头孢菌素

广州 CTX-M3,9 SHV-2
20
什么是AmpC酶？
AmpC酶（头孢菌素酶） 主要由阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌 等产生 水解以下抗生素：
– 青霉素类 – 头霉素类 – 1,2,3代头孢菌素类 – 单环类 – 加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）
通常不灭活碳青霉烯类和头孢吡肟
3. 青霉素皮试简单可行，而头孢菌素皮试方 法尚未定型
关于β-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应
完全交叉过敏
天然青霉素
半合成青霉素
头孢菌素类
关于β-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应
1. 有青霉素过敏史者的头孢菌素过敏危险升 高，头孢菌素类之间的交叉过敏发生率很 低
2. 有青霉素过敏史者与各类头孢菌素类交叉 反应发生率是不一样的
头孢菌素分论
– 第一代头孢菌素 – 第二代头孢菌素 – 第三代头孢菌素 – 第四代头孢菌素
头孢菌素的不良反应
1.过敏反应：似青霉素，偶见过敏性休克， 与青霉素有交叉过敏
2.肾毒性：第一代最重，忌与氨基苷类合用 3.低凝血酶原血症或血小板减少→严重出血
用V.K和新鲜血浆治疗 4.二重感染：二、三代药偶致肠球菌、 绿脓
4
O8
N
1 2
3 CH2O CO CH3
COOH
1、影响抗菌谱；2、影响对酶的稳定性（OCH3, 头霉素类）；3、影响抗菌效力（S用O替换成
拉氧头孢）；4、影响药动学及药效学
头孢菌素的历史
1962年 半合成头孢菌素的诞生 70-80年代 头孢菌素的发展时期 80年代后 含酶抑制剂复合制剂及三代、四 代头孢
Gram-negative
大肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌 变形杆菌 流感嗜血杆菌 卡它莫拉菌
奈瑟菌属
头孢菌素分论
第二代：
头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐 新、安可欣、赐福乐信）
对G+与G-杆菌均有效 对呼吸、泌尿系统等感染有效 与利尿剂合用加重肾功不全 肝肾双相排泄，可以透过血脑屏障
头孢菌素分论
杆菌和念珠菌的增殖现象 5.CNS反应：大剂量
头孢菌素的不良反应
6.双硫仑（disulfiram,双硫醒，戒酒硫）样反应：
头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等有与戒酒硫相似的化构 （其含甲硫四唑侧链，与双硫仑结构相似），对乙醇耐受 力↓ 抑制乙醛脱氢酶→血中乙醛积聚→醉酒样症状如恶心、呕 吐等，发生于用药72h后 服药期间和停药3天内应忌酒
中国2005年启动SEANIR监测项目
Surveillance by Etest and Agar dilution of Nationwide Isolate Resistance
in China (2005-2007)
新疆
成都
吉林
沈阳
北京
大连
青岛
陕西 武汉
江苏 上海
杭州
广西 广州 深圳
Rate of CTX-M types in ESBLs are 70-90% in CHN since first report in 2000 to precent
MSSA PSSP 链球菌组 草绿色链球菌
Gram-negative 大肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌 变形杆菌
头孢菌素分论
第一代：
头孢唑啉（先锋Ⅴ），6g/d
抗菌谱：肺炎链球菌、葡萄球菌、脑膜炎双球菌、 链球菌属、 大肠杆菌、克雷伯杆菌 绿脓杆菌、不动杆菌、脆弱类杆菌耐药
注意肾功损害 与丁胺卡那、卡那霉素、红霉素、利尿剂等药物
头孢菌素总论
– 头孢菌素的历史 – 头孢菌素的分类 – 作用机制及耐药机制 – 头孢菌素的不良反应
头孢菌素分论
– 第一代头孢菌素 – 第二代头孢菌素 – 第三代头孢菌素 – 第四代头孢菌素
头孢菌素的分类
根据抗菌谱、对β-内酰胺酶的稳定 性以及对G-杆菌的抗菌活性不同， 头孢菌素分为四代。
头孢菌素的分类
如何推测为产ESBL或产AmpC菌株
最常用方法： 纸片琼脂扩散 法（K-B法）
如何推测为产ESBL或产AmpC菌株
头孢西丁或头孢美唑 三代头孢菌素 加酶抑制剂类 头孢吡肟 碳青霉烯类
R R/I/S R/I/S S S
头孢菌素总论
– 头孢菌素的历史 – 头孢菌素的分类 – 作用机制及耐药机制 – 头孢菌素的不良反应
头孢菌素分论
Lautenbach E,et alClin Infect Dis. 2001 Apr 15;32(8):1162-71.
