人发现临床研究者违反有关 规定或者未按照临床研究方案执行的，应当督 促其改正；情节严重的，可以要求暂停临床研 究，或者终止临床研究，并将情况报告国家药 品监督管理局和有关省、自治区、直辖市药品 监督管理局。
E 参比制剂 受试制剂B 受试制剂A
F 受试制剂B 受试制剂A 参比制剂
4.8 洗净期确定
洗净期（washout period）:自身对照试验时， 两次处理间的间隔时间。 洗净期应在7t1/2以上时间。
体内药物存留分数“fx”和消除百分率“P” fx = X/X0 = X0 e-Kt /X0 = e-Kt fx = 0.5n P = 1－ 0.5n
6 临床药动学与生物利用度研究的文件保存
6.2 保存文件
➢ 试验前资料
✓ 研究同意书 ✓ 财务规定 ✓ 临床实验有关的实验室检测正常值范围 ✓ 医学或实验室操作的质控证明 ✓ 研究者手册 ✓ 国家药品监督管理局批件 ✓ 研究方案 ✓ 药检证明
6 临床药动学与生物利用度研究的文件保存
✓ 伦理委员会批件申请（包括：临床批件、试验方案、临床前资料、 药检证明）
生物等效性的审评概述
生物等效性的审评概述Timothy W. Ames，注册药师，公共卫生学硕士审评支持部门管审评支持部门主管仿制药办公室北京大学2009年3月5-8大纲BE的目的建立生物等效性的方法减免生物等效性研究生物等效性(BE)的定义药学等效或可替代药物制剂在一项设计合理的研究中，相同试验条件下给予相同剂量，其活性组分或活性基团在药物作用部位的吸收程度和速度的差异无统计学意义。
定义来自21 CFR §320.1BE生物等效的药品彼此之间可以互相取代，无需进行剂量调整或其它额外的治疗监控进行剂量调整或其它额外的治疗监控。
保证TE的最有效率的方法是确保处方相当处方在实验药品和RLD的性能差异方面，最重要的变量是什么？仿制药生产商通常不使用和RLD完全相同的处方。
生产商必须开发出具有“相同”性能的处方。
需设计研究方案以便审评员进行处方性能评估需设计研究方案以便审评员进行处方性能评估。
口服制剂性能模型临床/PD测定药动学测定剂型性能药物溶出血液活动位点治疗效应剂型肠壁ln 药量给药量血药浓度-剂量.血m a C o n c 药浓P l a s 度/PD 临床/PD 剂量-响应曲线图响应临床/P D确定生物等效性的方法(21 CFR 320.24)体内测定生物流体中的活性基团FeV沙丁胺醇1体内药效学性质比较热烫研究局部用糖皮质激素局部用药物制剂体内临床效应比较鼻用混悬液考来烯胺-结合研究体外性质比较鼻用溶液-喷雾器评价异丙酚-液滴粒径其它FDA认为合适的方法建立BE的方法体内测定生物流体中的活性基团用来衡量速率CmaxCmax 为最大观测浓度CmaxCmax 往往具有高可变性应在合适的取样时间点进行测定不同吸收速率对C max的影响吸收速率（Ka）的影响建立BE的方法体内测定生物流体中的活性基团吸收程度用曲线下面积(AUC)AUCt 是指从零时到最终取样时间t之间体内药物的暴露总量, t是指各处方可测量浓度的最终时间点。
生物等效性研究及其评价方法
生物等效性研究及其评价方法生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性实验在新药开发和新药评价过程中发挥着非常重要的作用，如可比较已开发上市药物的新剂型与原剂型是否生物等效，对仿制药物与创新药物是否具有同等有效性和安全性，比较受试药品与参比药品药动学参数的等同性等。
其研究的目标，是证实等量同种药物的两种制剂生物利用度完全相同，最终使得在替换使用相关的两种制剂时，具有相同的有效性和安全性。
当前在这一领域的研究中，国内外普遍采用双处理、两周期随机交叉实验设计的方法，即以药时曲线下面积（auc）、峰浓度（cmax）和达峰时间（tmax）为参数，通过多因素方差分析、双单侧t－检验和计算90％可信区间来评价药物的生物等效性。
但随着不断实践，发现沿用多年的生物等效性评价方法存在着许多问题，直接影响着对结果的判断。
因此，目前不少学者对此提出了改革的新观点。
■新的生物等效性参数生物等效性参数研究是一个十分复杂的系统工程，目前许多研究者都在探索更合适的评价生物等效性的参数。
在生物等效性评价过程中，人们普遍认为，用auc代表药物吸收的程度，不仅适用于单剂量和多剂量研究，而且适用于速释和控释制剂。
但对选择用于反映吸收速度的药动学参数，则存在较多争议。
在多数国家药政管理部门的指南中，仍将cmax和tmax 作为反映吸收速度的考核指标。
美国basson认为，cmax测定的是药物的最终吸收，而tmax能够反映药物的吸收速度，因此他提出在预计的吸收相内以等时间间隔采点来确定tmax，使其构成一个计数过程，这就为比较两种或多种处方的吸收速度提供了理论基础。
同时，他还建议将cmax的作用限制为考察“突释效应”，以评价药物的安全性。
考虑到不同药物体内过程的复杂性及缓控释制剂的吸收代谢特性，俞凤池教授和吴畏硕士认为，在评价药物的生物等效性时，除考察auc、cmax和tmax之外，还应考虑半衰期(t1/2)、最小滞留时间（mrt）等其他药动学参数。
生物等效性研究ppt课件
精选编辑ppt
6
生物等效性临床试验的设计
普通制剂 随机、交叉、单剂量、两周期试验设计 控、缓释制剂 随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
精选编辑ppt
7
生物等效性临床试验的设计
交叉设计是目前应用最多最广的方法。
