临床科研实验设计方法

随机对照试验的特点

可排除研究对象分组时选择性偏倚的干扰 增强试验结果的可比性 试验对象的特点 试验的同步性，条件的一致性 试验期间内的一致性 研究结果于试验结果结束时方可获得 增强研究结果的统计学分析效能。
随机对照试验设计模式

研究的目标人群
（非随机抽样） （ 随机抽样）
研究对象 不合格的研究对象 合格的研究对象 拒绝加入研究的合格的研究对象 自愿加入研究的合格的研究对象 随机分配 试验组
试验效应时期
对照组
阳性结果
阴性结果
阳性结果
阴性结果
随机对照试验结果的分析模式
结 果 + a c a+c b d b+d 合 计 a+b c+d N
试验组 对照组
合计
随机对照试验设计中的重要因素

一级设计方案 为前瞻性随机研究设计方案，具有对照，研究者通过设计可主动控制试验干预措施或可能 影响研究结果的有关偏移因素，因而论证强度佳。 本级设计方案中，包括随机对照试验、半随机对照试验、交叉试验… 二级设计方案 属于前瞻性，有对照组，但研究者不能主动控制干预措施，亦不能有效控制若干偏移因素 对研究观测结果的影响。 本级设计方案中，包括队列研究设计以及前-后对照。 三级设计方案 多设有对照组， 不能主动控制干预措施，横端面研究、病例对照研究等。 四级设计方案 为叙述性研究，临床系列病历分析，个案总结及专家评述等， 科学论证强度通常是弱的
（四）、病例-对照研究



概述 病例——对照研究（case control study) 属三级设计方案， 它 是一种回顾性具有对照的调查研究方法， 是分析性研究中常用的 一种设计方法。 为病因学研究、防治研究和预后研究提供重要信 息，但它不能确切地论证病因学因——果关系。 特点 ： 回顾性。不能主动控制危险因素的暴露，因为暴露是否已成为事 实，是从果到因的调查。 应用范围 对于疾病致病因素或危险因素的研究，常是从临床医师的经验 中或回顾性叙述研究中获得线索，并据此形成假设。 用于药物有害作用的研究（如： 某研究曾发现口服避孕药易导 致血栓形成，雌激素易导致阴道癌，妊娠期使用庆大霉素导致新 生儿耳聋。
队列研究的优缺点
优点 病因研究中可行性最好的经典研究方法，能直接反映因果关系。此外， 对预后探讨也确有实际意义。 属前瞻性研究，因此纳入标准、处理措施与结果评定，均可作到标准化。 进行同期对照，两组所受影响一致。 对结果有影响的因素，如暴露因素的强度、年龄等，可通过分层随访或 配对法分别纳入两组。 缺点 观察时间长，费时、费人力、财力。 分组自然形成，很难保持两组平衡。 对发病因素较多的疾病，难以保证所有可能致病因素都能明确分在暴露 组与对照组。 对发病率低的疾病，为达到统计学意义，要扩大人群数量和延长观察时 间，有时甚至不可能进行。
合计
a+c
b+d
N
交叉试验统计分析方法

定性资料的分析 配对卡方 2= (| b- c| - 1)2 / (b-c) 定量资料分析 交叉试验所得的数据很多时候是定量数据，如血压改变，血糖变 化等。可用差值 t 检验，交叉试验的方差分析和交叉试验的秩和 检验进行比较。

（三）、队列研究


队列研究 (cohort study) 又称定群研究，属于二级设计方案，研究 者对暴露因素不能控制，分组自然形成，并有同期对照，是群体 研究中常用的方法。 应用范围 凡在群体中研究某种可能的致病因素或某项措施对固定 人群的影响，均可以使用队列研究。本研究常用于病因研究、治 疗性研究、预防性研究或预后研究。
举 例

Chalmer 等对于急性心肌梗死，应用抗凝疗法的随机对照与非随 机对照的32篇文献作了系统分析与评价，其中18篇为历史对照， 含900例患者；8篇为非随机临床对照试验含3000例患者；6 篇为 随机临床对照试验，有3800例患者。 18篇中的15篇历史对照试验 和8篇中的5篇非随机临床对照试验证明抗凝疗法有很好的效果。 综合非随机对照试验的结果，可降低心机梗死的病死率50%，而 综合6篇随机对照试验的结果，可降低病死率为20%。显然是由于 研究的设计和观察中的一系列偏倚，导致了脱离真实疗效的夸大 结论。





研究目的与拟解决的主要研究问题应明确。 试验治疗措施应有科学性、有效性和安全性，与对照疗效比较， 有提高疗效的假设水平。 对象的来源、诊断标准和纳入标准应该明确（注意纳入标准和排 除标准的适度）。 随机化抽样及随机化分组的方法要具体。 试验组与对照组的基线情况要可比。 试验干预的治疗方法要设计清楚。 观测指标与终点指标要一致。 试验观察期的确定要合理。 依从性。 依试验反应，研究的进程可调整。
病例-对照研究设计模式