三代头孢菌素与产ESBLs 菌株的相关性
三代头孢菌素的消费量与产ESBLs 菌株的相关性研究
OR=17.8
减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现
Asensio A,et al. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):55-60.
头孢菌素分论
– 第一代头孢菌素 – 第二代头孢菌素 – 第三代头孢菌素 – 第四代头孢菌素
头孢菌素作用机制及耐药机制
作用机制：
– 干扰细菌细胞壁的合成
– 作用靶位：转肽酶
头孢菌素作用机制及耐药机制
耐药机制：
– 细胞壁通透性降低 – 与PBPs亲和力与结合率降低 – 产生β-内酰胺酶 – 细菌自溶酶缺乏
有青霉素过敏史者对头孢菌素的交叉过敏反 应显著增多主要源于侧链相似的第1代头孢菌 素,而第2、3代头孢菌素却并未增加。
禁做皮试
1. 过去几年曾发生过强烈的过敏反应者，建 议改用其他类抗菌药
2. 正在使用β受体阻滞剂的患者，因这些药 物可促发该患者发生非预期的过敏性休克 反应
3. 患有广泛皮疹疾病的患者，因可混淆皮试 结果
头孢菌素总论
– 头孢菌素的历史 – 头孢菌素的分类 – 作用机制及耐药机制 – 头孢菌素的不良反应
头孢菌素分论
– 第一代头孢菌素 – 第二代头孢菌素 – 第三代头孢菌素 – 第四代头孢菌素
头孢菌素分论
第一代头孢菌素
头孢菌素分论
第一代
抗革兰阳性需氧菌活性强 抗少数革兰阴性需氧杆菌活性 Gram-positive
新疆 CTX-M- 3,9， SHV-12
北京 (CTX-M-3,9, 11, 14 SHV- 2, 3,14)
沈阳(CTX-M3) 天津(CTX-M3)
武汉 (CTX-M3)
上海(CTX-M3)
成都 (CTX-M3)
杭州 CTX-M-3,9,14,22,24 SHV-11,12, 2
050411 近5年国内医学文献报道
第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis
头孢菌素类作用比较表
分代
代表性 药物
抗菌 活性 G+菌 G－菌
对β－内酰胺酶稳 定性
金葡菌 G－杆菌
第一代 头孢唑啉 ＋＋＋ ＋ ＋＋＋
＋
第二代 头孢呋辛 ＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋
第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等
第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等
第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 等
头孢菌素分论
第三代头孢菌素的适应症
严重G-杆菌感染（耐药菌，院内），如败血症、 心内膜炎、脑膜炎、肺炎等 病原未明的严重感染：如绿脓杆菌或其他假单 胞菌可能大时，应采用头孢他啶 严重病例联合用药：如免疫缺陷者感染需联合 用药
头孢菌素分论
第三代：
头孢噻肟（凯复隆、菌必灭）
应用于临床的第一个三代头孢菌素 对肠杆菌科细菌有强大的活性，对绿
勿联合应用
头孢菌素分论
第一代：
头孢拉定（先锋Ⅵ、泛捷复）
抗菌谱同头孢唑啉 出现尿糖假阳性 肾功不全慎用或减量
第二代头孢菌素
头孢菌素分论
第二代 抗革兰阳性需氧菌活性略降低，抗革兰阴
性需氧菌活性增强 几种二代头孢菌素也具有抗厌氧菌活性
头孢菌素分论
第二代 抗菌谱
Gram-positive
MSSA PSSP 链球菌组 草绿色链球菌
头孢菌素
中国医科大学第一临床学院感染科 赵宗珉
头孢菌素总论
– 头孢菌素的历史 – 头孢菌素的分类 – 作用机制及耐药机制 – 头孢菌素的不良反应
头孢菌素分论
– 第一代头孢菌素 – 第二代头孢菌素 – 第三代头孢菌素 – 第四代头孢菌素
头孢菌素总论
小提示：
头孢菌素又称先锋霉大素部，份第是一一代的类头孢广菌谱素的半英合文 成 代抗问生世素，，目第 前一 上个 市头 品是 洲 “孢 种以 及ce菌 已“ 澳f-”c大为素 达e利开ph在6首亚-”0开，等2余首较国0，新家种世尤的。其纪。第欧是一洲6产北代则0美头以量年 占世界上抗生素产量孢 开的菌 首6素 的0及 。%其以后的上世代都是以此为 我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近 50%，按照2007年国内头孢类抗生素产量 计算，人均占有量已达6g多，相当于美国 的2倍
疗效差、无临床疗效意义
但其对酸、酶比青霉素稳 定（结构拼合原因）
与青霉素交叉过敏小、 毒性小
NH2 HOOC
Hale Waihona Puke Baidu
O
HH
S
N
HN
O
O
COOH O
头孢菌素的基本结构: 7-氨基头孢烷酸
R1 C NH 7 O O
1
S
6
2
N
3
5 4 R2
COO -
半合成头孢菌素结构改造部位
2
3
1
H
RC HCO NH
76
S
54
关于头孢菌素皮试问题现状和困惑
要不要做? 皮试液的浓度多大? 假阳性或假阴性有多少？ 皮试液如何保存?能保存多久? 患者再次用药,间隔多久需要重做或不做?换 了批号怎么办?