把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理， 一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂； 另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗 期。
除相。服药前应先取空白血样。一般在吸收相 部分取2～3 个点，峰浓度附近至少需要3个点， 消除相取3～5 个点。 ✓ 采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3～5 个／2半0衰，期AU时C0，-t/或AU至C血0-∞药通浓常度应为当C大ma于x 的801%／。10～1
精选编辑ppt
19
生物等效性临床试验的设计
精选编辑ppt
17
生物等效性临床试验的设计
如何确定清洗期 ？ ✓ 设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免
上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。
✓ 清洗期一般不应短于7个消除半衰期。
精选编辑ppt
18
生物等效性临床试验的设计
如何设计取样点？ ✓ 取样点的设计对试验结果的可靠性及药代动力
学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。 ✓ 一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消
11
单剂量给药平行试验设计
给药
筛查 入院
研究日 -7天 -1天
1天
PK
A组服试验药物
随访 出院
8天
B组服对照药物
精选编辑ppt
12
生物等效性临床试验的设计
为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性 比较？ ✓ 观察制剂的控释或缓释特性是否一致。
生物等效性研究浅析
生物等效性研究浅析作者：马丽梅来源：《中国科技博览》2015年第16期[摘要]本文从生物等效性的分类、生物样本分析方法、研究设计、实际应用中存在的问题等方面对生物等效性研究进行了初步介绍。
[关键词]生物等效性；中图分类号：V211 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）16-0361-01[Abstract]This article introduces the study of bioequivalence about bioequivalence of classification， biological samples analysis method， research design and the problems existing in the practical application.[Key words]bioequivalence；目前，国内、外的药学研究领域已普遍将生物等效性（bioequivalence，？BE）作为药品内在质量评价的重要研究工具，本文主要就BE的分类、分析方法、研究设计、实际应用中存在的问题等四个方面，做一初步综述。
生物等效性（bioequivalence）是指同一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。
生物等效性与药剂等效性（pharmaceutical equivalents）不同，药剂等效性是指同一药物相同剂量制成同一剂型，但非活性成分不一定相同，在含量、纯度、均匀度、崩解时间、溶出速率符合同一规定标准的制剂。
药剂等效性不能反映药物制剂在体内情况。
一个完整的BE研究包括生物样本分析、试验设计、统计分析、结果评价4个方面内容。
[1]生物等效性试验在新药开发和新药评价过程中发挥着非常重要的作用。
在开发已经临床试验证实疗效和安全性的已上市药物的新剂型、证明新剂型与原剂型是否生物等效；在创新药专利过期后，开发其仿制药物，证明仿制药物与创新药物是否具有等同的有效性和安全性；？生物等效性研究的目标是要证实等量同种药物的两种制剂生物利用度完全相同，最终使得在替换使用相关的两种制剂时具有相同的有效性和安全性。
生物等效性研究的质量ppt
随着生物技术的不断发展，如基因编辑、细胞疗法等，将为生物等效性
研究提供更多创新手段。
02
新型检测技术
新型检测技术如质谱分析、色谱分析等将提高生物等效性研究的准确性
和灵敏度。
03
人工智能与大数据
人工智能和大数据技术将有助于对生物等效性研究数据进行更深入的分
析和挖掘，提高研究的可靠性。
研究领域的拓展
新型药物研究
伦理审查要求等。
改进措施与建议
完善实验设计
充分考虑研究目的、样本量、对照组 设置等因素，确保实验设计的科学性 和合理性。
规范数据处理
建立数据管理流程，确保数据收集、 整理和分析的准确性和一致性。
准确统计分析
根据研究目的和数据特征选择合适的 统计方法，并严格按照统计要求进行 数据分析。
加强伦理审查
严格遵守伦理审查要求，确保受试者 的权益和安全得到保障。
生物等效性研究的质
05
量问题与改进措施
常见质量问题
实验设计不合理
研究方案中实验设计存在缺陷 ，如样本量不足、对照组设置
不当等。
数据处理不规范
数据收集、整理和分析过程中 存在操作不规范、错误处理等 问题。
统计分析不准确