暴露
病例组 未暴露
研究的对象
暴露 对照组 未暴露
病例对照研究的结果分析
病例-对照研究的四格表 结 果 病例组 对照组
合 计
是
暴露于 某因素史 否
a
c
b
d
a+b
c+d
合计
a+c
观察结果的指向
b+d
N
病例与对照的选择




病例的选择 如果研究某病的发病因素，对于该病均有统一的、公认的 诊断标准。 对照组的选择 对照组的选择非常重要。常易因选择方法不当造成结论夸 大或否定的结论。从理论上讲，设立对照组的目的是提供一个作比较用 的暴露率，如病例组和对照组对某可疑危险因素的暴露率相同，表明该 可疑危险因素与某病的发病无关。 病例与对照的来源 （详细见流行病学教材） 病例的确诊手段与对照确诊手段的同一性 在一种疾病的诊断中不同诊 断方法具有不同的敏感性和特异性；如果确定病例和对照的诊断方法或 手段不同，则有可能在对照组中混入轻型病例，而影响所检测的暴露率。 病例组与对照组应有统一的纳入标准和排除标准 如在研究肺癌与吸烟的 联系时，两组中都最好排除慢性支气管炎的病人，因为后者与吸烟的关 系密切。

设计方案
E N Ne (?) NE D ND D ND
队列研究结果分析
队列研究结果分析表 结 果 有（+） 无 （-） 是 接触可能致病因素 否 c d a b
观察结果的指向
队列研究的统计分析方法



因果关系 在前瞻性队列研究中，应计算RR，当RR2 时，表明有一定的因 果关系；当RR4 时，表明有肯定的因果关系，并应计算95%的可 信区间。 暴露因素的数量化 被观察者在群体中暴露于可能致病因素的时间长短不同，为减少 这种差异的影响，应将暴露因素作到数量化。在暴露时间较常的 研究中，应使用人年（subject-year)计算发生率或标化死亡率 （SMR).如有可能，暴露强度也可分等级计算，并用MentelHaenszel方法作卡方检验进行两组比较。 Poisson 分布回归模式 在一定人群中，某种发生率较低的疾病，其病例数或死亡数的分 布，属于Poisson分布，其统计处理可计算Poisson 分布概率与95% 可信区间，也可建立回归模型计算。
临床科研试验设计方法
2009级研究生讲座
主要内容
一、临床科研选题与立题的原则与方法 二、医学文献的检索、评价、与应用 三、临床科研的设计原则 四、临床常用的设计方案与应用 ** 五、研究对象选择的原则与方法 ** 六、研究对象样本含量的估算方法 ** 七、临床研究的基线资料 ** 八、临床研究的常见误差及其控制方法 ** 九、临床研究中正确抉择统计学方法 **

随机对照试验设计的优缺点

优点 可比性好 防止选择性偏倚好 研究对象诊断确凿 研究对象中标化的试验措施与指标 缺点 费时，人力和财力支付较大。 研究结果的代表性及外在的真实性有所局限。 安慰剂不恰当的使用则会违背医德的原则。

（二）、 交叉试验

交叉试验 （cross-over design)是对两组受试者使用两种不同的处 理措施，然后将处理措施相互交换，最后将结果进行对比分析的 设计方法。 概述 在临床治疗性试验中，常常都是选用两种病例，使用两种处 理措施，然后在两组病例之间进行疗效比较。但是，在某种情况 下，为了更确切地进行药物疗效的比较，又不增加样本含量，可 对同一患者分别使用两种或两种以上的药物，让患者作自身的比 较。
一、临床科研选题与立题的原则
充分地掌握研究课题的最新、最佳信息 研究的问题要明确具体 研究的设计方案与方法要科学可行 干预措施应有科学性和创新性 要考虑研究对象的来源和数量的要求 要预测研究的效果和效益 医德 经济支持

三、临床科研设计的原则
随机、对照、盲法
随机 随机化的方法 （单纯随机、分层随机、区组随机、 系统随机、多级抽样） 随机化分配的优缺点： 研究结果有良好的可比性 随机分配加盲法分析，其结论更加客观。 随机分配可防止选择性偏移和人为的主观干预。 缺点是，研究对象仅限于符合纳入标准的患者， 故其代表性较局限。


应用范围 本设计方案适用于慢性病的治疗效果的观察。
交叉试验设计模式

随机交叉试验 D
甲组：方案A ND D ND 洗脱期 方案A
D
ND D ND
N-Ne
R 乙组：方案B 随机分组 治疗期
方案B
交叉试验结果分析
配对卡方四格表 方案B 有效 方案A 无效 c d c+d 有效 a 无效 b 合计 a+b
对照

同期随机对照 自身对照 历ห้องสมุดไป่ตู้性对照非随机同期对照 配对对照

无对照的前瞻性研究 ： 接受某种干预措施的一组患者， 观察该 病的疗程与疗效， 而不设对照组者， 这种试验称为无对照研究。 在下列两种情况下不必强调设立对照组： （1）某一预后险恶的疾病， 观察该病的病程和疗效。 （2） 经临床应用，确已证明具有强大效力的药物。 主要缺点： 无法区分霍桑效应。