在中国药典委员会主编的2005年版《临床 用药须知》(下简称《须知》)和2004年卫生
部、国家中医药管理局、总后卫生部联合 发布的《抗菌药物临床应用指导原则》(下 简称《指导原则》)两个重要文件中，明确
头孢菌素在抗生素滥用中占有主导地位
头孢菌素的历史
1945年意大利 Giuseppe Brotzu 撒 丁岛海滩土分离出顶 头孢
顶头孢培养液中含有 对葡萄球菌、链球菌、 伤寒杆菌、布鲁氏杆 菌有效的物质
头孢菌素的历史
1955年英国Edward Abraham和Guy Newton 头孢菌素液中分离出头孢 菌素C
指出应用头孢菌素类抗生素无需皮试，但
要求在“用本品前，须详细询问患者先前
有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物 过敏史”。
为什么规定青霉素类用前必须做皮 试呢?而头孢菌素类不需要皮试?
1. 青霉素的过敏反应较多且后果较严重，而 头孢菌素类过敏反应很少，后果较轻
2. 参与青霉素抗原-抗体反应的主要半抗原 决定簇与次要决定簇早已明确，而头孢菌 素类则并不明确，皮试预测价值也未肯定
什麽是ESBLs？
ESBLs 是“ Extended Spectrum BetaLactamases ” 的缩写（超广谱B-内酰胺酶）
主要由肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生 灭活青霉素类，头孢菌素类，单环 B-内酰胺类 一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制 通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类
三代头孢菌素是产生ESBLs菌株 的危险因素
第二代口服头孢菌素：
头孢丙烯（施复捷）
中、重度感染较好疗效
头孢克洛（希刻劳）
用于呼吸系、泌尿系、中耳炎、 鼻炎、皮肤软组织感染等 以上两种抗生素的口服吸收率高
头孢呋辛酯（西力欣片）
第三代头孢菌素
头孢菌素分论
第三代头孢菌素特点
对G+球菌具有相当或一定的活性，但较第1、2代为弱 对G-杆菌包括肠杆菌科的一些耐药条件致病菌均具有 相当活性 很多品种对绿脓杆菌有一定活性，其中以头孢他啶的 作用最为突出 有一定量渗入炎症脑脊液中 对肾脏基本无毒性。因大多数品种主要经肾脏排出， 故肾功减退时用量宜酌减
脓杆菌无抗菌活性 现耐药情况严重，我国的ESBLs主要
是分解头孢噻肟的CTX-M型
头孢菌素分论
头孢曲松（罗氏芬、菌必治、安 塞隆）
对淋球菌、肠杆菌科有较强抗菌活 性，对绿脓杆菌抗菌作用差
肝－肾双相排泄， 60%以原形从肾 脏排出
前列腺浓度也较高 半衰期长，是三代头孢菌素中唯一
的一种长效制剂 可以透过血脑屏障
第三代 头孢噻肟 ＋ ＋＋＋ ＋
＋＋＋
第四代 头孢吡肟 ＋＋ ＋＋＋ ＋＋ ＋＋＋
头孢菌素类作用
头孢菌素无效
– 肠球菌属 – MRSA – PRSP （高度耐药菌株，具有特殊的PBPs，不
能与头孢菌素结合，不形成细胞壁） – 单核李斯特杆菌 – 非典型病原体
头孢菌素总论
– 头孢菌素的历史 – 头孢菌素的分类 – 作用机制及耐药机制 – 头孢菌素的不良反应