统计方法选择不当或分析过程 出现错误，导致结果解读不准 确。
伦理问题
研究中存在伦理违规行为，如 未获得受试者知情同意、违反
3
定期进行内部审核和外部审计
定期进行内部审核和外部审计，对质量控制体系 的有效性进行评估和改进。
质量评估
01
02
03
制定质量评估计划
制定详细的质量评估计划， 明确评估对象、评估标准 和评估方法。
进行质量评估
生物等效性研究方法及其在中药制剂产品中的应用
生物等效性研究方法及其在中药制剂产品中的应用以中药为原料，在中医药理论指导下，根据处方将其制成适宜的中药制剂，为保证中药质量而对制剂各种检查项目、指标、限度、范围等所做的规定，形成了中药制剂质量标准。
但是，研发药物过程中常常面临变更后的产品是否与变更前产品具有相同疗效和安全性这样的问题，为此必须采用相关方法进行质量评估，即进行生物等效性研究。
所谓生物等效性（bioequivalence，BE）是指同一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同的剂量，反映其吸收速度和程度的主要动力学参数，没有明显的统计学差异[1]。
对于化学药物制剂来说，药物有效成分基本为单体，制备工艺过程严格按照《中国药典》规定进行，质量较易控制，生物等效性研究体系也较为完善和成熟。
然而随着中药新剂型的不断发展及中药现代化的进程，如何对中药制剂产品进行生物等效性研究是中药制剂质量控制的重点。
同种中药制剂，由不同生产厂家生产，所选原材料来自不同的产地，生产工艺也不尽相同，导致生产出的中药制剂质量存在差异，因此为了确保中药制剂产品疗效和安全性，需对不同厂家生产的同种制剂产品进行生物等效性研究。
同一中药复方的不同制剂只有生物等效，它们在临床上才具有相同疗效和安全性，才可以相互替代使用，因此生物等效性研究在药品研发与评价过程中发挥着至关重要的作用，是判断所研发产品是否可替代已上市药品的依据。
1 药物生物等效性研究通常意义的生物等效性研究普遍采用生物利用度方法，其研究反映了药物制剂的生物学标准，能够为临床疗效提供直接证明。
目前实际要求进行生物等效性研究的药物主要有2种：①改变剂型的产品；②改变处方与工艺的产品。
例如，新药开发过程中，拟上市药品在剂型和生产工艺上，都有可能与临床试验用药有所差异，这种差异可能源于生产厂家在大批量生产的过程中，相应地修改了药物剂型和生产工艺；或是新药产品被批准上市后，生产厂家对其生产设备、生产工艺、药物剂型、原料药质量标准、原料药来源、原料药的生产方法等进行相应地改进，无论哪种修改，变更前产品必须与变更后产品生物等效，从而确保变更后产品临床上具有一定的安全性和有效性[2]。
智慧树知到《药物分析》章节测试答案
智慧树知到《药物分析》章节测试答案智慧树知到《药物分析》章节测试答案绪论1、药品的概念比药物的概念范围更大。
A:对B:错答案: 错2、药物非临床研究质量管理规范，简称GLP。
A:对B:错答案: 对3、药品经营质量管理规范，简称GMP。
A:对B:错答案: 错4、药物临床试验质量管理规范，简称GCP。
A:对B:错答案: 对5、药物分析是利用分析测定手段，发展药物的分析方法，研究药物的质量规律，对药物进行全面检验与控制的科学。
A:对B:错答案: 对第一章1、中国药典中关于，溶液后标记的“１→１０”符号是指（）A:固体溶质１.０ｇ，加溶剂１０ｍＬ制成的溶液B:液体溶质１.０ｍＬ，加溶剂１０ｍＬ制成的溶液C:固体溶质１.０ｇ，加溶剂成１０ｍＬ的溶液D:液体溶质１.０ｍＬ，加溶剂制成１０ｍＬ的溶液E:固体溶质１.０ｇ，加水（未指明何种溶剂时）１０ｍＬ制成的溶液答案: 固体溶质１.０ｇ，加溶剂成１０ｍＬ的溶液,液体溶质１.０ｍＬ，加溶剂制成１０ｍＬ的溶液2、在药品的检验工作中，“取样”应考虑取样的（）A:科学性B:先进性C:针对性D:真实性E:代表性答案: 科学性,真实性,代表性3、药品临床试验管理规范的英文缩写是（）A:ＧＭＰB:ＧＬＰC:ＧＣＰD:ＧＳＰE:ＧＡＰ答案: ＧＣＰ4、中国药典规定,标准品是指（）A:用于鉴别、检查、含量测定的标准物质B:由国家食品药品监督管理局指定的单位制备、标定、和供应C:可用含量或效价符合要求的自制品代替D:用于生物鉴定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质E:按干燥瓶（或无水物）计算后使用答案: 用于鉴别、检查、含量测定的标准物质,由国家食品药品监督管理局指定的单位制备、标定、和供应,用于生物鉴定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质5、药品质量标准中的检查内容包括（）A:安全性B:有效性C:均一性D:真实性E:纯度要求答案: 安全性,有效性,均一性,纯度要求第二章1、在鉴别实验项目中既可以反应药物的纯度，又可用于药物鉴别的重要指标的是（）A:溶解度B:物理常数C:外观D:A+BE:C+D答案: 物理常数2、用茜素蓝试液体系进行有机物氟化物的鉴别，生成物的颜色为（）A:蓝紫色B:砖红色C:蓝色D:褐色E:黄色答案: 蓝紫色3、下列内容不属于性状鉴别的是（）A:外观B:溶解度C:熔点D:杂质E:旋光度答案: 外观,溶解度,熔点,杂质,旋光度4、下列的鉴别反应属于一般反应的是（）A:丙二酰脲类B:有机酸盐类C:有机氟化物类D:硫喷妥钠E:苯巴比妥答案: 丙二酰脲类,有机酸盐类,有机氟化物类5、影响鉴别试验的主要因素有（）A:溶液的浓度B:溶液的温度C:溶液的酸碱度D:试验时间E:干扰成分的存在答案: 溶液的浓度,溶液的温度,溶液的酸碱度,试验时间,干扰成分的存在第三章A:含量符合药典的规定B:纯度符合优级纯试剂的规定C:绝对不存在杂质D:对患者无不良反应E:杂质含量不超过限度规定答案:E2、在氯化物的检查中，供试品如不澄清，可经过滤纸滤过后检查。
生物等效性研究中的主要问题分析ppt课件
例：某药
• 采血总时间为60小时，服药前（0小时）、服药后3.5、5、 6.5、89.5、11、12.5、14、15.5、24、36、48、60小时。 采样点14个。
Cmax(ng/ml) Tmax(h) AUC0-t(ng.h/ml) AUC0-∞ (ng.h/ml) T1/2(h)
• 给药剂量的选择应有依据并符合临床用药 的安全原则。
• 生物样本采集时间点应科学、合理，以真 实反映药物的体内过程。
试验设计
受试者的选择
• 人群：年龄、性别、体重、健康状况
• 例数：18-24
• 受试者的管理问题
• 问题：
• 1.18-24例适用于所有的试验吗？
• 2.受试者如何管理？
例：
• ×××为内源性物质且含于食物中，生物 等效性试验选择定尿中的×××的量
• 问题：
• 1.制剂的 request ofin-vivo testing:10mg,20mg,and 40 mg based on(i)acceptable bioequivalence studies on the 80 mg strength,(ii)proportionally similar across all strengths,and(iii)acceptable in vitro dissolution testing of all strengths.
不等效的试验结果需要进行大量的临床研究工作证实其对临床治疗的影响采血总时间设计为106h采样点为给药前0小时给药后03306711523510265882106h共13点采用hplcuv法测定血浆样品中浓度本方法的线性范围是25200ngml血浆中的定量下限为25ngml受试制剂参比制剂cmaxngml14190821435087tmaxh150010150000auc0tnghml487871171482021503auc0nghml101908884810386511051114542015120312181用甲醇溶解盐酸文拉法辛对照品流动相稀释配成一系列浓度的标准溶液取100ul的标准溶液加入1ml空白血浆配成浓度为1783567121424356106821364272ngml1血浆标准品依照样品预处理方法操作以浓度为横坐标峰面积为纵坐标在浓度1784722ngml1范围内进行线性回归分析得线性回归方程为
对内源性物质药物生物等效性试验的一些考虑
发布日期20070428栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题对内源性物质药物生物等效性试验的一些考虑作者陈俊春康彩练部门正文内容审评四部审评七室陈俊春康彩练评价生物等效性(Bioequivalence，BE) 源于美国FDA 规定的专利过期药物的申请要求，由于仿制药与专利药有相同的活性成分，因而有别于创新药物的申请。
对于这类药，不需要作临床试验，只需做体内生物利用度或(和) 生物等效性试验。
即在相同的试验条件下，给予相同剂量的两种药学等效制剂，判断它们的药代动力学过程是否有差异。
其试验设计与分析基于这样一个假设：若两药的生物利用度相同，它们的治疗效果也应是相同的，即治疗等效性。
BE 评价是药代动力学的一项重要应用，目的是保证临床替代用药的安全性和有效性，是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。
BE通过测量药代动力学参数(如血药浓度时间曲线下面积AUC、峰浓度Cmax和达峰时间Tmax )，若两药参数经统计分析达到等效判定的标准，则认为两药生物等效。
然而对于内源性物质药物（即体内已有和该药物一样的物质）生物等效性试验，如何将药源性与内源性及其它来源（如饮食中的）区分开是试验成败的关键。
加上机体的自身稳定机制，使内源性物质通常稳定在一个相对狭窄的范围（或有一定的周期性波动），所以直接测定生物基质中该物质的浓度不能有效地反映内源性物质药物的吸收情况。
以上问题决定了内源性物质药物的生物等效性试验设计不同于其它药物而是有其特殊性。
和其它药物（非内源性物质药物）相比，内源性物质药物生物等效性试验设计既有品种特殊性，同时也具有一定的设计共性。
放射性同位素标记药物在技术上为内源性物质药物的测定提供了一条途径，但由于存在伦理等诸多问题而无法推广。
我国的技术指导原则目前对此并未作出具体建议，而FDA 已有两篇相关的指导原则发布，分别涉及钾和甲状腺素这两种内源性物质药物制剂。
FDA于2000年发布的关于甲状腺素制剂的指导原则中，针对体内该物质浓度低，半衰期长的特点，对单次给药剂量和清洗期给出了相应建议；数据处理则基于甲状腺素在试验期间内源性浓度的不可预测性，未进行基线校正（减去基础值）；然而雅培实验室建议FDA对数据处理进行基线校正，认为结果更具有说服力，同时提供了相应证据，并最终获得了FDA的认同。
生物等效性简介
Sep 4th,2017 update
24
BE业务优势小结
七大优势、一站式服务到底，有信心为每一位客户高效高 质地完成生物等效性的相关工作。高端的CRO公司配备及专 业服务，却只需要中等的市价收费，需要开展一致性评价服 务且精明的您，我们桐晖将会是您优中择优的选择！！
Sep 4th,2017 update
Sep 4th,2017 update
10
正式BE流程详述：
试验方案设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验；2）两制 剂、单次给药、平行试验；3）重复试验设计。对于一般药物选用第1种试验设计， 纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。 对于半衰期较长的药物，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有相似人 口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计（重复试验设计）是前两种 的备选方案，是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂 重复，即三周期）或完全重复（两制剂均重复，即四周期）。重复试验设计适用 于部分高变异药物（个体内变异≥30%），优势在于可以入选较少数量的受试者 进行试验。
Sep 4th,2017 update
16
优势二：丰富项目经验
我司从事过很多仿制药BE项目的CRO服务，积累了丰富 的项目监查管理的经验，如关于骨化三醇软胶囊的单中心， 随机，开放，四周期交叉BE试验；卡马西平片的非盲，平衡， 随机，单剂量，两种制剂，两周期，两顺序交叉口服生物等 效性试验；缬沙坦氨氯地平片人体BE试验等等......公司按照 最新的核查标准及技术要求制定了质量管理体系及SOP，并 严格要求按照质量管理体系及SOP进行项目的组织、协调、 监查及管理等服务，保证项目运行质量。
12
s4生物等效性分析
√ p(1-p) 1/nT+1/nC)
谢谢！
1 1 ×（ － －） n +n
3）然后，再计算出等效界值（L）：
L＝D×Ms - T×Se 公式中 D 是等效判断标准（ 0.1 或 0.2 ）， Ms 是 标 准 药 物 的 均 数 ， T 是 自 由 度 为 n1+n2-2 的 单 侧 t(0.05)的值，Se是两组复合标准误。
4）顺便可进行t检验：t＝｜M1 - M2｜／Se
T
S
S
S+
等效性界值
非劣效
等效
noninferior S-
T S-
T equivalent S+
S
S
1. 等效判断标准
1) 双向单侧t检验 双向单侧t检验要求在专业知识指导下规定出等效 判断标准，判断标准一般在± 10％～±20％（90％ ～ 110 ％或 80 ％～ 120 ％），或±0.1 ～±0.2 。一期 临床实验新药的生物利用度测定要与标准品比较， 一般取±0.2 ；新药药效学研究一般取±0.1 为宜。 此时，新药药效向下应高于标准药的 90％，且有显 著性意义（只能高于，不能低于该界限，属于单侧t 检验）。向上应低于标准药的 110 ％，且有显著性 意义（只能低于，不能高于该界限），故属于双向 单侧 t 检验。实验设计可采用二组随机分组设计和 交叉配对设计。
结论：相对生物利用度为 93.5 ％，等效性合格 （低侧）。
4. 两率等效性分析
两率比较的等效性分析方法可用 u检验（正态近似检验），u 检验的公式是：
△-│pT- pC│
u = -------------------------- 其中 p = (rT+rC)/( nT+nC)
生物等效性原理及原则
生物等效性原理及原则生物等效性试验原理和原则1.背景美国对药品质量监管的三项制度安排，使得它在制定和颁布行业法规方面领先于世界。
首先，美国国会授予美国药典（US P）和国家处方集（NF）修订委员会制定药品及其制剂的规格、质量和纯度标准的权利。
尽管USP和NF是私人机构，对美国食品药品监督管理局（FDA）没有管理权。
其次，FDA也由美国国会授权，为开发和制造安全有效的药物制定法规。
最后，主要由美国食品及药物管理局制定，药品生产商实施的药品生产质量管理规范，确保了药品的质量。
FDA还颁布了药品的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的规范。
所有新药申请（NDAs）和新药补充申请必须通过体外的测试阐明药品在体内的生物利用度，以确保各个批次的质量，通常用溶出度测试的方法。
表5.1展示了各种监管法规对不同注册类型的要求。
根据联邦食品、药品和化妆品（FD&C）法案第505（b）节的规定，提交NDA或新动物药品申请（NADA）必须记录BA(21CFR 320.21(a))。
如果药品获得批准，NDA药品可能随后成为参比制剂（RLD）。
根据505（j）章节的规定，申请人提交简化新药申请（ANDA）或简化动物新药申请（ANADA）时必须达到药学等效，再达到生物等效，才能被视为和RLD药品治疗等效。
BE是利用相对生物利用度的方法，比较仿制药和参比制剂的体内行为。
（药学等效是指药品含有相同的活性成分、相同的规格、相同的剂型和给药途径，有相似的说明书，并在鉴别、规格、质量、纯度和效力方面符合相关的要求）。
除了常规的化学、生产和质控（CMC）检测，NDA的活性原料药还应当通过恰当的方法研究其晶型、粒度分布，以及其他对质量有重要影响的特性。
ANDA的申办方应该尽可能的、恰当的使用药典各论的内容，尝试重复建立RLD的重要的质量特性。
当必要的信息不可获得时，申请人可以尝试依靠体外的溶出实验确保批间一致性。
对于外用的皮肤给药的原料药和制剂，参照FDA公布的CMC指导原则，通常可以保证药品的鉴别、规格、质量、纯度和效力。
药物评价——生物利用度及等效性评价
主要内容
一、概述 二、研究生物利用度的意义 三、生物利用度的研究方法
四、生物等效性与生物等效性评价方法
一.概述
生物利用度（bioavailability， BA）是反映药物活 性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
速度：进入血循环的快慢，用达峰浓度和达峰时
间来表示。
优点：直接、简单 缺点：受试者例数多，实验周期长，成本高；不易
克服个体差异对结果的影响。
2.生物利用度评价方法
通常在上升到MEC的时间和下降到MEC的时间 内计算曲线下面积来计算生物等效性。
C
C
MTC
a
b
MEC
t
t
两图MEC相等，若 AUC1 1或 1 ，则两种制
AUC2
剂具有生物等效性。
◆ 方法：服药→收集尿样(每隔一定时间)→测定含量→计算 累积排药量→求Fr
Fr
试验制剂的累积排药量 标准参比制剂的累积排药量 100%
(
X
u
)test
(
X
u
Байду номын сангаас
)
st
100%
注意：采尿期间应饮水量相等，进相同饮食。
生物利用度的研究方法
3.药理效应法
如果药物具有药理效应，其效应强度又可分成等级 数值，并有仪器可用来直接测量（如直接测量瞳孔 大小、测眼内压、血压、体温等）可以考虑用药理 效应法来测生物利用度。
概述
BA 和BE 均是评价制剂质量的重要指标，BA 强调反映药物活性成分到达体内循环的相对 量和速度，是新药研究过程中选择合适给药 途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔) 的重要依据之一。BE 则重点在于以预先确定 的等效标准和限度进行的比较，是保证含同 一药物活性成分的不同制剂体内行为一致性 的依据，是判断后研发产品是否可替换已上 市药品使用的依据。
关于生物等效性试验参比制剂的选择
关于生物等效性试验参比制剂的选择化药药物评价>>综合评价标题关于生物等效性试验参比制剂的选择作者化药药学二部部门化药药学二部正文内容生物等效性(BE)试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，尤其对于仿制的口服固体制剂，在完成药学研究工作获得临床批件后，BE试验的结果就直接决定了是否能够获准上市，也直接决定了上市后药品的质量是否与原研发企业产品一致。
BE试验是评价试验制剂的吸收程度及吸收速度与参比制剂的差异是否在可接受范围的试验。
如果试验制剂与参比制剂生物等效，则可以认为二者具有一致的安全性和有效性。
参比制剂是BE试验的标杆，参比制剂的选择是否恰当，是BE试验技术评价的重要指标之一。
一、参比制剂选择的基本要求为了保证基于BE试验获准上市的药品质量与原研发企业产品一致，BE试验的参比制剂原则上应选择原研发企业产品。
SFDA在2005年3月颁布的《生物利用度及生物等效性研究的技术指导原则》中，已对仿制药BE试验的参比制剂选择提出明确要求，即应选择原研发企业产品。
2008年SFDA注册司发布的《化学药品技术标准》（国食药监注[2008]271号文）中也强调了这一原则。
对于按改剂型申报注册的药品，BE试验对参比制剂的要求与仿制药一致，即应当选择原研发企业上市的原剂型产品。
强调参比制剂应选择原研发企业产品，而不是一般性的上市同品种，主要是为了避免误差传递及递加因素对试验结果的影响。
例如，某药品A 企业产品为原研产品，在上市前进行了规范的临床试验，证实对目标适应症安全有效；B企业产品为仿制药，上市前进行了与A企业产品的人体生物等效性试验；后续申报仿制的C企业产品，若仅与B企业产品进行人体生物等效性试验，并不能直接得出与A企业产品生物等效的结论。
原因是生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不是严格意义上的完全一致。
如反映吸收程度的指标AUC的等效判定范围为80~125%，假设B企业产品的吸收量与A企业产品相比较为85%，这种情况下可得到二者生物等效的结果；若C 企业产品与B企业产品比较吸收量为85%，也可得到二者生物等效的结果，但显然相对于原研发的A企业产品来说，C企业产品的吸收量仅为72%，不能认为二者生物等效。
药物制剂生物利用度及生物等效性评价-2汇总
Biopharmaceutics Classification System :BCS
130 compounds categorized by BCS class
The BCS requires the test drug product to show in-vitro dissolution profile similarity versus the comparator in three dissolution media. For immediate-release Class I drug products, dissolution in HCl-solution or simulated gastric fluid (SGF), pH 4.5 buffer, and pH 6.8 buffer or simulated intestinal fluid (SIF) must be complete (>85%) within 30min.
试验目的 试验的过程 知 情 同 意 书 内 容 可能的收益和可能发生的风险 参加试验应是自愿的 个人资料/隐私的保密 损害的治疗和保险赔付等补偿
签署知情同意书须注意的原则 (1)知情同意书的语言和文字 原则上必须用受试者 的母语，并以深入浅出、通俗易懂的文字书写，尽 量避免使用专业术语，使受试者真正确实"知情 (2)知情同意书的签署 绝大多数情况下应由受试者 本人签字，或由其合法监护人签字 (3) 知情同意书的修改 研究者及申办者均无权修 改已经伦理委员会审核批准的知情同意书，如必须 作修改，则应再次报请伦理委员会审批
3)文件 (1) 知情同意与知情同意书 临床药物代谢动力学涉及到人体实验，所有受试者 必须对参与试验的内容、目的、可能存在的风险等 有知情，并在自愿的前提下签约知情同意书。 临 床试验中保证受试者权益的主要措施之一就是知情 同意。知情同意书（informed consent form）是 每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。
生物等效性及相关概念.
5．对受试对象的要求
• 临床生物等效性评价中的生物利用度研究，受试对象是 健康人。年龄一般18～40岁； 性别以男性为宜；体重应 具标准体重或接近标准体重，一般要求为标准体重(1％ ±10％)范围内，或体重指数BMI 在20～24范围内；试验 前两周内未服用其它药物，且受试期间忌烟、酒。
6.试验设计
11.结果处理方法
• 应提供如下资料：
– 各受试者经时过程的血药浓度数据、平均值及标准差，并 绘制血药浓度时间曲线。
– 生物利用度评价所需参数，如药时曲线下面积AUC0→t 或 AUC0→∞。
– 峰值血药浓度Cmax、达峰时间tmax，均为实测值。 – 生物利用度F。
– 其它药动学参数，如MRT、t1/2等。
半衰期长的药物需要更长的洗净期。
8.给药剂量与方法
• 剂量为临床常用量，最大不得超过最大安全剂 量。当采用非临床治疗剂量时，应提供剂量设 置的依据。通常，供试品与参比制剂的给药剂 量应该一致。
• 普通制剂的生物利用度试验一般采用单剂量给 药方式。
9.采样点的确定
• 包括吸收相、平衡相及消除相。采样持续
– 尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时 间变化的规律及其相关药动学参数。
生物利用度试验的注意点
• 严格挑选受试者、设立严格的试验设计来减少或 消除生物学因素与给药方法对生物利用度测定的 影响。
• 采用严格的自身对照、随机分组的试验设计。 • 无特殊情况，采用空腹给药；控制饮水量和饮用
到受试药原形或其活性代谢物3倍t1/2后， 或持续采样至血药浓度为Cmax的1/10以后。
• 应用尿药法时，要求收集受试药原形或其
代谢物7倍t1/2后的全部尿样。
10.试验中的医学监护
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
内源性药物碘制剂的生物等效性分析
作者：秦加勇
来源：《青春期健康·人口文化》2014年第06期
【摘要】目的：以卵磷脂络合碘作为实验对象进行人体生物等效性的有关实验分析，研究内源性药物本身的生物等效性。
方法：通过对内源性以及其它来源形式的碘进行有效控制。
结果：相关实验的结果表明卵磷脂络合碘受试制剂相对于其它参比制剂生物等效性显得更高些。
结论：具备生物自稳定机制特点的内源性药物的生物等效性分析研究，其实验设计环节比较复杂化，各种类型的内外因素对实验结果的影响作用比较大，应当对尿药浓度的相关背景进行排除。
【关键词】内源性药物碘制剂生物等效性
1引言
内源性药物是天然存在于人体身体的活性物质，其中主要包含的成分有电解质类、维生素类、激素类等各种形式的生物组织分子，这是在实际的临床应用环节中十分常见的[1]。
因为无法准确有效地测定内源性成分的具体浓度状况以及各个不同的基线标准水平，人体本身的机能反馈调节作用、昼夜的生物性节律、食物影响作用等各方面因素都有可能对口服药品后相应的血药浓度产生不同程度的影响，导致内源性药物的生物等效性实验分析研究需要面对各方面的困难挑战。
放射性同位素的标记技术能够为这种药物的实验分析研究提供很大的便捷之处，同时成功地运用在内源性药物的药代动力学性分析实验中，然而由于存在着伦理问题，对健康人体的实验分析研究目前仍然没有获得社会的广泛肯定。
另外，对于如何准确地检测内源性药物对应的浓度，背景消除法目前仍然处于无法解决实际问题的阶段。
生物等效性即bioequivalence，其主要定义为药学等效制剂或者可替换药物在一致的实验条件下，人体口服相应的等效剂量，其生物活性成分的吸收状况与速度差异没有体现出统计学意义。
通常情况下以血浆药物浓度净增加数值作为基础进行实验分析，比如以主要的药动学参数血药浓度-时间曲线下面积、达峰浓度、达峰时间等通过进行对数转换处理后进行多因素方差分析得到显著性的检验分析结果，通过双单侧检验与90%可信区间的方法来评价分析药物相应的生物等效性。
2材料和设计方案
2.1实验仪器
恒温式的水浴振荡仪、双光束紫外可见分光光度计、分析天平、漩涡混合器、去离子水制备系统、加样枪。
2.2实验试剂
过硫酸铰、硫酸、亚砷酸、硫酸钵按、去离子水、氯酸钾。
2.3实验药品
受试制剂使用的是卵磷脂络合碘片，每一片含卵磷脂络合碘对应的含量为1.5mg；参考制剂是卵磷脂络合碘片，每一片含卵磷脂络合碘含量为1.5mg。
3结果分析
3.1血碘的浓度变化
健康受试者口服了实验品与参考品之后，血碘监测阶段与服药阶段等各个不同反应阶段的血碘浓度可以在很小的波动范围内趋于稳定的状态[2]，血碘净浓度在绝大多数反应阶段内会出现负值的测试结果，所以血碘净浓度相应的数据无法直接适合于计算药代动力学参数进行生物等效性结果的计算分析。
3.2计算尿碘浓度变化以及药代参数
各位受试者口服相应的实验药品之后处在各个集尿实验阶段的尿碘排泄量，减去对应的排泄监测实验阶段的尿碘排泄量，从而可以直接获取到各个集尿实验阶段相对应的尿碘净排泄量。
各个实验阶段的尿碘净排泄量叠加量的总和[3]，即为在特定实验阶段内尿碘累积的净排泄量Ae0-t。
健康的受试者口服卵磷脂络合碘片之后实验品与参考品尿碘累积的平均净排泄量时间曲线可以相应地得到。
各个集尿区间的尿碘净排泄量比上对应的时间段，即为这时间段中位时间的尿碘净排泄速率。
3.3尿碘浓度的生物等效性测定分析结果
通过DAS2.1.1软件的直接运用可以相应地把实验品和参考品的Ae0-t、Rmax相关数据信息进行自然对数的直接转换处理，然后通过方差分析与双向单侧t检验的计算方法能够得出对应的具体测试分析结果。
直接相关的实验分析结果在很大程度上可以充分有效地表明实验品和参考品中的Ae0-t、Rmax药剂间、周期间的变化情况是趋于一致的（P>0.05）；在各个个体相互之间实验组应该会比对照组要高一些（P
4讨论研究
本文研究的重点在于把药源性碘与内源性以及他来源形式的碘进行有效的区分，所以这项实验根据去离子水的标准制作相应的标准化曲线，没有使用传统模式的方法而使用空白尿的标准制作相应的标准化曲线；同时参考对比FDA的标准规范文件以及有关方面的文献资料设计特殊阶段的饮食平衡时期与碘监测时期，以尿碘相应的净排泄量作为主要的评价分析标准。
口服大剂量的内源性药物以后，直接会受到人体内的稳定机能限制，通过进行AUC的评价分析测试结果，含内源性物质的药物生物等效性在绝大多数情况下是不能够充分体现出实际意义
的。
在本文的实验设计过程中受试者口服卵磷脂络合碘9片，从而可以直接地计算出实验品和参考品相应的尿碘回收率分别为84.5%与83.3%，证明这种方法可以直接体现出较大程度的可靠性，关于主要通过肾脏排泄出来的内源性药物，尿排泄量与血药浓度相对比在很大程度上可以更加充分有效地表明出药物实际的吸收情况，因此借助尿药代的动力学参数进行生物等效性计算的结果分析体现出合理有效的研究意义。
参考文献：
[1]许羚，赵佳，李禄金，等.内源性药物尿药生物等效性的实验设计和分析方法[J].中国临床药理学杂志，2011，27（10）：796.
[2]WS/T-107-2006中华人民共和国卫生行业标准：尿中碘的砷钟催化分光光度测定方法[S].2006-12-01实施.
[3]张煊，谢小青，刘婷立，等.内源性物质药物的定量测定及生物等效性评价研究进展[J].中国新药杂志，2011，20（22）.。